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1、应激性溃疡发病机制及防治研究现状,青岛大学医学院附院ICU 孙运波,定义,应激性溃疡是继发于创伤、烧伤、休克等的一种病变，以胃为主的上消化道黏膜发生急性炎症、糜烂或溃疡，严重时可发生大出血或穿孔,主要内容,SU认识及现代概念SU分类SU病因SU发病机制,SU临床及内镜特点 SU高危人群 SU预防 SU治疗,SU认识发展,1842；Curling ulcer1930；Seyle:“stress syndrome”1933；Cushing ulcer机体对应激源的全身性非特异性防御反应1936；Seyle：stress ulcerSU：机体在各种应激状态下，消化道黏膜发生的急性糜烂或溃疡，出血，甚
2、至穿孔,SU 分 类,Stress ulcerCushing ulcerCurling ulcer药物性溃疡,重伤危重病心理应激等,颅脑疾患,重度烧伤,NSAIDs酒精等,药物性糜烂性胃炎属于SU？,相似之处急性发病病变局限于泌酸区病灶数量多病变表浅,多数文献将其视为SU,SU 病 因,严重创伤颅脑创伤大面积烧伤大手术药物、酒精心理应激,危重疾病严重感染、败血症DIC低血容量休克ARDSMODS、MOF心脑血管意外晚期肿瘤其他 中毒、过度疲劳等,应激原,化学,物理,社会文化,心理,生物,毒物药物,烟酒,饮食,咖啡,工作压力生活压力政治经济变化文化道德与评价,高低温度噪音、振动不良照明活动限制,
3、疲劳疼痛、疾病细菌病毒寄生虫的侵袭,亲人丧亡 社会环境改变人际关系不和消极情绪（愤恕、敌意、抑郁等）,应激原,肾上腺髓质,肾上腺素,去甲肾上腺素,垂体,前叶,后叶,支气管扩张心肌收缩心率血压扩瞳、出汗代谢耗氧糖原分解,ACTH,肾上腺皮质,钾排泄钠再吸收,抑制免疫反应血糖蛋白质分解抑制炎症血小板生成,抗利尿激素,水潴留,下丘脑,大脑,皮肤苍白发冷,肾脏,肾素分泌 血管紧张素,周围血管,血管收缩血压,盐皮质激素,糖皮质激素,SU病理学特征,部位：多位于胃体、胃底等泌酸区数目：一般多发形态：糜烂、浅溃疡、点或片状出血灶，烧伤和颅脑外伤等溃疡较深光镜：上皮缺损、固有膜充血渗出、淋 巴与浆细胞浸润、周
4、围无炎症,SU发生机制,神经内分泌失调胃粘膜保护机制削弱胃粘膜损伤因素作用增强,多因素综合作用的结果,应激原,交感肾上腺髓质儿茶酚胺,外周神经体液？,副交感胆碱能神经,黏膜血管收缩致黏膜缺血,胃壁平滑肌收缩胃酸/胃蛋白酶原分泌,？,SU,神经中枢：下丘脑、室旁核、边缘系统神经介质：TRH、5-HT、DA、NE等,神经内分泌失调,胃粘膜保护机制削弱,粘膜屏障功能异常粘液-HCO3-屏障破坏胃粘膜屏障通透性胃粘膜疏水性微循环障碍GMBF微血管通透性调节障碍 NO、ET、PAF、组胺、LTs,上皮更新异常抑制上皮增殖EGF、TGF、EGFR表达胃肠动力紊乱细胞保护功能异常胃肠激素改变,胃液,胃粘液层
5、,粘液颗粒,被覆上皮细胞,胃粘液 粘膜屏障,应激状态下大鼠粘膜凝胶层粘液量、厚度及损伤指数的变化,湛先保等.第二军医大学学报 2001;22:s7,应激状态下大鼠胃碱分泌的动态变化(n=10,uEq）,湛先保等.华人消化杂志.2002,与前一时相比较*P0.05*P0.01,应激状态下胃腔内H+丢失量的变化,李兆申等.中华内科杂志;2002,0,1,2,3,4,应激时间h,胃粘膜损伤因素作用相对增强,胃酸损伤作用增强胆汁反流增加炎性介质产生增加局部酸碱失衡、缺氧等代谢紊乱,胃酸在SU发生中的作用,胃酸分泌亢进：Cushing溃疡时抑制：休克等多数应激状态应激时胃酸逆流增加黏膜处理酸能力减弱清除
6、或抑制胃酸分泌可预防SU,脑外伤后胃液pH及胃粘膜损伤面积指数变化,与对照比*P0.05；与前一时相比 P0.05,李兆申等.第二军医大学学报1998;19:458,颅脑手术前后胃内pH的变化,与术前比P0.05，P0.01，n=10,李兆申等，中华消化杂志，1999;19(4):278,颅脑手术围手术期胃酸的动态变化(n=10,xs),平均pH pH4时间百分率(%)术前 2.10.7*98.318.4*术中 3.30.4 63.020.1术后 0.80.2*99.837.6*与术后比*P0.05；*P0.01,李兆申等.解放军医学杂志1999;24:404,颅脑手术前后胃内24h pH变化
7、,各种应激状态下上消化道出血发生率,烧 伤,作者 SU(%)SUB(%)Czaja（29例）86 22甘毓麟(29例)100 34.5Pruitt 12Moucriel 25Oncill 12.5,颅 脑 疾 患,作 者 病 种 SUB(%)Gudeman(1983)颅脑外伤：中度 4 重度 80Brown(1989)颅脑外伤：重度 90胡维杰(2000)颅脑外伤中、重度Chen(1995)危重非创伤性疾患 42.9Karch(尸检352例)脑肿瘤和脑出血 12.5Spencer(尸检274例)脑肿瘤 54,ICU病人SUB的发生率,作 者 病 种 SUB(%)Schuster 内科重症 6C
8、ook 严重败血症 5-10曾伦 剖胸手术 2.3田锋 剖胸手术 1.23郑树国 重症胰腺炎 11.6Spencer(尸检666例)严重应激（非颅脑）26,应激原,神经中枢神经介质？,HPA轴植物神经？,损伤机制增强,防御机制削弱,SU,总结 黏膜缺血是基础 胃酸是重要条件 具体机制不明,SU临床特征,原发病愈重，发病率愈高出血量大、并穿孔者，病死率高发病时间相对集中：多在3-5天内无明显前驱症状：易被忽视主要临床表现：上消化道出血（5-10%）,应激性溃疡的诊断,有应激史 原发病后2周内发生上消化道出血 内镜检查有糜烂、溃疡等病变,SU诊断成立,SU内镜特点,病变部位 胃体最多，十二指肠、食
9、管、空肠病变形态 缺血、充血水肿、糜烂、溃疡、出血、穿孔溃疡深度可致黏膜下、固有肌层、浆肌层,高危人群,高龄（65岁）严重创伤休克严重感染、败血症严重黄疸多脏器功能衰竭,合并凝血系统疾病脏器移植长期使用免疫抑制剂长期肠道外营养原有溃疡病史长时间机械通气,美国ASHP推荐高危人群,凝血机制障碍机械通气48h1年内胃肠出血史以下危险因素2个败血症ICU7dOB(+)=6d大量皮质激素（250mg/d氢考）,Glasgow昏迷积分10烧伤面积 35%多发创伤脊髓损伤脏器移植肝衰或肝部分切除,ASHP推荐 1999,SU的预防,积极处理原发病纠正休克，改善微循环补充血容量加强支持治疗保护重要脏器功能防
10、治感染维持酸碱平衡溃疡病史者术前内镜检查判断溃疡期相,慎用胃粘膜损害性药物 高危人群胃管持续吸引24h内pH监测仪早期进食维持胃液pH4应用胃粘膜保护剂每日检查大便隐血粘膜内 pH监测,中和或抑制胃酸升高胃内pH,抗酸剂抑酸剂质子泵抑制剂H2 受体阻滞剂,Hasting PR.N Eng J Med 1978;298:1041,SU的预防,早期应用维持胃内 pH 4.0,抑制胃酸胃内pH持续6的意义,部分恢复血小板聚集功能使凝血反应得以进行使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓持续阻止胃酸分泌，巩固内镜治疗疗效,Priebe HJ et al.N Eng J Med 1980;302:426Bers
11、tad A et al.Scand J Gastroenterol 1997;32:396Patchett SE et al.Gut 1989;30:1704Green FW et al.Gastroenterology 1978;74:38,pH4.0对上消化道出血的预防作用,Martin LF.Surgery 1980;88(1):59,SU的预防,沙卫红等，胃肠病学与肝病学杂志，1998,不同pH对血小板聚集率的影响,胃内pH对止血过程的影响,止血过程为高度pH敏感性反应酸性环境不利止血pH 7.0 止血反应正常 pH 6.8 以下 止血反应异常 pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延长
12、4倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解,Priebe HJ et al.N Eng J Med 1980;302:426,pH与人胃蛋白酶活性,pH 1 4之间有两 个最适pH,可溶解纤维蛋白血栓pH 4 时活性明显降低pH 6以上时活性 完全丧失,不同抑酸剂的作用机理,丙谷胺,雷尼替丁,哌仑西平,G,H2,M,PP,H+,K+,壁细胞,奥美拉唑,制酸剂对应激大鼠胃酸分泌量及溃疡指数影响,剂量 6h胃酸分泌量(mol)溃疡指数LOSEC 30 mg/kg 0.020.01*10.01*兰索拉唑 30 mg/kg 0.020.01*10.01*雷尼
13、替丁 30 mg/kg 0.080.05*46.57.8*奥曲肽 125 mg/kg 0.090.04*20.35.17*米索前列醇 100 aeg/kg 0.230.07 59.56.1氢氧化铝 800 mg/kg 0.180.07 78.67.1硫糖铝 800 mg/kg 0.220.07 26.54.1*安慰剂 0.220.09 80.55.1*与安慰剂组相比p0.05,Acta-Gastroenterol Latinoam.1995;25:145-152,SU的预防,李兆申等，解放军医学 1999;24(6),SU的预防,洛赛克对颅脑手术病人胃内pH影响,洛赛克预防颅脑手术后SUB,李
14、兆申等，解放军医学，1999,SU的预防,洛赛克治疗脑血管疾病并发SUB,作 者 疾 病 例 数 有效率(%)治疗组 对照组 治疗组 对照组肖绪林等 颅脑损伤 30 78.9 阎复兴等 脑出血 20 17*60 41赵建国等 卒中 86*97.7 宋健民等 脑出血 21 15*86 53王正银等 卒中 30 30*100+86.7+*西咪替丁对照组+2.5天止血*洛赛克80mg qd.i.v.+6天止血,ICU患者制酸治疗效果比较,例数 剂量 SUB(%)肺炎(%)平均pH pH4(%)奥美拉唑 35 40mg/d po 6 2 5.81.2 11.6 雷尼替丁 32 150mg/d VD 3
15、1 14 5.21.0 28 奥美拉唑较雷尼替丁更加安全、有效,Levy MJ.Dig Dis Sci 1997;42:1255,SUB的治疗,治疗原发病，驱除诱因和应激原按急性上消化道大出血原则处理加强抑酸与抗酸、胃粘膜保护剂应用维持胃内pH 6内镜治疗、放射介入或外科手术,治疗原发病，驱除诱因和应激原,创伤、烧伤：抗休克、镇痛镇静停用对胃肠道有刺激的药物或激素腹胀：胃肠减压和冲洗制酸药物的应用肠内营养应用,加强抑酸与抗酸、胃粘膜保护剂应用,轻：H2受体阻滞剂+铝或 思密达等黏膜 保护剂中：洛赛克重：洛赛克+去甲肾上腺素 或凝血酶,出血：无循环衰竭：洛赛克+云南白药或大黄出血：循环改变：洛赛克+垂体后叶素出血：休克洛赛克+介入性腹腔动脉置管用药,严重出血治疗无效或穿孔，抗休克同时备手术治疗,应用制酸剂后肺炎发生率是否增加？,肺炎发生率制酸剂组 11.4-12.5%硫 糖 铝 13.8-15.4%,两组相比P0.05,小 结,应激性溃疡的发生率及病死率高对高危人群应常规药物预防 维持胃内Ph4应激性溃疡出血治疗：维持胃内Ph6积极治疗原发病，去除应激源,研究热点,在重症病人抢救过程中，应警惕SU的发生SUB的发生，加重了病情的发展防止出现SUB,首先要预防SU胃内pH4,可预防SU的发生胃内pH6,可治疗SUB洛赛克是防治SU的最佳药物,
