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1、耐药环境下的HAP抗菌治疗,HAP抗菌治疗指南推荐,亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择伴有MDR病原体感染高危因素的迟发性HAP患者,可能存在的病原体：肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆菌 MDR病原体铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌(ESBL+)不动杆菌属MRSA 嗜肺军团菌,推荐的抗生素：抗假单胞菌头孢菌素 或抗假单胞菌碳青霉烯类 或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂/-氟喹诺酮类 或氨基糖苷类头孢哌酮/舒巴坦+氟喹诺酮类 或氨基糖苷类+氨苄西林/舒巴坦 或氟喹诺酮类+氨基糖苷类 利奈唑胺 或万古霉素 阿奇霉素或氟喹诺酮,ARFID,-内酰胺酶复合制剂和碳青霉烯
2、类最为常用,Asian HAP Working Group.Am J Infect Control 2008;36:S83-92.,我们的现状,指南如何与时俱进？,过去的几年，中国发生了什么？,指南如何与时俱进？,过去的几年，浙江发生了什么？,国内第一株发现的产KPC肺炎克雷伯菌，在分离到CRKP前该患者共接受治疗亚胺培南80g,产气肠杆菌从敏感株在体内被诱导成耐药株，亚胺培南使用0.5g q8h 12d,俞云松等.IJAA 32(2008)302307.,俞云松等.AAC 2007,51.763765,近五年，变化最大的抗菌药物 碳青霉烯类,浙一医院肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类抗生素敏感率,多种
3、碳青霉烯类上市，使用量增加，导致严重的耐药问题,2010年浙一肺克对碳青霉烯类敏感率,部分科室碳青霉烯类已慎重用于怀疑肠杆菌科细菌感染的经验性治疗！,2010 年浙医二院肺炎克雷伯杆菌耐药率,2023/2/7,ZJSRMYY,2011浙江省人民医院微生物分离菌株排名表,2023/2/7,ZJSRMYY,2011浙江省人民医院肺炎克雷伯菌耐药率（1008株）,2011年邵逸夫医院院内排名前十病原菌,铜绿假单胞菌对亚胺培南敏感性CHINET数据,不动杆菌对美罗培南耐药性（CHINET数据）,%,year,亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌发生率比较,浙江省43%！,17,亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌发生率比
4、较,浙江省耐药率最高79%！,我们的现状碳青霉烯耐药,铜绿、不动、肠杆菌科细菌的挑战高危因素包括：碳青霉烯类使用、入住ICU、住院时间长、侵入性操作治疗困难院内流行、院感控制,碳氢霉烯类诱导耐药问题已从理论演变为严峻现实！,目前现状的原因？,碳青霉烯暴露Carbapenem Exposure,既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南医院生态、个体生态改变,碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素,碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物,多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加,Risk Factors for Infections With Mul
5、tidrug-Resistant Stenotrophomonas maltophilia in Patients With Cancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22,碳青霉烯类的使用是嗜麦芽窄食单胞菌多重耐药的危险因子,碳青霉烯暴露筛选或诱导出多重耐药菌,碳青霉烯类是肠道IRPA定植危险因素,DMID 66(2010)16.,IRPA与ISPA比较，唯一有统计意义的危险因素是亚胺培南的使用,IRPA定植的危险因素包括，住院时间长、入住ICU、碳青霉烯使用等,碳青霉烯使用增加CRPA感染,增加肠道定植、导致内源性感染筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRPA感染风
6、险,限制碳青霉烯使用可降低CRPA发生P=0.04,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,May 2009.19831986.,碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键,Ye JJ,et al.PLoS One.2010 Apr 1;5(4):e9947,鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件,天然携带ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵，能外排碳青霉烯,Walther-Rasmussen et al.J
7、AC 2006;57:373-83Brown S et al.JAC 2006;57:1-3,存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性,碳青霉烯使用增加CRAB感染,筛选环境耐药菌、克隆播散，增加外源性CRAB感染风险,如何应对？,反思重锤猛击从“猛击策略”到“适当初始治疗”和“降阶梯策略”,开始的广覆盖-对于重症感染 开始即使用广谱抗生素以覆盖所有可能致病菌随后的降阶梯-48-72小时后 根据微生物学检查结果调整抗生素的使用/使之更有针对性,“广覆盖”与“降阶梯”的有机统一,不仅仅是碳青霉烯类，酶抑制剂复合制剂，四代头孢也是选择。碳青霉烯类长期使用会导致严重耐药问题，需及时更换。,初始经验
8、性抗生素治疗应,适当,迅速,Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.,适当的初始经验性抗生素治疗可有效改善患者预后,Luna CM,et al.Eur Respir J 2006;27:158164,*P值均与适当治疗相比,n=76例呼吸机相关肺炎患者,不适当的初始经验性抗生素治疗可导致细菌耐药,Kollef MH,et al.Clinical Infectious Diseases 2000;31(Suppl 4):S1318.,院内革兰阴性菌的主要治疗对象,肠杆菌科细菌：主要是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌，尤其是产ESBLs的菌株铜绿假单胞菌不动杆菌
9、，主要是鲍曼不动杆菌,2010年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%）,2010年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）,2010年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,不动杆菌耐药性（CHINET数据）,%,year,FASS RJ,et al.Antimicrobial agents and chemotherapy 1990;34(11):2256-2259.,舒巴坦对不动杆菌有内源性抗菌活性,按
10、照舒巴坦计算MIC分布,头孢哌酮-舒巴坦联合协同作用研究,JCM 25(9):1725-1729,头孢哌酮/舒巴坦有明显协同作用，特别对于鲍曼不动杆菌,碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗,舒普深3g，q6h（4g舒巴坦）,多重耐药的铜绿假单胞菌,美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、头孢他啶+丁卡（妥布）、环丙沙星,头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌,舒普深3.0 Q8H，增加临床疗效较好的药物经济学对CRAB、CRE、CRPA筛选压力小,亚洲共识：抗菌药物控制和轮替实践,菲律宾：过去23年，部分医院禁用3代头孢以抑制 ESBL+阴性菌；妥布霉素和庆大霉素做为氨基糖苷类药物定期轮换使用印度：万古霉
11、素和利奈唑胺轮替做为MRSA的保留治疗药物巴基斯坦：头孢他啶过度使用导致耐药铜绿上升，被临床弃用台湾：将内酰胺/酶抑制剂复合剂或四代头孢做为ICU感染的的首选抗菌治疗，以应对：耐头孢他啶的大肠埃希菌和粘质沙雷菌、耐环丙沙星的大肠埃希菌和铜绿假单胞菌、耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌,Song JH,et al.Am J Infect Control 2008;36:S83-92,小 结,HAP治疗所面对的细菌耐药率高。碳青霉烯类耐药处于快速上升通道，形势严峻。适当初始治疗和降阶梯策略需要进一步认识和应用。舒普深整体耐药率最低，3g Q8h应用可经验性覆盖常见院内感染G-细菌，3g Q6h可用于多重耐药
12、细菌和全耐的不动杆菌。,亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择伴有MDR病原体感染高危因素的迟发性HAP患者,可能存在的病原体：肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆菌 MDR病原体铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌(ESBL+)不动杆菌属MRSA 嗜肺军团菌,推荐的抗生素：抗假单胞菌头孢菌素 或抗假单胞菌碳青霉烯类 或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂/-氟喹诺酮类 或氨基糖苷类头孢哌酮/舒巴坦+氟喹诺酮类 或氨基糖苷类+氨苄西林/舒巴坦 或氟喹诺酮类+氨基糖苷类 利奈唑胺 或万古霉素 阿奇霉素或氟喹诺酮,ARFID,Asian HAP Working Group.Am J
13、 Infect Control 2008;36:S83-92.,被列入名录的超级耐药菌,MRSA GRE S.pneumoniae Clostridium difficile Acinetobacter N.gonorrhoeae KPC NDM-1 E.coli MDR tuberculosis,“Superbug”,院内G+菌感染高危因素,血液透析患者连续流动式腹膜透析患者静脉药物滥用皮炎，如湿疹烧伤病房患者曾使用抗菌药物治疗，如：头孢菌素、氨基糖甙类、氟喹诺酮类延长住院时间存在严重的潜在疾病,John M.Boyce National Foundation for Infectious
14、Diseases.2003;2.,早期使用广谱抗菌药物是MRSA感染的高危因素,氟喹诺酮类是治疗院内及社区感染最主要的抗菌药物但氟喹诺酮类抗菌药物的应用同样易导致MRSA感染研究显示：左氧氟沙星、环丙沙星等喹诺酮类药物的使用增加MRSA感染的危险,优势比,Weber SG et al.Emerging Infectious Diseases.2003;9:1415-1422.,一项对343例患者(222例为MRSA感染，163例为MSSA感染)进行的对照研究，目的在于分析氟喹诺酮的使用是否是导致MRSA感染的危险因素。,肠球菌感染的高危因素,发生肠球菌感染的基础疾病及易患因素,5、李静波等。中
15、国抗感染化疗杂志。2001;1(4):196-197。,耐万古霉素肠球菌在全球广泛流行,Ross JE.et al.Int J Antimicrob Agents.2007 Mar;29(3):295-301.张彬等。中华医院感染学杂志。2001;11(3):235-6。林东昉等。中国抗感染化疗杂志。2001;1(2):83-86。,全球VRE菌血症的比例不断增高,意大利:6.7%英国:42.9%德国:16西班牙:3%,台湾:2.6%韩国:22%,南非:42%,加拿大:1.5%美国:10%,阿根廷:10%智利:4.4%巴西:4%,我国？,院内获得性万古霉素耐药肠球菌高危因素,曾存在MRSA感染
16、或定植慢性血液透析长期使用设备或多次转院过去30天内曾使用过2种或更多种抗菌药物治疗曾住院治疗年龄60岁,6、E.Tacconelli Clin Microbiol Infect 2006;12:102109.,利奈唑胺广谱覆盖G+菌，包括耐药G+菌,G+球菌(包括MRSA和VRE)对利奈唑胺的敏感率高,Jones RN et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2009;65:404413.,数据2008年ZAAPS耐药监测结果,利奈唑胺在各种组织中均具有良好的穿透率,利奈唑胺具有良好的安全性，用药无需调整剂量,肾功能不全患者无需调整剂量不同程度的肾功能不全患者，利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量老年患者(65岁)无需调整剂量体外研究表明利奈唑胺可能有极低程度的代谢由人类细胞色素酶P450介导,斯沃产品说明书。,小 结,随着广谱抗菌药物的大量应用，G+菌耐药现象日益严重，利奈唑胺广谱覆盖G+菌，包括耐药G+菌，疗效显著，安全性好。,Thanks!,
