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1、感染性病例,2012-11-6,病例摘要-现病史,患儿，男，5岁，因“间断发热11个月”入院。患儿于11个月前无明显诱因出现发热，体温达40C，无寒战，伴咽痛、扁桃体肿大，无皮疹、无咳嗽。当地医院诊断上呼吸道感染，予抗生素及阿昔洛韦治疗后，患儿体温降至正常。,病例摘要-现病史,但此后每20天至1个月左右，患儿反复出现发热，每次持续35天，均予上述治疗好转。8个月前行腹部B超检查提示患儿肝脾大(具体不详)，5个月前患儿发热时面部出现散在丘疹样皮疹，无痒感，同时有口腔溃疡。,病例摘要-现病史,于当地查血EB病毒(EBV)CA-IgM阴性，CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG均阳性。血常规:白细
2、胞22.6 109/L，血红蛋白111g/L，中性粒细胞0.562，淋巴细胞0.346 怀疑传染性单核细胞增多症，间断应用更昔洛韦治疗体温控制不满意，皮疹及口腔溃疡无明显好转，为进一步诊治转入我院。,病例摘要-个人史及家族史,本患儿为孕1产1，孕产史及生长发育史无异常，否认毒物、药物接触史。否认家族遗传病史，患儿父母非近亲结婚。既往体健。,病例摘要体格检查,体温38.4C，呼吸32/min，心率112/min，体重18kg，发育营养好，颜面部散在痘状丘疹样皮疹。双侧颈部及腹股沟可触及67枚肿大淋巴结，大者约1cm1cm，小者约0.5cm0.8cm.质软、无触痛。,病例摘要体格检查,咽充血，双侧
3、扁挑体II度肿大，可见分泌物。双肺呼吸音粗，未闻及啰音。心律齐，各瓣膜昕诊区未闻及明显杂音。腹软，肝肋下2cm，脾肋下2cm，质软，无压痛。神经系统查体未见异常。,病例摘要辅助检查（1）,血常规:白细胞13109/L，红细胞3.2510I2/L，血红蛋白98g/L，中性粒细胞 0.70，淋巴细胞0.18。骨髓象:增生明显活跃，粒系增生明显，早期细胞比例略高:红系、巨核系统大致正常。血生化:大致正常:自身抗体阴性;抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阴性:红细胞沉降率44mm/h;CRP 11 mg/L。,病例摘要辅助检查（2）,细胞免疫CD系列:CD30.05(正常值0.550.82)，CD4 0
4、.024(正常值0.250.57)、CD8 0.054(正常值0.130.33)，均显著减低，B细胞及自然杀伤细胞比例大致正常。体液免疫Ig系列:IgG、IgA、IgE 均升高。胸部X线片:间质性肺炎。EBV-IgG:阳性，滴度1:2560。,病例摘要辅助检查（3）,颜面皮疹病理:以T细胞为主的淋巴组织增生:免疫组化CD3(+)，CD20(-)，CDla(-)，CD30(-)，Ki67(40%，+)，CD68(-)，CD56(-)，EB病毒RNA(EBER)(+)。腹股沟淋巴结病理:T细胞为主的淋巴组织增生:提示慢性活动性EB病毒感染，EBER(+十。电镜检查:未找到特殊颗粒。,治疗经过入院后
5、先后予患儿更昔洛韦、丙种球蛋白、胸腺素等治疗。患儿仍间断发热，面部皮疹反复出现，口腔溃疡加重，白细胞为(1050)X 109/L，且逐渐出现幼稚细胞(0.050.10)。骨髓象示增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增多(0.2150.34)，但形态学难以鉴定其来源。,病例摘要治疗经过,多次行骨髓白血病免疫分型表型混乱，表达B系、T系、髓系抗原。骨髓组化提示糖原染包(PAS)、过氧化物酶(POX)、苏丹黑B、特异性酯酶、非特异性酯酶及非特异性酯酶十NaF抑制均阳性。骨髓病理显示增生极度活跃，幼稚细胞广泛增生。融合基因及原癌基因检测阴性;TCRy/TCRS/IgH基因重排均阴性。,病例摘要治疗经过,骨髓细胞
6、培养染色体检查提示“47，XY，+8(8号染色体三体)”。遂按急性白血病治疗，先后予DA+VD，DA及VDLD方案(D，柔红霉素;A，阿糖胞苷;V，长春新碱;L，门冬酰胺酶)化疗，患儿临床症状消失，复查骨髓象完全缓解，下一步准备行造血干细胞移植。家长不同意进一步治疗出院。,病例摘要治疗经过,病例分析病例特点,本病例特点为:学龄儿童，慢性起病，病史迁延。以间断发热、皮疹、口腔溃疡、肝脾大为主要表现，外周血白细胞增高，幼稚细胞逐渐增多。抗感染治疗效果不佳，化疗有效。查体见颜面疱状丘疹、口腔溃疡、浅表淋巴结肿大、肝牌大。,医师甲,病例分析病例特点,本病例特点为:辅助检查提示EBV持续感染大于6个月:
7、颜面皮疹及腹股沟淋巴结病理提示以T细胞为主的淋巴组织增生，免疫组化提示EBER阳性，有EB病毒活动的证据，根据患儿上述特征，慢性活动性EBV感染(CAEBV)诊断明确。,医师甲,病例分析病例特点,患儿外周血白细胞、幼稚细胞逐渐增多:骨髓象增生明显活跃，幼稚细胞逐渐增高，最终大于0.30;白血病免疫分型表达B系、T系及髓系抗原:组化提示PAS、POX、苏丹黑B、特异性酯酶、非特异性酯酶及非特异性酯酶+NaF抑制全部阳性，骨髓细胞染色体检查为“47，8三体”。结合患儿病程演变过程诊断急性非淋巴细胞白血病明确。,医师甲,病例分析病例特点,EB病毒感染多发生于儿童期，绝大多数感染(尤其是儿童)是短暂、
8、轻微且无症状的，很少留有后遗症。大多预后良好。无症状或不典型感染，多见于年幼儿。显性表现常较轻微，如上呼吸道感染、扁挑体炎、持续发热伴或不伴淋巴结肿大。,医师甲,病例分析病例特点,急性传染性单核细胞增多症(IM)为原发性EBV急性感染的典型表现，出现典型发热、咽炎、淋巴结肿大三联征。若无并发症，病程一般为24周，偶可延至数月。少数患者于急性期后发展为慢性EBV感染。,医师甲,病例分析病例特点,此类EBV感染应符合以下条件:发热，肝脾、淋巴结肿大等活动性症状反复出现或持续数月以上;缺乏明确的基础疾病:有特异性的抗EBV抗体，主要是CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG增高，且病变组织或外用血淋
9、巴细胞可检测到EBVDNA;无其他感染能解释上述症状，即称为慢性活动性EB病毒感染(chronic active epstein-Barr virus infection，CAEBV)。,医师甲,CAEBV的诊断标准(美国国立卫生研究院修订，表18-1)。其是一种罕见并常致死的疾病，是一种与EBV相关的，以慢性疲劳、发热、淋巴结病和(或)肝脾大为特征的疾病，还可有贫血、皮疹、黄疸、腹泻及对蚊虫叮咬的变态反应。与EBV抗体不正常产生相关。,病例分析病例特点,医师乙,男女均可发病，可发生在任何年龄。但12岁以下儿童，特别是幼儿期发病最多见。总体上患者预后不好，尤其是出现严重并发症者，一半以上患者从
10、首发症状出现后5年内因严重并发症死亡。主要死因为肝衰竭、心力衰竭、机会性感染等。临床研究表明，发病年龄在8岁以上者预后较好，临床合并血小板减少者预后更差。急性或慢性EB病毒(EBV)感染后引起的暴发性EBV阳性T细胞增殖性疾病多发生在亚洲。,病例分析病例特点,医师乙,表18-1 CAEBV的诊断标准I.下述情况持续6个月以上(1)从EBV原发感染开始症状一直持续(2)EBV抗体滴度异常(包括抗CA-IgG1:5 120，抗EA抗体1:640或EBNA抗体1:2),病例分析病例特点,医师乙,II.主要脏器受损的组织学标志(1)淋巴结炎(2)噬血现象（3)脑膜脑炎(4)持续性肝、(5)脾大(6)间
11、质性肺炎(7)骨髓增生不良(8)视网膜炎,病例分析病例特点,医师乙,III.证实受损组织或外周血中EBV数量增多(1)受损组织中EBV的DNA、RNA或蛋臼质增多:(2)外周血中EBV的DNA水平增高 诊断CAEBV需满足上述每一项中的至少1条并除外任何免疫缺陷病(包括HIV感染),病例分析病例特点,医师乙,病例分析发病机制,目前CAEBV的发病机制主要考虑以下几方面。宿主免疫异常:EBV是已知的8个人类疱疹病毒之一，它是线性双链DNA病毒，目前已有多种疾病被证实与EBV感染有关。本病的特征在于增殖的EBV除感染B细胞外，还感染T细胞及自然杀伤细胞，研究证实其存在自然杀伤细胞、EBV特异性细胞
12、毒性T细胞(CTL)功能受损等多种免疫异常，,医师丙,病例分析发病机制,IFN-y、IL-6、IFN-等介质的释放和激活的T细胞产生的介质导致了CTL免疫失衡，继之通过Fas(CD95)lFas配体和穿孔蛋白/颗粒酶两个主要途径，由CTL细胞和自然杀伤细胞介导的细胞毒性导致严重组织损害，主要是血管系统损害。因此认为患儿在免疫功能障碍为最主要的发病原因。,医师丙,病例分析发病机制,可以说CAEBV实际上属于对EBV的特异性免疫不全状态。感染的细胞逃逸CTL免疫监控，可以扩增并导致慢性感染。50%有外周血单核细胞(PBMC)染色体畸变，并有更明显的恶变率。EBV克隆和染色体畸变导致EBV感染细胞克
13、隆扩增，宿主发展为淋巴细胞增殖性痰病，CAEBV常发展为肿瘤如恶性淋巴瘤。,医师丙,病例分析发病机制,本患儿颜面皮疹、间质性肺炎等组织损害表现，临床存在严重细胞免疫功能紊乱，最终发展为克隆性异常的恶性血液肿瘤，考虑与本因素相关。(2)穿孔蛋白基因突变:穿孔蛋白基因突变导致失控的淋巴细抱增殖性疾病。穿孔蛋白功能的丧失，T细胞或自然杀伤细胞可能不能控制EBV感染细胞的扩增，导致一个持续的活动性感染。,医师丙,病例分析发病机制,（3)CD40异位表达:CD40L是肿瘤坏死因子(TNF)家族中的一员，主要在激活的T细胞表达，是EBV在宿主细胞存活和转录的重要效应物。CD40导致EBV克隆扩增及CAEB
14、V患者恶性转化。(4)遗传因素:有研究证实患儿的免疫学异常与家族因素有一定关系，本症患儿HLA-A24阳性的频率极高，性连锁淋巴细胞增殖性疾病(XLPD)的男孩证实存在淋巴细胞激活分子信号相关蛋白SAP/SH2DIA基因的特异突变，另外本病美国罕见，日本、韩国、中国相对多见，提示本病与遗传相关。,医师丙,病例分析治疗,根据外周血中EBV感染细胞的主要类型，CAEBV可分为T细胞型和自然杀伤细胞型两种，少见B细胞型和混合细胞型。但在病程中，感染细胞的主要类型可由T细胞向自然杀伤细胞转化。T细胞型主要表现为发热及高滴度EBV相关抗体。其病理机制主要是T细胞的激活及细胞因子的释放导致了严重的炎症反应
15、及发热。自然杀伤细胞型主要表现为蚊虫过敏及相应的皮肤损害，骨髓或外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及IgE滴度升高，且其染色体异常者较T细胞型多。,医师丁,病例分析治疗,相对而言，T细胞型CAEBV预后更不好。两型均可能发展为T细胞/自然杀伤细胞的淋巴细胞增殖性疾病(LPD)甚至恶性淋巴瘤及白血病。本例患儿病史迂延，有EBV的持续感染，在EBV持续感染1年左右出现急性白血病表现，且为罕见的急性全髓细胞白血病，骨髓染色体异常，考虑为CAEBV继发。,医师丁,病例分析治疗,对CAEBV患者目前缺乏统一有效的治疗方案，尚无令人满意的治疗措施，最好的治疗是控制疾病进展。治疗有效的病例多局限在个例，且多为
16、暂时缓解，很少有彻底根治的病例。,医师丁,病例分析治疗,应用阻碍DNA多聚酶合成的药物如阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒治疗，使病毒载量下降，但作用短暂，停药后病毒载量复又上升。本例患儿在起病后不久一直间断抗病毒治疗，同样疗效不满意。有研究表明，慢性活动性EB病毒感染时与裂解感染有关的基因未见表达，提示常规抗病毒药物并不适合，因为这些药物的主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染时的复制。,医师丁,病例分析治疗,鉴于宿主免疫因素在疾病发生中的重要作用，目前己有、y-干扰素治疗CAEBV及IL-2治疗严重CAEBV有效的个例报道，其可促进宿主B细胞分化;增强杀伤细胞和自然杀伤细胞的活性，有助于恢复患
17、儿的免疫功能，清除EBV及EBV感染细胞。严重病例如合并噬血细胞综合征(HLH)者可应用包括依托泊苷(YP-16)、激素、环孢素在内的免疫化学治疗，常常可以控制病情。,医师丁,病例分析治疗,近年，国外采用单克隆抗体疗法，输注自体EBV特异性CTL取得了一定效果。这种治疗能安全地唤醒免疫缺陷患者EBV特异细胞免疫反应，改善CAEBV相关症状及使病毒免疫血清学正常化，被认为是安全、有效的治疗轻/中度CAEBV的治疗方法。造血干细胞移植免疫重建为彻底治疗本病的根本方法，但治疗相关毒性大，对化疗失败者有效,医师丁,专家点评,CAEBV是一种预后不良的全身性感染，病死率较高。患本病后约半数患儿于45年后死亡，较常见的死亡原因为脏器功能不全、恶性肿瘤、机会性感染及病毒相关噬血细胞综合征(YAHS)等。,专家点评,治疗根本应为重建机体对EEV的有效免疫，彻底消除被EEV感染或克隆增殖的淋巴细胞。因此，输注自体或供体EBV特异性T细胞或造血干细胞移植应为有前提的治疗。由于CAEBV患者常有多器官损害反严重并发症，干细胞移植后发生并发症的风险较大。,感谢大家聆听,
