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1、EGFR基因突变状态指导下的NSCLC治疗,尽管最初雄心勃勃，但吉非替尼在III期研究中没能显示获益,ISEL Lancet 366,2005,需要合理选择患者的策略.,V1532 J Clin Oncol 26,2008,对于未经选择的NSCLC人群,由于ISEL的阴性结果，在西方国家中吉非替尼未得到推荐作为二线治疗,即使在日本观察到不少吉非替尼治疗的良好缓解者，但未显示与多西他赛的非劣效性,Takano,J Clin Oncol 26,2008,对于不同的EGFR突变状态，EGFR-TKI的疗效存在着巨大差异,EGFR突变引发了一次重大变革,EGFR突变阴性,EGFR突变阳性,吉非替尼获得
2、批准后，日本每年有超过10000例患者获得了更长的生存期,最初，临床因素被用于选择吉非替尼治疗的合适人群,Mok,NEJM 2009,IPASS(IRESSA Pan Asia Study：易瑞沙泛亚洲研究）,吉非替尼治疗EGFR突变阴性患者是无效的,IPASS揭示EGFR突变是最好的标记物,吉非替尼应该只用于EGFR突变的NSCLC患者,EGFR突变NSCLC的III期研究也获得成功,吉非替尼 卡铂/紫杉醇ORR 74%31%中位PFS 10.8 m 5.4 mHR(95%CI)0.30(0.22-0.41)P值*0.001,Inoue,ASCO2011,NEJ002Maemondo,N E
3、ngl J Med 2010,关于生活质量和毒性，吉非替尼也优于化疗,疼痛和呼吸困难(体格检查分类),日常功能(生活健康幸福分类),NEJ002研究的生活质量分析Yoshizawa,ESMO2010,在NEJ002研究中，吉非替尼组的严重毒性(3度)更少见(41%vs 72%).,考虑到大量获益，EGFR突变的NSCLC强烈推荐一线吉非替尼。,晚期NSCLC(非肿瘤急诊),应首先检测EGFR突变,突变阳性,突变阴性,突变未知,应选择吉非替尼或化疗,PS 0-2,根据目前的日本指南,2011 NCCN指南推荐所有NSCLC患者进行检测中国版NCCN指南与美国版NCCN指南的区别：除了腺癌、大细胞
4、癌和未分类的NSCLC患者，中国版NCCN 指南要求鳞癌也要进行EGFR突变检测,EGFR-TKI的风险-获益平衡相当重要！,Mitsudomi,Cancer Sci,2007,为了改善平衡，必须进行EGFR突变检测,Poor PS,由一些公司检测，周期为1-2周几乎100%的样本能得到“敏感”突变(外显子19缺失，G719S/C/A，L858R)与“耐药”突变(T790M)的结果国家健康保险承担检测费用(200美元/1次)(患者只负担费用的0-30%).,在日本，EGFR突变检测已被公认为是常规实践,Data source:AZ Japan internal survey,2007,2011
5、,所有NSCLC中，EGFR检测的比例,通常，我们选择什么方法并没有关系理想状态下，EGFR突变检测最好选择细胞学样本,Goto,ESMO2010,#382,Satouchi,ESMO2010,#385,突变检测的验证研究,细胞学样本,每种方法都达到 100%成功率！,不同方法间观察到很小的差异,组织学样本,能避免假阴性结果的理想EGFR检测步骤,诊断性样本(如支气管冲洗，胸腔积液，痰液等),样本送至实验室,因样本质量差而无法评估(1%),“EGFR未知”患者使用标准化疗(强烈推荐再次进行EGFR检测),EGFR突变阴性,EGFR突变阳性,已诊断的样本(如手术标本、活检标本等),标准化疗,吉非
6、替尼,肿瘤组织目前最可靠的标本-外科手术标本-小活检标本其它样本：外周血（血浆、血清、循环肿瘤细胞）细胞学（胸水、痰液细胞学）支气管刷检物,仍需进一步研究确定这些样本在临床实践及诊断中的应用,用于EGFR突变检测的标本,对检测方法有相应要求，组织标本及DNA质控尤其重要,标本因素对EGFR突变检测的影响-组织标本种类-,Nature Review 2007,7:169,NSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变种类,标本采集及病理评估,DNA 抽提及质控,检测报告,EGFR突变检测,ARMS,测序法,其它方法,EGFR突变检测流程,遗传异质性,对检测方法敏感度有较高要求,标本因素对EGFR突变检测的
7、影响-肿瘤组织特点-,ME-PCR/Sequencing,O,=Transfer product/add reagent/open tube,PCR:Real-timeDetection,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,Capillary Sequencing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,CapillarySequencing,PCR,Hetero-duplex,CapillaryElectro-phoresis,ARMS&PNA-LNA clamp,PCR/Sequencing,Nested PCR/Sequencing,PCR/H
8、RMA/dHPLC,PCR/RFLP,PCR,RFLP,Electro-phoresisSizing,PCR,PCR,Clean-up,Sequencing Rxn,CapillarySequencing,RFLP,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,TaqMan,Clean-up,O,Clean-up,O,Clean-up,O,O,O,O,PCR,SURVEYORcleavage,dHPLCSizing,O,Confirmation by sequencing,PCR/SURVEYOR,PCR,Clean-up,Pyro-sequencing Rxn,Pyro Sequencin
9、g,O,O,1,2,3,4,5,6,Steps,7,突变检测的各种方法：流程与敏感度,Confirmation by sequencing,O,Confirmation by sequencing,O,O,O,1%,10%,3-10%,10%,3-12%,2030%,2030%,1%,PCR:Real-timeDetection,10%,测序法与ARMS法比较,F Hirsch,et al.JCO 2006C Zhu,et al.JCO 2008T Mok,et al.Discovery Med 2009,经典研究中的突变检测：测序法与ARMS法,两种方法检测结果与EGFR-TKI疗效的关系O
10、RR与DCR,EGFR突变检出率:ARMS法29%；测序法14%,TBNA样本的EGFR突变检测需要敏感方法ARMS法比测序法更适合TBNA样本,经支气管细针穿刺(TBNA)样本的EGFR突变检测,Horiike A,et al.Chest 2007;131(6):1628-1634,小 结,为了实现EGFR-TKI合适的个体化治疗，对所有晚期 NSCLC患者进行EGFR突变检测已经成为全球标准无论年龄与体力状态如何，推荐EGFR突变的晚期NSCLC患者一线接受吉非替尼治疗。最佳治疗应首先使用！,了解你的标本-新鲜/冰冻组织FFPE组织-手术标本小活检标本 选择合适的方法-ARMS法是目前较敏感快速方法，且容易开展-测序是传统方法，但敏感度有限，过程复杂，不易普及 非肿瘤组织标本的有效利用-在无肿瘤组织情况下，外周血cfDNA、胸水及细针穿刺等细胞学标本均可用于检测EGFR突变，但其敏感度与特异性尚需进一步探索-必须选择足够敏感的方法,小结：如何成功开展EGFR突变检测,谢 谢！,
