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1、剂量密集化疗在乳腺癌的运用,化疗的发展里程,90年代,80年代,70年代,50年代,40年代,氮芥应用于淋巴瘤,顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度形成肿瘤内科学,生物反应调节剂，辅助治疗，超大剂量化疗造血细胞支持,甲氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解,辅助和新辅助化疗概念形成,化疗的发展里程,21世纪,分子靶点药物、免疫治疗,紫衫类,CMF方案化疗,蒽环类方案,无化疗,化疗+曲妥珠单抗,1970s4.2%获益,1980s4.3%获益,2000s5.1%获益,20006%获益,辅助化疗在过去40年对患者总生存的改善情况,化疗持续地改善了早期乳腺癌的预后，在早期乳腺癌的治疗中扮演了非常
2、重要的角色,传统化疗的理论基础完全杀灭概念,A,治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础,B,抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”：每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤,C,临床上的完全缓解不等于治愈,传统化疗给药模式,最大耐受剂量（MTD)较长的给药间隔（通常是三周）多周期给药,传统化疗方案是围绕毒性药物损伤骨髓后，骨髓恢复动力学设计的。首剂化疗后第9或10d，可见白细胞与血小板减少，于第14-18d达最低点，到21d明显恢复。这就是传统三周给药方案的依据。随着G-CSF应用于临床，解决了骨髓毒性问题，剂量密集疗法(d
3、osedense)用于临床。,GS01-1增加辅助化疗剂量强度：EBCTCG meta分析,*EBCTCG Lancet 2012,研究背景,早期乳腺癌接受蒽环及紫杉为基础的联合辅助化疗可降低乳腺癌死亡率约1/3*细胞动力学模型显示，增加细胞毒化疗药物剂量强度可能提高疗效,*EBCTCG Lancet 2012,增加剂量强度的三种方式,每个化疗周期使用高剂量药物缩短化疗周期之间的间隔采用序贯给药，不采用同时给药,药物剂量以每周mg/m2评估Norton L.Sem Oncol 1997,Norton L.Sem Oncol 1997,传统剂量递增及剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型,虚线代
4、表对A治疗敏感的细胞实线代表对B治疗敏感的细胞,Norton L.Sem Oncol 1997,交替和序贯剂量密集化疗后，肿瘤细胞减灭及再生模型,CALGB 9344：A60C A75C A90C，AC方案未见剂量依赖关系,LN阳性EBC(n=3121),65%vs 64%vs 64%,74%vs 75%vs 73%,蒽环类：在标准剂量基础上提高剂量未见显著获益,剂量密集（2周）与标准（3周）相同化疗药物和剂量：7项研究，10004例化疗存在一些差异：5项研究，5508例序贯（3周）与同步（3周）每组采用相同的药物：5项研究，9644例所用药物存在一些差异：1项研究，1384例序贯（2周）与同
5、步（3周）所用药物存在一些差异：6项研究，6532例,关于剂量强度的研究,研究方法,25项研究可提供个人患者数据，涵盖了31项相关研究中94%的女性患者（34122/36292）主要结果为标准logrank法分析的乳腺癌复发和死亡,2周（剂量密集）vs3周的相同化疗药物,2周vs3周化疗：全部研究（包含5项分组中药物方案不同的研究）,序贯（3周）vs同步（3周）化疗,序贯（2周）vs同步（3周）化疗,全部25项剂量密集及序贯研究汇总分析,汇总分析,汇总分析：不同ER状态的复发,结论,缩短化疗周期间隔时间及蒽环和紫杉序贯化疗可降低乳腺癌复发和死亡ER阳性和ER阴性患者复发率降低程度相似，且其他肿
6、瘤特征和患者特征等相关因素对复发率无显著性差异剂量密集化疗未增加无复发死亡（全程或化疗期间）,CALGB 9741A Randomized Trial of Dose-Dense vs Conventionally Scheduled and Sequential vs Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer,Citron M,er al.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,24,研究背景
7、,Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用,主要终点：无病生存率（DFS），是从研究入组直至局部复发，远处复发或无复发死亡（以先发生者为准）进行测量。次要终点：总体生存（OS），是从研究开始到任何原因导致死亡的时间。,试验设计,剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3d10。,10.Citron ML,et al.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,27,
8、试验设计,10.Citron ML,et al.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,28,10.Citron ML,et al.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,29,30,毒副反应,结论,CALGB9741研究表明，对淋巴结阳性乳腺癌患者，剂量密集方案化疗（2周1次），较常规间隙方案（3周1次）疗效提高，紫杉醇剂量密集方案较标准紫杉醇3周方案显著改善DFS和OS由于密集化疗预防性使用G-CSF，中性粒细胞降至0.5109/L（IV度粒缺）的比例更少无论AC序贯还是联合，加入紫杉醇的剂量密集方案都显著优于常规3周方案,33,E1199Lon
9、g-Term Follow-Up of the E1199 Phase III TrialEvaluating the Role of Taxane and Schedule in Operable Breast Cancer,11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,34,研究背景,临床前研究认为，多西紫杉醇比紫杉醇更有效；单周紫杉醇比三周紫杉醇更有效在晚期乳腺癌的3期临床研究中，3周多西紫杉醇和单周紫杉醇均比3周紫杉醇更有效，探究在辅助治疗中的疗效,主要终点：无病生存（DFS），复发、对侧乳腺癌或死亡次要终点：总体生
10、存（OS）,试验设计,37,11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,紫杉醇单周方案无病生存获益更优,38,11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,紫杉醇单周方案总生存获益更优,39,11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,安全性,40,11.Joseph A,et al.J Clin Oncol.2015 Jul 20;33(21):2353-60,41,结论,在整个人
11、群中，AC序贯紫杉醇周疗和3周方案相比，单周紫杉醇治疗显著改善DFS，小幅改善OS，单周紫杉醇和3周多西他赛疗效相当对于三阴性乳腺癌，最有效的紫衫类方案是紫杉醇周疗，10年DFS从59%提高至69%，10年OS从66%提高至75%,42,MA.21Cyclophosphamide,Epirubicin,and Fluorouracil Versus Dose-Dense Epirubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel Versus Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclit
12、axel in Node-Positive or High-RiskNode-Negative Breast Cancer,J Clin Oncol 28:77-82.2009 by American Society of Clinical Oncology,43,研究背景,CEF和AC-T都是含蒽环类的乳腺癌化疗方案，但是很少有研究对两者做过直接比较比较强化密集剂量的EC-T和标准CEF和AC-T的疗效差别,主要终点：无复发生存（RFS），复发或死亡次要终点：总体生存（OS）、毒副反应、生活质量,试验设计,剂量密集化疗组加用集落刺激因子+EPO,LN阳性EBC(n=2104),A:60mg/
13、m2 iv d1C:600 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1,q34,q34,E:120mg/m2 iv d1C:830 mg/m2 iv d1P:175mg/m2 iv d1,q26,q24,E:60 mg/m2 iv d1,8C:75 mg/m2 po d1-14F:500 mg/m2 iv d1,8,q46,46,47,50,结论,对于高危可手术的乳腺癌患者，在提高无病生存方面，CEF或密集型EC-T方案显著优于AC-T方案EC-T和CEF的3年RFS均优于AC-T，EC-T和CEF两组事件数尚不足比较高剂量密集型的蒽环类方案，可以增加获益，毒副作用并没有显著增加不
14、良事件：CEF的心脏毒性高于另外两组；三组发生白血病的比例没有显著差异；含紫杉的两组方案发生神经病变的比例高于CEF；EC-T和CEF组的血液学毒性显著高于AC-T,51,AGO phase III Ten-year results of intense dose-dense chemotherapy show superior survival compared with a conventional schedule in high-risk primary breast cancer:final results of AGO phase III iddEPC trial,Annals o
15、f Oncology 29:178185,2018,52,研究背景,广泛腋窝淋巴结转移的原发乳腺癌患者接受常规辅助治疗后往往预后不良，临床医生在一直在尝试变换化疗药物、改变剂量强度等方法更好地解决这一问题根据对数细胞杀灭模型，一定剂量的抗肿瘤药物通常能够杀伤一定百分比的肿瘤细胞，不管细胞数目有多少。根据该模型，更高地化疗剂量理应有效,主要终点：无事件生存（EFS），事件的定义为：局部复发/远处转移、发生对侧乳腺癌、第二原发肿瘤、全因死亡。次要终点：总体生存（OS）、毒性、生活质量,试验设计,剂量密集化疗组加用非格司亭-红细胞生成素,Annals of Oncology 29:178185,20
16、18,55,J Clin Oncol 28:2874-2880,5年随访结果,56,J Clin Oncol 28:2874-2880,5年随访结果,57,58,Annals of Oncology 29:178185,2018,10年随访结果,59,60,结论,在5年随访中，剂量密集、强化剂量密集，或个体化剂量密集方案与标准方案相比在临床结局上体现出了优势。本次10年随访的数据得到了类似的结果。目前，我们对乳腺癌的分子亚型有了进一步认识，密集方案对于高危乳腺癌患者来说是一个重要的选择。,61,62,A：蒽环类，包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星；C：环磷酰胺；T：紫衫类，包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇；H：曲妥珠单抗；F：5-Fu,63,64,65,66,67,68,69,剂量密集型化疗的发展历程,2010,2008,2003,2002,1988,首次提出剂量密集化疗的概念,GALGB9741:早期辅助剂量密集2周优于3周,荟萃分析：剂量密集比传统化疗更优,晚期乳腺癌的研究发表,E1199：早期辅助单周优于3周,70,总结,辅助化疗仍以蒽环及紫杉类药物主导，剂量密集及序贯给药方式提高疗效使用密集型化疗方案并没有显著增加患者的毒副作用，因为进行了积极预防及监测，粒细胞减少性发热等相关不良事件发生甚至小于传统方案,
