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1、VRE的流行病学现状与治疗进展,主要内容,VRE的生物学特性VRE的流行病学现状VRE的治疗,肠球菌(enteroeoccus)革兰阳性球菌，多数菌种为短链状排列，无芽胞、无荚膜，最适生长温度37，最适pH值4.77.6。有粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌等18种。肠球菌致病力有限，不产生毒素或水解酵素，但有毒性因子如凝集素、碳水化合物粘附素、细胞溶解素等。机会致病的肠球菌中粪肠球菌占绝大多数，其次为屎肠球菌。,概 述,概 述,肠球菌在需氧革兰阳性球菌中，是仅次于葡萄球菌的重要院内感染致病菌，其中屎肠球菌的耐药性明显高于粪肠球菌，可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎，严重时可导致脓毒症，病
2、死率达21.027.5。目前，在我国VRE感染的发生率呈逐年上升趋势，各地报道从010%不等，实际发生率缺乏有说服力的数据，国内尚未发表VRE相关的指南。,万古霉素,作用机制：以高亲和力结合到敏感细菌细胞壁前体肽聚末端的丙氨酰丙氨酸，阻断构成细菌细胞壁的高分子肽聚糖合成，导致细胞壁缺损而杀灭细菌。,万古霉素抗G+菌药物的作用机制,万古霉素的作用机制为与细菌细胞壁上的肽聚糖前体短肽C端D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)特异性结合，抑制转肽过程，从而抑制细胞壁肽聚糖合成，导致细菌细胞溶解。耐万古霉素肠球菌(vancomycin resistant enterococci，VRE)在使
3、用万古霉素治疗时，肠球菌通过合成低亲和力的粘肽前体，使细菌的粘肽链末端成分发生改变，D-丙氨酰-D-乳酸(D-Ala-D-Lac)或D-丙氨酸-D-丝氨酸(D-Ala-D-Ser)代替了D-丙氨酸-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)，改变了万古霉素的作用位点，消除了与万古霉素结合的靶位，导致VRE的产生。,VRE耐药机制,根据VRE对万古霉素和替考拉宁的耐药表现型(诱导型或固有型)及耐药因子是否能转移等特点，可将VRE基因型分为VanA，VanB，VanC，VanD，VanE、VanF和VanG等不同表型及基因型，其中VanA和VanB耐药表型意义较大。Van A，B，D组细胞壁结构中D-A
4、la-D-Ala末端被D-Lac取代，Van C和E组的D-Ala-D-Ala末端被D-Ser取代。VanA基因位于Tn1546转座子上，VanB和 VanC基因位于染色体上。VanC型又可分为 VanC1，VanC2，VanC3等亚型。,VRE耐药机制,肠球菌对万古霉素耐药性的分类,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,传播途径可通过患者之间传播，也可通过医护人员将耐药菌传给其他患者，污染的环境、医疗器械、各种用具均可传播VRE。危险因素严重疾病，长期住ICU病房的患者 严重免疫抑制，如肿瘤患者外科胸腹腔大手术后的患者侵袭性操作，留置中心静脉导管的患者长期住院患者、有VRE定植的患者接受广谱抗菌
5、药物治疗，曾口服、静脉接受万古霉素治疗,VRE的传播途径与危险因素,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,主要内容,VRE的生物学特性VRE的流行病学现状VRE的治疗,1988年，英国首次报道了VRE的出现。从1989年至1993年，美国CDC报道院内感染VRE病例从0.3迅速上升至7.9，而ICU的情况则从0.4升至13.6，1996年升至17.9，2004年更是增加到31.3。美国1989年检出首例VRE随后10年间VRE检出率上升较快，到1999年ICU检出的肠球菌近30%对万古霉素耐药。屎肠球菌对万古霉素耐药率高于粪肠球菌，1995-1997年屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为26.2%、39
6、.8%和48.8%，而同期粪肠球菌耐药率分别为1.9%、1.3%和1.4%。2004年监测报告表明，屎肠球菌对万古霉素耐药率接近70%。2008年欧洲监测报告显示VRE流行率在1%到40%之间。,VRE的流行病学,Wemer G,Coque TM,Hammerum AM.Emergence and spread of vancomycin resistance among ntcrocoeci in EuropeJ.Eurosurveillanee.2008,13(47):8-18,在国内，2004年至2005年，我国大陆尚未报道VRE的发生，而2006年至2007年，Mohnarin监测发现
7、，粪肠球菌、屎肠球菌和其它肠球菌中分别有1.3、3.2和4.9对万古霉素耐药，有1.6、3.6和5.7对替考拉宁耐药。2011年Mohnarin监测发现，粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为1.1和4.9，对替考拉宁耐药率分别为0.4和2.4，未发现对利奈唑胺的耐药株。2011年CHINET监测发现，粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为0.1和3.9，对替考拉宁耐药率分别为0.1和2.1，对利奈唑胺的耐药率为0.2%和0.1%。,VRE的国内流行现状,郑波,吕媛.卫生部全国细菌耐药监测网2011年革兰阳性菌耐药监测.2012.28(12):888-892胡付品,朱德妹,汪复等.2011
8、年中国CHINET细菌耐药性监测.2012.12(5):321-329,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)149所医院,2011年度报告,2011卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）,革兰阳性菌分布,革兰阳性菌中分离量前3位分别是葡萄球菌（58.3%）、肠球菌（24.0%）、链球菌（17.5%）。,103720株革兰阳性菌分布,2011卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）,肠球菌对抗菌药物的耐药率与敏感率,Mohnarin 2011,肠球菌属(24897株)对抗菌药物的耐药率,肠球菌(24897株)中主要是粪肠球菌和屎肠球菌，主要来源于尿标本，分别占40.8和44.8。粪肠
9、球菌和屎肠球菌对万古霉素耐药率分别为1.1和4.9，对替考拉宁耐药率分别为0.4和2.4，未发现利奈唑胺耐药的肠球菌。我国耐万古霉素肠球菌(VRE)中主要以vanA型的屎肠球菌为主，并且有逐渐增多的趋势，需要引起重视。,Mohnarin 2011,ICU中VRE的发生率,Mohnarin 2011,中国细菌耐药性监测,参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院浙医一附院复旦大学附属儿科医院浙医邵逸夫医院,广州医学院一附院湖北同济医院上海市儿童医院重庆医大一附院甘肃省人民医院新疆医大一附院安医一附院昆明医学院一附院,15所教学医院（13所综合性医院+2所儿童医院）,CHINET耐
10、药监测网革兰阳性菌菌种分布,CHINET 2011,肠球菌对抗菌药物的耐药率与敏感率,CHINET 2011,粪肠球菌(2062株)和屎肠球菌(2073株)的耐药率,CHINET 2011,4593株肠球菌属细菌中粪肠球菌2062株，屎肠球菌2073株，分别占肠球菌属细菌的44.9%和 45.1%，其他肠球菌 458株，占10%。粪、屎肠球菌中均有少数万古霉素的耐药率为0.1%和3.9%，对替考拉宁的耐药率为0.1%和2.1%，已出现对利奈唑胺耐药的肠球菌。根据万古霉素和替考拉宁 MIC结果耐药表型推测或经PCR检测万古霉素耐药相关基因，可分型的56株万古霉素耐药肠球菌(VRE)中，产 Van
11、A、VanB或VanF型基因的菌株分别为31株(粪肠球菌1株和屎肠球菌30株)、18株(粪肠球菌 1株和屎肠球菌17株)和7株(均为屎肠球菌)。,主要内容,VRE的生物学特性VRE的流行病学现状VRE的治疗,基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质,特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞,细菌是一类有细胞壁的单细胞原核细胞型微生物,细菌的生物学特性,肽聚糖,G+菌,细菌(bacterium),G-菌,对细胞壁通透性的不同,叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物,50s核糖体抑制剂大环内酯类酮类酯类-泰利霉素林可霉素,THFA,DHFA,抑制细胞壁合成糖肽类-万古/去甲万古/替考拉宁 奥利万星/达巴万星-内酰胺类
12、,DNA拓扑异构酶/促旋酶喹诺酮类-西他沙星,对氨基苯甲酸,30s核糖体抑制剂甘氨酰环类-替加环素氨基糖苷类,DNA/RNA,Ribosomes 核糖体,Neu.Science 1992;257:1064.,70s核糖体抑制剂恶唑烷酮类-利奈唑胺链阳性菌素类,阻断细胞膜功能环酯肽类-达托霉素,RNA多聚酶利福霉素类,50s核糖体移位蛋白 夫西地酸,常见的抗G+菌药物,常见的抗肠球菌药物,Magiorakos AS,Srinivasan A,Carey RB,et a1.Multidrug-resistant,extensively drug-resistant and pandrug-resi
13、stant bacteria：an international export proposal for interim standard definitions for acquired resistanceJ.Clin Microbiol fect.2012,18(3):268-281,三种药物PK/PD比较,Tissue PenetrationTissue/Serum(%),1.Graziani 1998;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Bleviins 1984;8.W
14、ilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar2001.,抗菌药物合理应用,熟悉抗菌药物及处方集特性、PK/PD、毒副反应确定是否病原菌感染、寄植熟悉常见感染及其病原体感染部位病原特点经验治疗重视病原学诊断确诊依据目标治疗,关注病原菌耐药性天然耐药、获得耐药基于生理、病理、免疫等选药给药方案、剂量、疗程适当加强综合治疗处理感染灶控制基础疾病营养免疫支持微生态平衡,VRE感染的治疗,抗菌药物使用原则：根据药敏结果选择敏感的抗菌药物。不同部位感染VR
15、E，综合抗菌药物敏感性及抗菌药物的组织聚集浓度，同时可联合使用作用机制不同的抗菌药物以增加药物的敏感性。VRE可在肠道内定植，严重的VRE感染通常发生在抵抗力低下的患者，且常伴有严重基础疾病。在广谱抗菌药物使用时，要考虑肠道菌群异位（移位）的发生。,VRE感染的治疗,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,腹腔VRE感染,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,泌尿系VRE感染,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,菌血症和心内膜炎,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,菌血症和心内膜炎,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,（1）在留有深静脉导管的患者，肠球菌往往容易在导管尖端定植，而出现导管相关性感染或导管相关性
16、脓毒症。因此，对于此类患者在考虑抗菌药物治疗的同时，必须首先考虑尽早拔除导管，消除感染源(II-1)。（2）虽有报道使用多西环素及氯霉素治疗可取得一定的疗效(有效率5761)，但往往因患者伴有其他多脏器功能的损害，单一用药治疗效果欠佳。建议尽量避免单一用药，疗程初期即使用不同抗菌药物联合治疗；如替考拉宁与庆大霉素联用具有明显的协同作用。,HAP-VRE,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,对于肺部感染的患者，痰培养见到VRE，是否予以抗感染治疗，目前意见尚未统一。部分专家认为 VRE在呼吸系统中仅仅为定植，而并非真正意义的感染。因此，在培养出这些细菌时，我们要综合考虑细菌的致病力和宿主的免疫状态
17、。当患者的临床症状体征不支持感染时，应不考虑选用或立即停用不必要的广谱抗菌药物。如确切考虑VRE与致病有关，可考虑予以利奈唑胺(VanA型)和替考拉宁(VanB型)治疗。,VRE定植患者的干预,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,研究表明VRE对临床最常见的影响就是肠道内的VRE定植，不引起临床症状，但可持续存在相当长的时期，并可成为VRE传播给其他患者的储菌库。部分VRE定植的患者，包括血液病患者、肿瘤患者、ICU患者、实体器官(尤其是腹部器官)移植受体，存在发生VRE感染的危险。,VRE定植患者的干预,耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识,VRE的定植在VRE的感染和传播的过程中发挥着非常重要的作用。建议：定期对医护人员，尤其是重点工作部门(ICU、麻醉科、外科)工作人员进行VRE定植的筛查；如确定VRE定植，建议暂停其手术，避免手术污染；定期对医院长期住院患者进行VRE定植的筛查；制定医院VRE定植动态监测体系，观察变化趋势。,谢谢您的聆听,
