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1、Peter Dubsky,1,双膦酸盐辅助治疗在早期乳腺癌患者中的应用,Peter Dubsky奥地利维也纳医科大学乳腺癌和大肠癌研究组，肿瘤外科,Peter Dubsky,2,在早期乳腺癌患者中所进行的研究 ABCSG-12 试验设计 支持证据 正在进行的试验,目录,Peter Dubsky,3,在早期乳腺癌患者中所进行的研究,Peter Dubsky,4,1.Diel IJ,et al.N Engl J Med.1998;339:357-363;2.Jaschke A,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;22:9.Abstract 529;3.Powles
2、TJ,et al.Breast Cancer Res.2006;8:R13;4.Saarto T,et al.Acta Oncol.2004;43:650-656;5.Paterson AHG,et al.J Clin Oncol.1993;11:59-65.,乳腺癌:氯屈膦酸辅助治疗试验的第二次分析,Peter Dubsky,5,氯屈膦酸在乳腺癌中的辅助治疗试验?矛盾的结果.!,ABCSG-12 试验设计,Peter Dubsky,7,ABCSG-12 试验设计,1999-2006年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I&II期,10个淋巴结转移除新辅助化疗外未接
3、受其他化疗治疗期:3年,7,Tamoxifen 20 mg/d,Anastrozole 1 mg/d+Zoledronic acid 4 mg q6m,Anastrozole 1 mg/d,Tamoxifen 20 mg/d+Zoledronic acid 4 mg q6m,ABCSG-12实验中骨的亚组研究,404 名患者-1533 次 BMD 检测,n=404,n=96,n=103,n=100,n=105,Zoledronic Acidn=205,No Zoledronic Acidn=199,随访率91%数据库锁定:December 2007,ABCSG-12 2008,M.Gnant,
4、骨密度改变百分比,基线,12,36,和 60个月的腰椎骨密度,+择泰,无骨的药物治疗,从基线到个月的骨密度改变(腰椎),骨亚组研究总结,在绝经前乳腺癌患者中，LHRH 类似物和他莫昔芬或阿那曲唑基础上的辅助内分泌治疗导致明显的骨丢失(平均减少 11.3%).通过年随访后(内分泌治疗结束年)BMD 部分恢复。然而,与基线相比，患者骨密度仍然较低(-6.3%).唑来膦酸4mg，每个月一次可以阻止骨丢失。在唑来膦酸治疗组，与基线相比，平均BMD 增加4%。,Peter Dubsky,13,ABCSG-12 试验设计,1999-2006年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)
5、I&II期,10个淋巴结转移除新辅助化疗外未接受其他化疗治疗期:3年,13,Peter Dubsky,14,与三苯氧胺相比，芳香化酶抑制剂阿那曲唑能改善临床结局吗？在内分泌疗法中加入唑来膦酸能进一步改善预后吗？,ABCSG-12:回答两个问题,Peter Dubsky,15,绝经后激素敏感的乳腺癌患者，芳香化酶抑制剂(AIs)比三苯氧胺（TAM)更有效1-7。对于TAM联合戈舍瑞林治疗但疾病进展的绝经前患者，阿那曲唑(ANA)联合戈舍瑞林治疗显著降低平均雌激素水平8。,1)Howell A,et al.Lancet.2005;365:60-62;2)Thurlimann B,et al.N E
6、ngl J.Med.2005;353:2747-2757;3)Coates A.,et al.J Clin Oncol.2007;25:486-492;4)Coombes RC,et al.N Engl J Med.2004;350:1081-1092;5)Coombes RC,et al.Lancet.2007;369:559-570;6)Jakesz R,et al.Lancet.2005;366:455-462;7)Goss P,et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262-1271;8)Forward DP,et al.Br J Cancer.2004;9
7、0:590-594;,芳香化酶抑制剂能改善绝经前患者的临床结局吗？,Adapted from Mundy GR,et al.Nature Reviews Cancer.2002;2:584-593.,直接抗肿瘤效应,间接抗肿瘤效应,唑来膦酸能改善预后吗？唑来膦酸抑制肿瘤细胞转移过程中的许多步骤,Peter Dubsky,17,主要终点-无疾病生存(DFS)-局部复发；对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌；死亡次要终点-无复发生存(RFS)-局部复发；对侧乳腺癌；远处转移；继发性癌-总生存-安全性 探索性终点-无骨转移生存,研究终点(TAM vs ANA;ZOL vs 不使用 ZOL),Peter D
8、ubsky,18,利用COX比例风险回归模型分析不同治疗手段的差异 2个配对比较(TAM vs ANA;ZOL vs No ZOL)-以双侧显著性水平为2.5%(Bonferroni-Holm)分析主要终点（DFS）-次要和探索性终点以双侧显著性水平为5%进行分析 样本大小计算-1,800位患者，两个不同疗法的配对比较(双侧a:0.05;功效90%)，风 险比为1.8，必须观察124例以进行最后分析。如果风险恒定,标准治疗的5年生存率为92.6%，且能够提高到 95.9%。,统计学方法,Peter Dubsky,19,患者,Peter Dubsky,20,1999 2006年共入组1,803名
9、患者 中位随访48个月 2008年3月:137例首次DFS事件，42例死亡-30例局部复发-70例远处转移 包括40例骨转移事件-16 例对侧乳腺癌-19 例非乳腺原发肿瘤 总计:4年无病生存率:92.4%;4年总生存率:97.7%,试验情况,Peter Dubsky,21,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,随机分组后的时间，月,无疾病生存率,%,风险比(95%CI)发生数vs TAMP 值ANA72/9031.096(0.78,1.53).593TAM65/900,Gnant M,et al.Presented a
10、t:ASCO 2008.Chicago,IL,USA.Abstract LBA4.,主要终点:无疾病生存TAM和ANA之间无显著差异,Peter Dubsky,22,14,29,41,10,6,9,10,1,1,16,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,TAM(n=900),ANA(n=903),无复发死亡,继发恶性肿瘤,对侧乳腺癌,远处转移,局部复发,第一事件病人人数,TAM vs ANA,首次DFS事件(意向治疗人群),Peter Dubsky,23,次要终点:ANA vs.TAM,无复发生存,总生存,随机分组后时间，月,100,90,80,70,60,50,40,3
11、0,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,总生存,%,风险比(95%CI)发生数vs TAMP 值ANA271.791(0.95 to 3.37).065TAM15,危险患者数,900,834,719,553,411,243,129,50,903,844,725,540,411,255,139,51,TAM,ANA,900,840,736,580,439,264,141,60,903,849,743,558,436,271,151,59,Peter Dubsky,24,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,7
12、2,84,随机分组后时间，月,无疾病生存,%,风险比(95%CI)发生数vs No ZOLZOL54/9040.643(0.46 to 0.91)No ZOL83/899,P=.011,主要终点：无疾病生存与单独内分泌治疗相比，合用唑来膦酸显著改善DFS,Gnant M,et al.Presented at:ASCO 2008.Chicago,IL,USA.Abstract LBA4.,Peter Dubsky,25,(n=904),(n=899),10,41,29,10,6,10,9,2,0,20,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,No ZOL,ZOL,无复发死亡,继
13、发恶性肿瘤,对侧乳腺癌,远处复发,局部复发,第一事件患者,n,首次DFS事件(意向治疗人群):ZOL vs No ZOL,Gnant M,et al.Presented at:ASCO 2008.Chicago,IL,USA.Abstract LBA4.,83 例事件,54例个事件,Peter Dubsky,26,次要终点:ZOL vs.不使用ZOL,发生数/危险数 风险比(95%CI)n/nvs No ZOLZOL54/8990.653 No ZOL82/904(0.46,0.92),100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,8
14、4,随机分组后时间，月,无复发生存,%,P=.014,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,随机分组后时间，月,总生存,%,发生数/危险数 风险比(95%CI)n/nvs No ZOL ZOL16/8990.595No ZOL26/904(0.32,1.11),P=.101,危险患者数No ZOL 904 832 714 538 408 241 145 47ZOL 899 846 730 555 414 257 123 54,904 838 735 565 441 265 161 60899 851 744 573 43
15、4 270 131 59,无复发生存,总生存,Gnant M,et al.Presented at:ASCO 2008.Chicago,IL,USA.Abstract LBA4.,Peter Dubsky,27,中位随访48个月,降低风险,增加风险,.022,无复发生存RFS,.028,.023,.036,.001,.001,.001,.001,.001,.001,P 值,无疾病生存，DFS,治疗,No ZOL vs ZOL,肿瘤分期,(T1 vs T2),肿瘤分级,(1/2 vs 3),淋巴结情况,(未转移 vs转移),孕激素受体,(neg,+,2+vs 3+),0,0.25,0.5,0.7
16、5,1.0,1.25,1.5,1.75,2.0,2.25,2.5,2.75,3.0,风险比,多因素分析表明，唑来膦酸能够改善DFS和RFS,Gnant M,et al.Presented at:ASCO 2008.Chicago,IL,USA.Abstract LBA4.,Peter Dubsky,28,评价需要治疗的患者数,1例患者DFS临床获益医生需要治疗的患者数-NNT=1/绝对风险比率差异值唑来膦酸具有与其他改变治疗规范的抗肿瘤治疗（如紫杉类）相似的DFS功效,*Bria E,et al.Cancer.2006;106:2337-2344,*Gnant M,et al.NEJM-In
17、Press,31,31,28,0,5,10,15,20,25,30,35,紫杉醇*,多西紫杉醇*,唑来膦酸*,需要治疗的患者数,Peter Dubsky,29,不良事件/严重不良事件,*无确诊的颌骨坏死病例,Gnant M,et al.Presented at:ASCO 2008,Chicago,US.Abstract LBA4,Peter Dubsky,30,唑来膦酸治疗的安全性,唑来膦酸具有良好的安全性和耐受性唑来膦酸联合辅助内分泌治疗耐受良好-不良反应和预期的一致-唑来膦酸与严重不良反应之间无显著性关联-无确诊的颌骨坏死病例-无肾脏毒性,Peter Dubsky,31,两者在DFS,RF
18、S或OS方面无显著性差异-这可能是因为绝经前患者使用戈舍瑞林强烈的卵巢抑制作用ANA与TAM相比，潜在的威胁生命的严重不良反应更少见-,子宫息肉,血栓形成,绝经前妇女使用芳香化酶抑制剂的明确指南出台前，还需要进一步的试验-正在进行的内分泌治疗联合卵巢抑制辅助治疗的试验：SOFT N=3,000;TEXT N=1,845,小结:阿那曲唑 vs 三苯氧胺,Peter Dubsky,32,辅助内分泌治疗时加入择泰，与单独内分泌治疗相比，显著延长DFS和RFS。,DRS风险降低36%(HR=0.64;P=.012),-,RFS风险降低 35%(HR=0.65;P=.015),择泰显示具有延长总生存的趋
19、势(HR=0.60;P=.10),小结:用或不用择泰,-,骨转移复发,非骨转移复发,对侧复发,局部复发,无疾病生存 无复发生存,免疫激活,直接抗癌活性,择泰改善无疾病生存的机制,Peter Dubsky,34,4年随访结果令人鼓舞：DFS：92.4%和OS：97.7%。证实受体阳性的低危和中危组早期乳腺癌中，有可能帮助患者避免局部治疗后化学治疗所带来的副作用。唑来膦酸(每6个月4mg)联合内分泌治疗的临床疗效显著优于单纯内分泌治疗的效果,结论,Peter Dubsky,35,骨内和骨外，唑来膦酸都能发挥作用-对侧乳腺癌-局部复发-远处非骨部位转移 唑来膦酸的副作用可以接受 正在进行的试验将会研
20、究唑来膦酸最佳剂量、用药时间和疗程 绝经前乳腺癌患者治疗时应考虑使用唑来膦酸辅助治疗，因为这可以使患者获益。,总结(续),Peter Dubsky,36,支持证据,Peter Dubsky,37,Z-FAST/ZO-FAST/E-ZO-FAST试验:择泰+弗隆辅助协同治疗试验,来曲唑,唑来膦酸延迟给药 若发生以下任何一项：BMD T评分 2 SD 临床骨折36个月时无症状骨折,关键终点:主要终点：骨密度次要终点：骨标志物;骨折;至复发时间,来曲唑+唑来膦酸每6个月4mg,治疗5年,BMD=Bone mineral density;BC=Breast cancer;ER=Estrogen rec
21、eptor;PR=Progesterone receptor;SD=Standard deviation;CT=Chemotherapy.,Peter Dubsky,38,唑来膦酸降低绝经后乳腺癌患者疾病复发(24个月),*Frassoldati(ESMO 2008,abstract#185),(N=833),(N=834),P=.0183*HR=1.746(CI:1.092,2.79),5.5%,3.6%,0,1,2,3,4,5,6,7,早期给药组,延迟用药组,疾病复发率,%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,24,30,无疾病生存,%,时
22、间，月,唑来膦酸早期给药,唑来膦酸延迟给药,HR=0.573Log-rank P=.0183(stratified analysis),831830,805805,764784,731747,561568,185189,DelayedUpfront,危险患者数,无疾病生存,ZOL=Zoledronic acid;HR=Hazard ratio(Cox regression).,Fraossoldati et al,ESMO 2008,Peter Dubsky,40,AZURE:Adjuvant Zoledronic Acid RedUce REcurrence in Breast Cancer
23、唑来膦酸辅助治疗降低乳腺癌复发,主要终点:无疾病生存 次要终点:无骨转移生存(BMFS),骨相关事件（SREs）,总生存(OS),预测生物标志物,SREs=骨相关事件;R=随机;ER=雌激素受体,Peter Dubsky,41,AZURE:接受新辅助治疗患者的亚组分析,206(6.1%)名患者接受新辅助化疗/+ZOL基线特征平衡性好-肿瘤大小,ER,HER2,绝经状态,化疗药物种类残留肿瘤大小(RITS)和中位残留淋巴结数目,ZOL=Zoledronic acid;ER=Estrogen receptor;HER2=Human epidermal growth factor receptor
24、2;RITS=Residual invasive tumour size.Winter et al.Cancer Treat Rev.2008;34:S55-S56.,Peter Dubsky,42,AZURE新辅助：RITS的探索性研究,RITS,mm,中位+四分位距,平均,多因素统计分析 P=.05 RITS=Residual invasive tumour sizeWinter et al.Cancer Treat Rev.2008;34:S55-S56.,P=.05,40,41.4,28,30,0,10,20,30,40,50,60,70,单独化疗,化疗+唑来膦酸,Peter Dubs
25、ky,43,正在进行的试验,Peter Dubsky,44,主要终点:DFS次要终点:转移发生率,总生存,骨相关事件,不良反应事件和预测性血清标志物,2005年完成数据收集,NSABP B-34:P乳腺癌患者氯屈膦酸辅助治疗的 III期研究,Peter Dubsky,45,其他唑来膦酸的抗肿瘤或预防肿瘤试验概况,涉及患者数 20,000，包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌,Peter Dubsky,46,Stephen Paget先生骨转移的种子和土壤假说,“虽然许多研究者关注种子，但土壤的特性可能为揭示肿瘤的转移特性提供有价值的观点”,The Distribution of SecondaryGrowths in Cancer of the Breast The Lancet,1889,Stephen Paget1855-1926,Peter Dubsky,47,总结,大量临床前研究和早期临床数据表明双膦酸盐具有抗癌活性这些研究指出了双膦酸盐几个可能的抗癌机制，包括直接的或间接的作用。,Peter Dubsky,48,总结(续),目前，大型乳腺癌临床研究的数据表明，唑来膦酸通过其抗癌活性改善疾病结局正在进行的大型临床试验也将继续评价唑来膦酸在其他方面的抗癌活性,
