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1、抗真菌药物的PK/PD研究与临床应用,病原微生物,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗微生物药物,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,一、抗菌药物的药代动力学(pharmacokinetics,P
2、K)二、抗菌药物的药效动力学(pharmacodynamics,PD)三、抗菌药物PK/PD研究基本理论四、抗真菌药物的PK/PD研究,内容简介,一、抗菌药物的药代动力学,1.吸收：吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等。2.分布：表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。3.代谢：肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2)消除速率常数(Ke)药物清除率(CL),24名受试者应用甲磺酸加替沙星400mg后血药浓度-时间曲线,二、抗菌药物的药效
3、动力学参数,1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示；MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。,图 浓度-累积抑菌率曲线,3、杀菌曲线（KCs）,抗菌药物药效动力学曲线。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。,4、联合药敏指数（FIC）（Fractional inhibitory concentration index）,FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用FIC0.5-1 相加效应FIC
4、1-2 无关效应FIC2 拮抗效应,左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线,注：左氧沙星单用，左氧沙星联用，头孢硫脒单用，头孢硫脒联用,抗生素后效应（postantibiotic effects，PAE）系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应。,5.抗生素后效应（PAE）,对照组,实验组,Fig PAE表示清除抗菌药物后，实验组与对照组恢复对数生长期时相当于细菌数目增加1 lg的时间,PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式,替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜
5、绿假单胞菌的PAE,6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）,指细菌与抗菌药物短暂接触后，产生非致死性损伤，由于细菌形态改变，可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用，从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。,Craig WA.Eur J Clin Microbils Infect Dis,1993;12(Suppl 1):6-8,服药后时间,MIC,MPC,血清或组织中药物浓度,MSW,7 MPC-防细菌变异浓度（mutant prevention concentration，MPC）,抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，
6、不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变。,三、抗菌药物PK/PD研究基本理论,抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、KCs、PAE等为指导。然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,图1.加替沙星杀
7、菌曲线,图2.阿米卡星杀菌曲线,图3.哌拉西林杀菌曲线,PK-PD相关性体外杀菌曲线研究,注：从三种药物不同浓度对E.coli ATCC25922的杀菌曲线结果可见，加替沙星和阿米卡星的杀菌曲线显示了明显的浓度依赖性，而哌拉西林则显示了非浓度依赖性，其杀菌活性的饱和状态产生于4MIC处.,1.浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC
8、(AUIC)Cmax/MIC等,SBA（血清杀菌效价）或FBA（体液杀菌效价）,指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。,1、王睿主编，临床抗菌治疗手册.第一版.人民军医出版社，1994；79-82 2、Lorian V.Antibiotics in Laboratory Medicine.4th edit,
9、Williams&Wilkins,AUIC,指给药24h内的AUC与MIC比值氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物对G-杆菌的AUIC应至少125 SIT-1 h，对G+球菌分为30 SIT-1h。(SIT：serum inhibitory titre)Cmax/MIC氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物Cmax/MIC至8-10之间，临床才能达到较高有效率。,Schentag JJ.J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD.et al.J Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,2.时间依赖性药物,-内酰胺类、林可霉素类、磺
10、胺类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:TMIC AUCMIC 时间依赖性药物TMIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。,3.时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物,阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要评价指标：AUC/MIC，TMIC T1/2 PAE 如氟康唑，AUC0-/MIC=20可获得较好疗效。,Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.),给药方案设
11、计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。抗菌药物临床应用指导原则,四.抗真菌药物的PK/PD研究,抗真菌药的分类(一),多烯类抗生素类两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑/氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（mi
12、cafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特,抗真菌药的分类(二),根据药物PK/PD制定治疗方案促进抗真菌药物的合理应用,真 菌,人 体,耐药,药效动力学(PD),免疫,感染,不良反应,药代动力学(PK),抗真菌药物,抗真菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗真菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据PK/PD 是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD 制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案
13、，促进抗菌药物的合理使用,选择抗真菌药时需考虑的因素,药物,对细菌MIC,感染部位浓度,结果,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学杀菌剂/抑菌剂抗菌机制抗菌谱组织渗透,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,抗真菌药物临床治疗的目的是要根除致病菌，同时尽量避免ADR和减少耐药菌,常用抗真菌药物化学分子量及剂型,分子量越小：药物体内分配性好、口服生物利用度越高；口服、静脉两种剂型：,住院患者可在医院中静脉给药，出院后在家中继续口服给药；便于门诊患者给药；方便医师针对病人个体的情况作剂型选择；患者依从性高。,常用抗真菌药物的药代动力学,SS多剂量；SD单剂量,The Sanford
14、Guide to Antimicrobial Therapy 2010(40th Edition),常用抗真菌药物的药代动力学,两性霉素B在肝组织中的浓度最高，占给药总量的27.5，其余依次递减：脾(5.2)、肺(3.2)、肾(1.5)，胰腺、心、骨骼肌、脑、脂肪、食管、甲状腺和骨组织均(1)卡泊芬净肝、肾和大肠的AUC24h组织/血浆比分别为16、2.9 和2，小肠、肺和脾的浓度与血浆相似，而心、脑和大腿的浓度低于血浆浓度伊曲康唑 肺、肾、肝、骨、胃、脾和肌肉中的药物浓度为相应血药浓度的2-3倍，中枢神经系统渗透较低氟康唑伏立康唑,氟康唑的组织分布,伏立康唑的组织分布,Blair Capit
15、ano 报道服用伏立康唑患者肺泡上皮衬液(ELF)的药物浓度为血浆的11倍,常用抗真菌药物的药代动力学代谢和排泄,以下药物基本都是通过肝肾途径代谢和排泄，肝肾功能不全患者用药是否影响呢？,抗真菌药物应用于肝肾功能不全患者剂量调整问题,两性霉素B各种剂型都具有肾毒性，肾功能减退（50 mL/min）需调整用药剂量氟康唑在病人肌酐清除率下降（40 mL/min）时需要调整剂量由于伊曲康唑和伏立康唑静脉注射液的-环糊精成分可在肾脏蓄积，伏立康唑和伊曲康唑注射液禁用于肌酐清除率50 mL/min和30 mL/min的病人；此外，伏立康唑在轻到中度肝硬化病人应减少给药剂量（维持剂量）棘白菌素类中卡泊芬净
16、在严重肝脏疾病时推荐调整剂量，米卡芬净慎用于肝功能不全患者,依据PK/PD的抗真菌药物分类,Andes D.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.,介于浓度依赖和时间依赖之间,注：PAE，抗生素后效应；T1/2，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度,浓度依赖性抗真菌药物特点,浓度是决定该类药物临床疗效的因素这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度:即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好抗菌浓度具有一个极限值药物浓度达=极限值时，药物的抗菌作用最强药物浓度极限值时，增加浓度其抗菌活性随之增强要注意运用峰浓
17、度提高疗效时，不能超过最低毒性剂量,李彦,等.中国现代药物应用.2009;3(24):142-143,两性霉素B抗真菌药PK/PD研究：Cmax/MIC与疗效相关,PK/PD分类：浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关 两性霉素B及其衍生物：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关,2.Hong Y,et al.Antimicrobials Agents Chemother.2006 Mar;50(3):935-42.,一项建立脂质体两性霉素B群体药物动力学模型的研究：脂质体两性霉素B治疗真菌感染的Cmax/MIC与疗效关系2,1.Burgess DS,et a
18、l.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2000;38:87-93.,（n=9）,时间依赖性抗菌药物特点,时间依赖性抗菌药物的合理、科学的运用，必须要考虑的是:TMIC 的临界值该类药物的浓度在达到MIC的4-5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加，对于治疗毫无意义如果血清和药物组织浓度低于了MIC，致病菌则又恢复活性，开始继续生长，可能导致菌群中某种菌发生耐药性生长，并逐渐占据主导地位,李彦,等.中国现代药物应用.2009;3(24):142-143,5-氟胞嘧啶PK/PD参数TM
19、IC研究较少,关于5-氟胞嘧啶的PK/PD 研究主要是临床前动物实验的研究Andes 等的研究证实小剂量多次给药的效果好，T MIC 的值达到给药间隔的40%-50%比较恰当,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2000;44(4):938942,给药间隔时间短，抗真菌活性较强,24小时总剂量(mg/kg),小鼠肾内Log10cfu改变,时间依赖性且PAE较长的抗菌药物特点,该类药物对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应)在临床上用药的主要依据指标为AUC/MIC由于PAE 较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药
20、间隔时间，以此来提高AUC/MIC,李彦,等.中国现代药物应用.2009;3(24):142-143,三唑类抗真菌药PK/PD研究：伏立康唑,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长抗真菌作用与AUC24h/MIC最为相关,Andes D,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2003 Oct;47(5):3165-9.,一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效(肾组织培养物中菌落计数)与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/
21、MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。,唑类抗真菌药物PK/PD参数AUC/MIC与临床疗效有关,治疗成功率(%),周海,等.中国医院药学杂志.2011;31(15):1291-193,氟康唑的预期PK/PD参数为AUC/MIC，比值为25,一项关于氟康唑用于治疗口咽部念珠菌感染的研究结果表明：氟康唑PK/PD参数AUC/MIC=25，临床疗效良好,有研究证实：伏立康唑的PK/PD参数AUC/MIC 比值25 时，治疗有效率低于AUC/MIC 比值32 时,伏立康唑的预期PK/PD参数AUC/MIC比值在25
22、 以上,治疗有效率(%),伊曲康唑临床PK/PD 的研究相对缺乏,优秀的化学结构,氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；2、3位上具有极性小，有利于分配性的双三唑基团。2位羟基三唑类在药效学上可提高对真菌的选择性，所以对人的毒性极低，主要以原型经肾脏排泄，较少与药物相互作用。,氟康唑的优点,1、吸收完全 在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90以上，并较少受食物影响。2、分布广泛 亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的6080。3、代谢：提高其在体内的
23、化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：80%原型,11%代谢物经肾排泄,氟康唑的药代动力学特点,氟康唑的半衰期与给药方案,平均稳态血浓度（Css）需56个t1/2，氟康唑t1/230h，相当于6.257.5d，约1周达稳态。3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90，45d相当于3.254t1/2。氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h，则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0,白色念珠菌光滑念珠菌(多数菌株中敏)近平滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌,氟康唑的抗菌谱,MIC值,念珠菌属高敏 8 ug/ml中敏 16-32 ug/ml耐药 64 u
24、g/ml新型隐球菌3-6.25 ug/ml,氟康唑药效学,PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为相关，AUIC2025时疗效最佳。,氟康唑PK与PD,口服100mg,AUC 105-151 mg/L/hr 或 105-151 ug/ml/hr 如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr 如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr当MIC8ug/ml时 200mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38当MIC=16ug/ml时 200mg剂量时,AU
25、C/MIC比值可达 13-19 400mg剂量时,AUC/MIC比值可达 26-38当MIC=32ug/ml 400mg剂量时,AUC/MIC比值可达 13-18.93,从PK与PD研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日400mg维持治疗,氟康唑PK与PD,氟康唑PK/PD研究：AUC/MIC与疗效相关,Andes D,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.1999;43(9):2116-20.,一项评估可有效反
26、应氟康唑治疗播散性念珠菌病疗效的药动学参数的基础研究：播散性白色念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型，给予氟康唑，评估给药后24小时药物疗效(肾中白色念珠菌菌落计数)与AUC/MIC的关系。结果显示，对3种白色念珠菌菌株K-1，98-17与98-234，达到ED50时AUC/MIC为12-24，AUC/MIC可用于评估药物疗效(R2=94-96%)，最佳值为15-20。,氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低,2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。结果发现：62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡
27、患者(13.310.5 vs.7.0 8.0，p=0.03)；AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739 vs.589715，p=0.09。,Pai MP,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.2007 Jan;51(1):35-9.,氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达86%以上,氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率,Pfaller MA.Clinical Microbiology Reviews.2006;19(2):435-47.,三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果,氟康唑日剂
28、量/MIC对指导临床合理用药具有重要意义,Rex JH,et al.Clin Infect Dis.2002 Oct 15;35(8):982-9.,针对白色念珠菌，药敏提示MIC为8mg/L时：敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X8=400mg/天如针对光滑念珠菌，药敏提示MIC为16mg/L时：剂量依赖型敏感的念珠菌引起的菌血症需氟康唑50X16=800mg/天,对敏感者：如白色念珠菌、热带念珠菌等保证足够有效 对剂量依赖敏感者：如光滑念珠菌，保证有效的MIC，否则易造成真菌选择性耐药，不恰当的抗菌治疗仅60%有反应,总结,抗真菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定药物-人体-致病菌三要素相互关系的重要依据根据抗真菌药物各自PK/PD参数为基础合理设计给药方案，可达到良好的抗菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率，减少、避免耐药菌的产生，同时对提高患者的顺应性，减轻患者的医疗负担临床药师应紧密联系临床，开展基于PK/PD原理的个体化抗真菌治疗,THANK YOU,
