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1、抗精神失常药物概述,此类药物临床主要用于治疗精神分裂症，对其他精神疾病引起的躁狂表现有效。精神分裂症（schizophrenia）：是以思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境，即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。精神分裂症基本表现分为两型：型（阳性）：妄想狂（对药物敏感）型（阴性）：情感淡漠，意志活动减退或缺乏。,1 吩噻嗪类抗精神失常药,氯丙嗪（chlorpromazine）又名冬眠灵（wintermine）,【药理作用与临床应用】阻断CNS的DA受体，是治疗精神病的基础。同时，阻断外周的受体和M受体，其药理作用广泛而复杂。,氯丙嗪抗精神病作用,1 正常人：安定、镇静、感情淡漠
2、。2 精神病人：速控制兴奋躁动。3 治疗各型精神分裂症,对急性患者疗效较好 控制症状，无根治作用，须长期服药。4 治疗躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。5 对型病人无效，并可能加重病情。,氯丙嗪镇吐作用,1 小剂量，阻断CTZ的D2受体，镇吐。2 大剂量，抑制呕吐中枢，镇吐。3 前庭呕吐无效，晕动病呕吐效差。4 抗呃逆。5 用于治疗疾病以及一些药物引起的呕吐和顽固性呃逆。,氯丙嗪对体温的调节作用,1 抑制丘脑下部的体温调节中枢，能降低发热和 正常人的体温。2 用于低温麻醉。3 冬眠合剂：伍用度冷丁、异丙嗪，实施人工冬 眠疗法。,2 植物神经系统作用,受体阻断作用：翻转肾上腺
3、素的升压效应。M受体阻断作用：较弱，大剂量可引起口干、视 物模糊、便秘、尿潴留等副作用。,3 内分泌系统的影响,阻断结节-漏斗通路中的D2受体，使一些下丘脑释放因子的量减少。如减少下丘脑释放催乳素抑制因子，因而使催乳素释放增加,引起乳房肿大及溢乳。抑制促性腺激素释放激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少,引起月经紊乱和排卵延迟。抑制腺垂体生长激素的分泌，治疗巨人症。,【不良反应】,1.一般不良反应2.锥体外系反应3.其他不良反应,1一般不良反应：,中枢抑制作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等；阿托品样作用鼻塞、口干、视力模糊、心动过速、便秘等。局部刺激性,2.锥体外系反应：,帕金森综合征（p
4、arkinsonism）：抗胆碱治疗缓解。急性肌张力障碍（acute dystonia）:多在服药后一周内出现。减量，停药，抗胆碱治疗缓解。静坐不能（akathisia）:原因：阻断黑质-纹状体通路中的DA受体，胆碱能神经功能相对占优势。治疗：抗胆碱治疗。,迟发性运动障碍（tardive dyskinesia）：又称迟发性多动症。表现为口-舌-颊三联症：吸吮、舔舌、咀嚼，以及四肢舞蹈样动作，系长期大量用药所致，停药后仍长期不消失，甚至恶化；原因：长期使用后，使DA上调，从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致。治疗：中枢抗胆碱药不但无效，反而使之加重。若早期发现，及时停药，可以恢复。,体位性低血压
5、：不能用肾上腺素来纠正，用去甲肾上腺素或麻黄碱。过敏反应：常见皮疹，多型性红斑、荨麻疹等，停药可消失。内分泌紊乱：长期大量服用可出现多种内分泌紊乱症状，包括乳房肿大泌乳，月经停止等。精神异常；惊厥；急性中毒（一次吞服1-2克）等。,3.其他不良反应,其他吩噻嗪类药物：,氟奋乃静（Fluphenazine,Anatensol）、三氟拉嗪（Trifluoperazine,Tranquis）：抗精神病作用强于氯丙嗪，锥体外系的副作用也很显著，镇静作用较弱。抗精神病作用好，临床常用。硫利达嗪（thioridazine）：抗精神病疗效弱于氯丙嗪，但锥体外系反应少，镇静作用强。作用缓和。（心血管事件，部分
6、国家停止使用。）,2 硫杂蒽类抗精神失常药,氯普噻吨(Chlorprothixene，泰尔登）：与氯丙嗪相似的锥体外系反应 抗精神分裂等作用弱 抗肾上腺素和抗胆碱作用弱 镇静作用强,氟哌噻吨(flupenthixol，三氟噻吨）：镇静作用弱 锥体外系反应,3丁酰苯类抗精神失常药,氟哌啶醇(haloperidol）：抗精神病作用强 锥体外系反应明显 抗胆碱作用作用弱、降压作用弱 氟哌利多(droperidol）：,氯氮平（Clozapine,Leponex）：抗精神病作用强，与氯丙嗪相当。与之不同处，可改善精神病的阳性及阴性症状,对其它药物无效的病例仍有效，且起效迅速（1W）。几无锥体外系反应，
7、亦不致内分泌紊乱，与其特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D4受体以及阻断5-HT2A受体有关。严重不良反应为引起粒细胞减少，需警惕。,4 二苯氧氮平类抗精神失常药,奥氮平（olanzapine)不引起粒细胞减少 典型抗精神病药物治疗无效而对氯氮平有不良反应者,5 苯酰胺类抗精神失常药,舒必利(sulpiride,止呕灵)：选择性D2受体拮抗剂 镇吐作用=150倍氯丙嗪 锥体外系反应轻 泰必利(tiapride,硫必利)：D2受体拮抗剂,6 二苯丁哌啶类抗精神失常药,氟司必利(fluspirilene)：五氟利多(penfluridol):作用时间长（1周）选择性阻断中枢多巴胺受体及Ca2+
8、通道 锥体外系反应轻,7 新型非典型抗精神失常药,利培酮(risperidone,瑞司哌酮）特点：与5-HT2受体和D2受体高亲和力 锥体外系反应轻 临床应用：急慢性精神分裂症阳性症状者,喹硫平(quetiapine,思瑞康）特点：与5HT2受体和D1,D2受体高亲和力 临床应用：精神分裂症或异常的老年患者。,齐拉西酮(ziprasidone）特点：与5-HT2受体、D2和1受体高亲和力 锥体外系反应轻,阿立哌唑(aripiprazole）特点：与5-HT1A受体5-HT2A受体、D2和D3 稳定多巴胺系统作用,神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome
9、,NMS）,概念,NMS是一组服用神经阻滞剂(抗精神病药物)所致的罕见高危综合征，以高热、肌强直、意识障碍及自主神经功能失调为主要表现。文献报道，服用抗精神病药物中NMS的发生率为0.07-2.2，总体发生率为0.2，病死率为10-30。,发病机制,抗精神病药物与多巴胺能受体有高度亲和力，因此能够占据受体，使其不与多巴胺正常结合，并改变受体敏感度，从而起到竞争性抑制多巴胺能递质传递的作用。部分药物有排空、耗竭多巴胺的作用，从而破坏颅内多巴胆碱能平衡，使多巴胺的抑制作用降低而胆碱能作用占优势，产生锥体外系症状。,药物通过阻滞外周肾上腺素能受体及胆碱能受体，作用于自主神经系统，从而出现低血压、心动
10、过速、尿失禁等自主神经功能失调症状。药物作用于下丘脑，使体温调节中枢功能紊乱，体温持续升高。还有研究提示NMS可能与基因改变有关。,危险因素,1 患者方面的因素：平均年龄为40岁，男性发病率是女性的2倍；长期服抗精神病药中老年多见；躯体情况差；应激状态；合并高血压、心脏病、神经系统感染疾患；有先天性的多巴胺系统疾患也易发生NMS；,2 药物因素：氟哌定醇最易发生NMS，其次是氯丙嗪、氟奋乃静、阿立哌唑，再其次是氯氮平、奥氮平、喹硫平和利培酮。在给药方法方面，抗精神病药剂量大、加量过快、胃肠道外给药是非常危险的因素。某些合并用药，如合并锂盐、抗胆碱能药物、抗抑郁药物更易发生NMS。,3 与精神症
11、状有关因素：据调查，在发生NMS患者中有兴奋话多、拒食、脱水和营养不良占87.4；而精神运动性激越、紧张症和意识障碍足相当常见的NMS前驱症状。情感性精神分裂症患者发生NMS的可能性更大。4 高热环境：高温环境中更引起脱水、衰竭；而且在高温环境下抗精神病药与抗胆碱能药同服可能使体温 调节机制紊乱,临床特点,典型的NMS多在服药后2472小时发生，24的患者在应用神经阻滞剂24小时发生；66的患者在一周内发生；几乎所有病例在30天内发生。NMS本身是自限性疾病，停药710天后63的患者在一周内恢复，几乎所有患者都在30天内恢复。,NMS早期临床表现为精神状态改变、难以控制的锥外系反应、肌强直、吞
12、咽困难、发音困难。此外，还有反应迟钝、体温升高、心动过速、呼吸急促、血压不稳定、出汗、肌阵挛、CPK升高等。实验室检查发现，血白细胞升高、血中肌酸激酶升高，这提示横纹肌溶解，虽然不具有特异性，但这是估计横纹肌溶解程度和肾衰风险性的重要指标，其它还有酸中毒、低氯血症、血清铁下降和脑电图出现局限性、弥漫性的改变。,并发症,NMS的并发症较多且十分严重，常见的有：(1)横纹肌溶解症是导致死亡的主要原因，病死率可达50。(2)急性肾功能衰竭，可继发于横纹肌溶解症。(3)弥漫性血管内凝血。(4)低血容量性休克。,诊断标准：,Lvenson(1985)标准Adityanjee(1988)标准DSM-IV诊
13、断标准,Levenson(1985)诊断标准,3个主要症状：发热、肌强直、血清肌酸磷酸激酶(CKP)升高6个次要症状：心动过速、呼吸困难、血压不稳定、意识改变、多汗、白细胞增高。,3个主要症状同存或2个主要症状加上4个次要症状同时存在，结合有使用抗精神病药史和必要的排除诊断后可诊断NMS。,Adityanjee(1988)诊断标准,必须有下列4个症状：意识障碍：有多种形式包括意识模糊、意识混浊、定向障碍、缄默症、木僵、昏迷。坐立不安和激越等精神状况是非特异性症状，不能看作是意识障碍。肌强直；高热；自主神经功能的异常。,DSM-IV的诊断标准,肌强直与体温升高同时出现；有下列症状中的两项：多汗、
14、吞咽困难、震颤、尿失禁、意识改变、缄默、心动过速、血压升高或不稳定、血白细胞升高、CPK升高。一般来说，在使用抗精神病药过程中出现意识改变、肌张力增高、高热等症状的患者，应高度重视NMS的可能，,治疗：,1 基本措施：早期诊断、及时停药、加强监护、积极降温和补充水分。立即停用抗精神病药、抗胆碱能药和锂盐。支持与对症治疗：输入液体，保持营养和水电解质的平衡，抗感染；高热者用物理降温(冰袋、风扇和擦浴)。,2 特殊治疗 苯二氮卓类：氯羟西泮12mg注射，并据其症状调整剂量。肌肉松弛剂：硝苯呋海因首剂量2mskg静脉注射，必要时每10分钟重复一次；每日剂量可达10mgkg，大于此剂量可出现肝损害。,多巴胺受体激动剂：溴隐亭2.5-10mg，4次d，低血压是主要的副反应；金刚烷胺、左旋多巴曾被成功用于减轻NMS的高热症状，具体应用主张不同。,电抽搐治疗(ECT)可以改善NMS的症状，尤其适用于下列情况：特发性致命性紧张症不能排除者；经其它治疗NMS症状无改善者；患者伴有显著的紧张症；NMS缓解后患者仍然伴有残余紧张状态及精神症状者。,预防,预防脱水、避免长时间的约束；有严重锥外系反应者应避免多次肌注和大剂量用药、避免非经典抗精神病药快速换成经典抗精神病药物；估计NMS的素质，对有可能发生NMS的患者不宜再用长效制剂。,
