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1、骨科大手术后VTE预防,湘雅二医院骨科 倪江东,VTE是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病,据统计，全美因VTE造成的相关死亡每年超过29.6万例,DVT预后较差2年死亡率20%8年死亡率则高达31%,10的院内死亡是由PE导致,VTE,VTE严重威胁着人类健康,Giuntini C,Di Ricco G,Marini C etal.Pulmonary embolism.epidemiology.Chest 1995;107:3S-9S,Heit JA,et al.Blood.2005;106(11):A910.,严重影响患者的生活质量，并导致高额的医疗费用！,肺栓塞肺动脉高
2、压静脉瓣的不可逆损伤静脉反流血栓后综合征（PTS）,DVT并发症严重危害患者生活,DVT并发症严重危害患者生活,髂股/腘/小腿深静脉血栓形成,在静脉取栓过程中挤出静脉血栓,致命性肺栓塞,静脉血栓栓塞（VTE）包括：深静脉血栓（DVT）肺栓塞（PE）,根据临床表现往往不能及时准确诊断将VTE当作一般的术后反应，误认为VTE发生率担心抗血栓药物引起出血等副作用增加患者的医疗费用对VTE所带来的危害认识不充分,VTE常被忽略?,80,致命性肺栓塞,有症状 VTE,无症状 VTE,VTE的产生和形成与以下因素有关,创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化留置导管,房颤左心室功能
3、障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞,高凝状态：,血管壁损伤：,循环淤滞：,维柯氏三角（Virchows triad）,六项单病种质量控制指标髋膝关节置换术（一）实施手术前功能评估（属二次、或翻修、或高难复杂全髋）（二）预防抗菌药应用时机。（三）预防术后深静脉血栓形成。（四）手术输血量大于400ml。（五）术后康复治疗。（六）内科原有疾病治疗。,卫生部印发关于2008年“以病人为中心，以提高医疗服务质量为主题”的医院管理年活动方案的通知,创伤骨科的VTE发生率较高,历史数据,现代数据,创伤骨科的第一例PE和DVT来自尸检研究1,20世纪90年代，各项先进的检测
4、手段进入临床，证实创伤骨科VTE的高发生率 2,1.McCartney J.Pulmonary embolism following trauma.Surg Gynecol Obstet.1935;61:369-379.2.Sevitt S,Gallagher N.Venous thrombosis and pulmonary embolism:a clinicopathologic study in injured and burned patients.Br J Surg.1961;48:475-489.,ACCP指南：髋部骨折、重度创伤可导致VTE 发生率高达80%,高危,极高危,低危,
5、中危,年龄60岁或有危险因素的非大手术；4060岁之间，有危险因素(既往VTE病史、肿瘤、高凝状态)的大手术。,年龄40岁，既往有VTE的大手术；髋膝关节置换术，髋部骨折手术，重度创伤，脊髓损伤。,年龄40岁，较小的外科手术(30 min以内)，无其他危险因素，长期卧床。,有危险因素的较小手术；4060岁，无危险因素的非大手术；年龄40岁，无危险因素的大手术。,远端DVT发生率20-40，近端DVT4-8，症状性PE2-4，致命性PE0.41。,远端DVT发生率40-80，近端DVT10-20，症状性PE 4-10，致命性PE1-5。,远端DVT发生率2，近端DVT 0.4，症状性PE 0.2
6、，致命性PE0.01。,远端DVT发生率10%-20，近端DVT2-4，症状性PE1-2，致命性PE 0.1-0.4。,外科患者VTE危险分级,Chest.2008;133:381S453S.,多种骨折均可导致VTE发生率升高,Eriksson BI，Lassen MR(2003)Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with fondaparinux after hip fracture surgery:a multicenter，randomized，placebo-controlled，double blind st
7、udy.Arch Intern Med;163(11):1337-1342.,单侧下肢骨折-DVT发病率,膝关节及该平面以上骨折病人发生DVT的危险性增加 胫骨平台骨折-43%胫骨干骨折-22%胫骨远端和Pilon骨折-13%。,Lassen MR，Borris LC，Nakov RL(2002)Use of the low-molecular weight heparin reviparin to prevent deep-vein thrombosis after leg injury requiring immobilization.N Engl J Med;347(10):726-73
8、0.,美国东部创伤外科学会EAST创伤患者VTE循证指南：循证医学证明创伤是VTE的危险因素,创伤后发生VTE的危险因素,美国东部创伤外科学会EAST,1级建议：脊髓伤或脊柱骨折是VTE的高危因素。2级建议：高龄增加VTE的危险；严重创伤和大量输血增加VTE的危险；传统的高危因素包括长骨和骨盆骨折、头部伤等。,I级建议：有确凿的科学依据，通常以前瞻性、随机性、双盲试验为依据II级建议：有合理的科学依据和强有力的专家支持意见，通常以前瞻性收集资料的临床研究和大型的、资料可靠的回顾性分析,Frederick BR，et al。J Trauma，2002,53:142-164.,循证医学：创伤患者V
9、TE相关风险因素分析,美国一项研究调查36个州的268家创伤中心超过73万例创伤患者资料，分析创伤患者的VTE的风险因素，,90%创伤VTE患者均具备至少一项以上VTE风险因素,Frederick A，et al.Am.J.Hematol.82:777782,2007.,多国指南：创伤是VTE重要的风险因素,1.ACCP.,2008,美国东部创伤外科学会EAST,ACCP指南推荐创伤患者预防VTE：,有风险因素=预防；无禁忌证=药物预防,Chest.2008;133:381S453S.,在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？,Geerts选出几条广为流行的有关血栓预防的意见，他认为这些意见应该被
10、重新考虑。并以问与答的方式论述了为什么血栓预防应该用于交叉学科。,意见1：21世纪，创伤病人中DVT的发生率很低，不用考虑预防,答复：这种看法的产生是与外科医生自己的临床经历相关,在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？,Kock HJ，Schmit-Neuerburg KP，Hanke J，et al(1995)Thromboprophylaxis with low-molecular崎weight heparin in outpatients with plaster-cast immobilisation of the leg.Lancet;346(8973):459-461,答复：虽然因为
11、预防血栓，伤口部位的血肿更为常见。但是还没有足够的资料证实应用LDUH或LMWH后一定发生大出血。,意见2：应用抗凝剂的并发症-出血,在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？,Sullivan SD，Davidson BL，Kahn SR，et al(2004)A cost effectiveness analysis of fondaparinux sodium compared with enoxaparin sodium as prophylaxis against venous thromboembolism:use in patients undergoing major orthopa
12、edic surgery.Pharmacoeconomics;22(9):605-620.,答复：效价比研究证实：广泛进行预防是划算的,意见3血栓预防的费用超过了预防的效益,在临床上血栓预防为什么不能广泛用呢？,对于每一位VTE患者，预防降低费用,VTE有效预防,降低院内外的DVT/PE发生,降低潜在VTE治疗费用,VTE院内：61620.74 元院外：45481.24 元复发VTE：6528.37 元远期并发症PTS：12969.75 元/年CTEPH：74432.05 元/年,预防,治疗,99.2-161.3 元/日,如何预防?,基本预防措施物理预防 药物预防,中华骨科杂志2009年6月第
13、29卷第6期,重在 预防,药物预防方法,普通肝素需监测APTT，血小板计数长期应用肝素可能会导致骨质疏松低分子肝素无需常规监测生物利用度接近90严重出血并发症较少，较安全维生素 K 拮抗剂（口服的常用长期抗凝用药，如华法林）需常规监测INR值易受许多药物及富含维生素K食物的影响,Xa因子抑制剂 高度选择性X因子间接抑制剂安全性优良其他新型抗凝药物,中华骨科杂志2009年6月第29卷第6期,Chest 2008;133;381-453,ACCP9:骨科手术VTE预防延续了LMWH用于骨科VTE预防的一线地位,全髋（THA）或全膝关节置换术（TKA）的患者,无论其治疗时间，也无论是否联合应用间断充
14、气加压装置，推荐LMWH优于磺达肝癸钠、低剂量普通肝素、阿哌沙班、达比加群与利伐沙班（2B）,也优于华法林和阿司匹林（2C）。髋部骨折手术（HFS）的患者,无论其治疗时间，也无论是否联合应用间断充气加压装置，推荐LMWH优于磺达肝癸钠、低剂量普通肝素（2B）,也优于华法林和阿司匹林（2C）。,N Engl J Med 2008;358:2765-75,随机双盲研究，纳入4541例THR患者，对比了 克赛与口服Xa因子抑制剂利伐沙班 证实与利伐沙班相比，克赛有减少PE发生的趋势,N Engl J Med 2008;358:2765-75,依诺肝素有效防止TKR，THR后PE发生风险，不增加大出血
15、风险,在THR患者中对比克赛和利伐沙班的随机双盲研究：证实：与利伐沙班相比，克赛大出血风险有更低的趋势（0.3%vs0.1%，P=0.18）,研究对象：髋、膝关节置换的患者样本量：利伐沙班组 n=2762 低分子肝素组 n=10361治疗。研究设计：患者术后采用利伐沙班代替低分子肝素进行下肢 深静脉血栓栓塞的预防。观察终点：在利伐沙班替代应用前、后，评估患者的30天切口并发症及重大出血事件（脑血管事件或消化道出血）的发生率 90天症状性下肢深静脉血栓形成（远端或近端）肺栓塞发生率以及各种原因导致的住院死亡率。,利伐沙班增加切口并发症发生率,研究结果：在伤口并发症发生率方面，低分子肝素组与利伐沙
16、班组之间差异显著，低分子肝素组的发生率更低（2.81%vs 3.85%；OR=0.72；95%可信区间：0.58-0.90；p=0.005）。,利伐沙班增加切口并发症发生率,J Bone Joint Surg Am.2012 Sep 5;94(17):1554-8.Wound complications following rivaroxaban administration:a multicenter comparison with low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis in lower limb arthroplasty.
17、Jameson SS,Rymaszewska M,Hui,与普通肝素相比，依诺肝素组显著降低THA患者的DVT发生率，且术后输血量仅为普通肝素组的一半,Planes et al.Thromb Haemost 1988;60(3):407-410,MEDENOX研究显示，依诺肝素40 mg显著降低第14天时的静脉血栓事件发生率达63,N Engl J Med 1999;341:793-800,该获益在第110天时仍存在,与普通肝素相比，依诺肝素显著降低TKA患者的DVT发生率达28，且不增加出血发生率,Colwell et al.Clin Orth Rel Res 1995;321:19-27,
18、各组之间的出血危险性无差异,治疗期间依诺肝素与安慰剂相比，并未显著增加出血和其他不良事件的发生率,N Engl J Med 1999;341:793-800,权威共识低分子肝素是不同的,美国药品与食品管理局（FDA）1“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”,美国胸内科医师学会（ACCP）2“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代”,国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）3“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定
19、的适应证需要通过临床的确认对这些药物进行治疗互换是不合适的”,世界卫生组织（WHO）4“本机构认为所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等”,1.The UAS Food and Drug Administration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.Hirsh J,et al.Chest.2004,126:188-203.3.Nicolaides AN,et al.Int Angiol,2006,25:101-61.4.WHO Working Group on Biological Standardization of
20、Unfractionated Heparin,WHO Headquarters,Geneva,Switzerland,7-8 Sep,1999.,低分子肝素 制备方法 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 那曲肝素 亚硝酸解聚法 达肝素 亚硝酸解聚法+Ultimol提纯,依诺肝素生产工艺精良，减少杂质含量,亚硝酸解聚法:亚硝酸浓度过低时肝素的解聚不够充分 不能得到符合标准的LMWH 且易残留致癌亚硝酸化合物,欧洲药典：依诺肝素抗Xa/IIa比值最高4.1 抗凝活性最高,出血风险小,版权属于赛诺菲安万特公司，仅供内部培训,依诺肝素达峰时间最短抗凝起效最快,依诺肝素抗Xa活性存留时间最长 抗凝作用维持时间
21、最长,版权属于赛诺菲安万特公司，仅供内部培训,药代动力学研究证明：依诺肝素是最好的低分子肝素,依诺肝素抗Xa/抗IIa比值最高4:1抗凝效果好，出血风险小药代动力学特点达峰时间最短依诺肝素抗凝起效快半衰期最长依诺肝素抗凝作用持续时间长生物利用度最高依诺肝素抗凝作用强,Cohen M,et al.Circulation.2000;102:-826.;Cohen M,et al.J Thromb Thrombolysis.2000;10:241-246.;Simoons ML,et al.Eur Heart J.2001;22:13.;Montalescot G,et al.N Eng J Med
22、 2006;355(10):1006-17.;The FRAXIS study group.Eur Heart J 1999;20:1553-62.;Sherman DG,et al.Lancet 2007;369:1347-55.;The SYNERGY Trial Investigators.JAMA 2004;292:45-54,依诺肝素 最充分的循证证据抗凝领域超过10年的循证医学证据,*只有克赛在中国拥有内科病人VTE预防和伴肺栓塞DVT治疗的适应症*2007年5月美国FDA基于一项里程碑研究ExTRACT-TIMI25研究结果批准克赛用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）的适应症,
23、依诺肝素是目前中国批准的适应症最多的LMWH 目前唯一拥有PE适应症的LMWH,依诺肝素拥有以下特征,独特的指纹结构，无法仿制良好的药理学特性最充分的循证医学证据最广泛的适应症,Chest 2008;133;381-453,ACCP9:骨科手术VTE预防,骨科大手术患者出院后，推荐血栓预防时间可延长至35天。（2 B）骨科大手术患者，住院期间推荐使用抗凝药物与间断充气加压装置的联合预防。（2 C）如果骨科大手术患者的出血风险升高，推荐使用间断充气加压装置预防或不予预防。（2 C）,Chest 2008;133;381-453,ACCP9:骨科手术VTE预防,THA或TKA的患者，推荐给予以下预
24、防措施至少10-14天：低分子肝素，磺达肝癸钠，低剂量普通肝素利伐沙班，阿哌沙班，达比加群调整剂量的华法林阿司匹林（以上均为1 B推荐）间断充气加压装置（1 C）HFS的患者，推荐给予以下预防措施至少10-14天：低分子肝素，磺达肝癸钠，低剂量普通肝素调整剂量的华法林阿司匹林（以上均为1 B推荐）间断充气加压装置（1 C）,VTE风险,出血风险,抗凝,选择平衡点,确保疗效起效食物药物的相互作用,出血风险食物药物相互作用药物储留造成的器官损害,规范治疗合理选择抗凝药物,规范抗凝治疗(一)药物预防绝对禁忌证,近期有活动性出血及凝血障碍骨筋膜间室综合征严重头颅外伤或急性脊髓损伤血小板低于20X109
25、/L肝素诱发血小板减少症者，禁用肝素和低分子肝素孕妇禁用华法林,中华骨科杂志2009年6月第29卷第6期,规范抗凝治疗（二）药物预防相对禁忌证,既往颅内出血既往胃肠道出血急性颅内损害或肿物血小板减小至（20100）X109/L类风湿视网膜病患者,中华骨科杂志2009年6月第29卷第6期,手术前12小时给予一次或术后1224小时（硬膜外腔导管拔除后24小时）皮下给予常规剂量低分子肝素；或术后46小时给予常规剂量的一半，次日增加至常规剂量。磺达肝癸钠(安卓)：2.5mg，术后624小时开始应用术前或术后当晚开始应用维生素K拮抗剂，用药剂量需要作监测，国际标准化比值（INR）维持在2.02.5，勿超过3.0。,人工全髋关节置换术人工全膝关节置换术髋部骨折手术(12小时内手术),髋部骨折手术(手术延迟),建议自入院之日开始到手术12小时前应用低分子肝素预防血栓。如术前已应用药物抗凝，应尽量避免硬膜外麻醉。,规范抗凝治疗（三）正确使用抗凝药物,中华骨科杂志2009年6月第29卷第6期,选择最合适的抗凝药物,积极推广骨科VTE预防指南,小结,中华骨科杂志2009年6月第29卷第6期,了解指南，规范抗凝,
