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1、孕激素的基础与妇科临床应用,周馥贞,前言,自天然孕酮及孕激素被Butenandt分离并鉴定,至今已有大量孕激素被合成并应用与临床.抗孕激素及孕激素受体调节剂也被研究.但与其它性激素相比,对孕激素的研究尚不够深入,特别是合成孕激素维持妊娠功能的研究尚不 深入 近年来,源于一些制剂用于HRT增加某些风险,孕激素被再度引起重视.新型孕激素被不断发 现,孕激素的分类与药理,孕激素按其不同亲核来源分类.作用于不同部位显示不同作用与强度.部分新型孕激素特征.屈螺酮具抗盐皮质激素的功能，地诺孕素（dienogest）具更强的雄激素活性,nestorone不能口服,具强效孕激素及抗促性腺激素活性.熟知不同孕激
2、素的生物学活性对选用孕激素治疗有利.,孕激素的药物动力学,孕激素经胃肠道,肝脏的吸收,代谢,分佈。脂肪及其它组织的储藏 与血清蛋白的结合去活性及排出.给药途径不同其代谢过程也不同,产生不同效应.口服给药其吸收及生物利用度有较大个体差异.合成孕激素一般吸收快,25小时达最高血浓度,具较长半衰期,血浆浓度相对稳定,许多孕激素在肝脏代谢,经肾脏排泄.,孕激素的生物活性-,孕激素 孕 抗促 抗雌 雌 雄 抗雄 糖皮质 盐皮质-孕酮+-+地屈孕酮+-+-孕酮衍生物氯地孕酮+-+-强效，事后药醋酸环丙+-+-达因35甲地孕酮+-+-避孕2号甲羟孕酮+-+-长效避孕针 19去甲睾酮衍生物炔诺酮+-避孕1号利
3、奈孕醇+-异炔诺酮+-利维爱诺孕酯+-+-三相片地索高诺+-+-马富隆孕二烯酮+-+-敏定偶地诺孕素+-+-强效孕激素-,孕酮及合成孕激素对甾体激素 受体及血清结合蛋白结合亲和力,孕激素的代谢作用,由于不同孕激素源于不同亲核,对代谢的作用有很大差别,孕激素的类型,剂量,给药途径,是否同时合用雌激素都决定其对代谢的不同作用.脂代谢 雄激素来源的孕激素影响较大.碳水化合物代谢 不同程度影响.蛋白质 促使分解.水钠代谢 竞争结合醛固酮受体,促进水钠排出.,脂类及脂蛋白,口服避孕药及HRT中的雌激素对脂类及 脂蛋白代谢有多种独立作用导致所有脂 类的组成及浓度的改变。低密度脂蛋白降低 高密度脂蛋白、极低
4、密度脂蛋白增高 甘油三脂增高 雌、孕激素均可降低脂蛋白（a）（脂蛋白（a）是CVD的高危讯号）,不同孕激素用于HRT对脂类的影响,脂/脂蛋白 VE+CPA VE+NETA=总胆固醇-10.1-13.8 HDL 6.1-14.2 LDL-脂蛋白（a）-43.2-,不同孕激素对碳水化合物代谢的影响,VE+CPA VE+NETA-糖反应 4.1 6.6(OGTT,AUC)空腹胰岛素 2.8 15.1 胰岛素AUC-4.5 25.1 C肽 3.3 5.3-CPA 醋酸环丙孕酮 NETA 炔诺酮 VE 戊酸雌二醇,孕激素转化内膜及抑制排卵剂量,孕激素 抑制排卵剂量 转换内膜剂量 转换内膜剂量 mg/日p
5、.o.mg/周期 mg/日-孕酮 300 4200 2030 地屈孕酮 30 140 10-20 美罗孕酮 10 60 10 醋酸甲羟孕酮 10 80 5-10 醋酸氯地孕酮 1.5 2 20-30 10 醋酸环丙孕酮 1 20 1 炔诺酮 5 100150-利奈孕醇 2 70-双醋炔诺酮 2 15-去氧孕烯 0.06 2 0.15 孕二烯酮 0.03 3-炔诺肟脂 0.20 7-地诺孕素 1 6-屈螺酮 2 50-普美孕酮 0.50 10 0.5 醋酸诺美孕酮 植入避孕 曲美孕酮 0.50-0.250.5-,孕激素及其代谢物对中枢的作用,孕激素及其代谢物-GABA 单胺氧化酶 儿茶酚-0-甲
6、 5羟色胺 鸦片肽活性 激动剂 活性 基 转换 酶活 性 转换 内腓肽 胺基丁酸 去甲肾上腺素 情绪紊乱 情绪及痛域 抗焦虑 多巴胺 转换,孕激素与生殖系统,垂体的正负反馈作用.子宫内膜发育 周期变化.子宫平滑肌弛缓.胚胎着床乳腺发育.,孕激素与子宫内膜增生,单一雌激素长期刺激 引发子宫内膜增生,孕激素对子宫内膜的作用,转换为分泌期内膜及蜕膜化 反馈抑制Gn的分泌，卵巢雌 激素分泌快速下降 刺激内膜中雌二醇转换为雌 酮及硫酸雌酮 诱发子宫内膜IGF-I结合蛋 白阻断有丝分裂,雌激素对乳腺的作用,雌激素触发正常乳腺组织生长，绝经 后乳房组织局部雄激素在芳香化酶及 17羟化甾体脱氢酶-1的作用下代
7、谢 雄烯二酮雌酮雌二醇。维持雌激 素依赖肿瘤生长，与血清雄激素水平 无关。,孕激素与乳腺疾病,应用某些合成孕激素可能与乳腺癌 的发生有关。但只限于3种合成孕激素。（甲羟孕酮；炔诺酮；炔诺孕酮）对绝经10年以上的妇女不适用,口服避孕丸不增加乳腺癌发病率 含高剂量雄激素或雄激素来源孕 激素的避孕丸轻度增加乳腺癌发 生风险 雄激素来源的孕激素不宜用于激 素替代,孕激素用于生殖内分泌,近10余年来有3种孕激素用于生殖内分泌 黄体酮,地屈孕酮,己酸孕酮.临床用于 LPD ART时的黄体期支持 先兆流产 重复流产 早产,孕激素与子宫内膜,子宫内膜异常增生，可发生于青春期、围绝经期、绝经后期，以及生育年龄
8、时期的无排卵。,孕激素对子宫内膜的作用,转换异常增生内膜为分泌期内膜或蜕膜 抑制促性腺激素分泌，卵巢来源的雌激 素快速下降 刺激子宫内膜雌二醇转换为生物活性较 低的雌酮或硫酸雌酮 下调胰岛素样生长因子（IGF-I)活性（孕激素诱发子宫内膜IGF-I结合蛋白 阻断IGF-I的增殖及有丝分裂效应）,根据内膜增生程度选择恰当的孕 激素 治疗36个月 超声及组织学检查,抗雄孕激素的代谢作用,孕激素可影响胰岛素拮抗，但取决于给药模式及 孕激素的雄激素活性。19去甲睾酮衍生物 加强胰抗，对糖耐量有损。抗雄孕激素及微粒化孕酮 不改变甚至可改善 雌激素对胰岛素 的致敏效果，对糖尿病及 有胰抗的妇女有益。安宫黄
9、体酮 对糖代谢及胰岛素有轻微不良作用 孕酮及逆转孕酮 对糖代谢及胰岛素功能无不良影响。达因-35 服用可降低血总胆固醇及低密度脂蛋白。,治疗高雄激素血症,近代可供临床应用的孕激素,其抗雄活性强度依次如下 醋酸环丙孕酮(Cyproterone acetate)地诺孕素（Dienogest）屈螺酮(Drospirenoe)醋酸氯地孕酮(Chlormadinone acetate),高雄激素体征的治疗,抗高雄激素体征治疗的最佳方案是 抗雄孕激素与炔雌醇配伍 1抗雄孕激素与睾酮、5双氢睾酮竞争雄激素受体 2在肝脏水平增加代谢廓清率，减少皮肤水平 5-还原酶的活性 3抑制促性腺激素分泌卵巢雄激素分泌下降
10、。4炔雌醇增加SHBG，使游离睾酮减少,多毛,药物 症状 疗程 疗效-达因35 轻度多毛 24周期 痊愈 中度多毛 60周期 痊愈 重度多毛 60周期 痊愈 青春期多毛 一年 60.8%显著改善-,多毛,-药物 疗程 疗效-上唇多毛消失%下颌多毛消失%-达因35 9周期 66.7 87.9 90.997 优思明 9周期 65.5 84.5 84.5 93.1-,脂溢与痤疮,症状与 部位 周期 数-3 6 12 24 脂溢 42.8 73.4 87.4 100%-面部痤疮 37.8 72.8 88.1 100%-胸部痤疮 34.5 73.4 87.4 100%-（治疗药物 达因35 n=1161
11、）,抗雄孕激素与雌激素合用的有利点,减少60%痛经纠正月经周期紊乱及经量异常避免或纠正贫血减少纤维囊性乳腺疾病减少内膜病变风险对碳水化合物及脂代谢有利避孕减少多囊卵巢及间质增生,避孕,避孕机理 阻断促性腺激素峰，阻止排卵。宫颈粘液分泌减少、稠厚，不利精子穿透。子宫内膜厚度下降，不利胚胎植入。,新型孕激素合成,用于避孕的新型孕激素 屈螺酮 来自螺内酯 曲美孕酮 强效，为甲羟孕酮的3060倍 醋酸诺美孕酮 强效抗促性腺激素 Nestorone 强效抑制排卵，不口服，需埋植 或置环 地诺孕素 强效抗内膜增殖,单孕激素片,孕激素 剂量 微克/日-利奈孕醇 500 左炔诺孕酮 30 DL-左炔诺孕酮 75 诺孕烯酮 350 去氧孕烯 75 双醋炔诺酮 500-,持续释放低剂量孕激素,皮下埋植,左炔诺孕酮 依托孕烯 Nestorone 阴道环体表敷贴宫内释放系统紧急避孕,谢谢,
