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1、抗心力衰竭药物,中国医科大学药学院主讲：郝丽英 教授,心力衰竭：是各种心脏疾病的终末阶段(风心病、冠心病、高血压），由于初始的心肌损害（心肌细胞数量的减少和/或收缩期或舒张期心室负荷过重，导致心肌肥厚和心室扩张（心室重构），继之心室舒缩功能障碍发展而成。,充血性心力衰竭（CHF）：静脉回流正常，心输出量减少和心室充盈压升高，临床上表现组织血液灌注不足以及肺循环和（或）体循环淤血的一种综合征。,分为四类：一、强心药：强心苷类，非强心苷类。二、减负荷药：扩血管药，ACEI，AT1受体阻断药，醛固酮受体阻断药。三、利尿药：噻嗪类，袢利尿药。四、受体阻断药：,第一节 抗心力衰竭药物分类,一、强心药正性
2、肌力药：心肌收缩力增强、心输出量增加；心肌耗氧量降低。主要有强心苷类和磷酸二酯酶抑制药。,第二节 常用的抗心力衰竭药物,（一）强心苷类 主要从紫花洋地黄和毛花洋地黄中提得，故又称洋地黄类药物。常用的：地高辛（digoxin）毒毛花苷K（strophanthin K）毛花苷丙（cedilanide）,【体内过程】地高辛的极性小，脂溶性大，口服吸收良好，但生物利用度个体差异大，不同制药厂甚至不同批号的产品其吸收率都不同；毒毛花苷K的极性大，脂溶性低，口服不易吸收，只能静脉给药。地高辛在肝脏代谢的较少，大部分以原形经肾脏排泄，所以应注意肾功能低下者或老年人容易过量中毒。,不同强心苷类甾核上的羟基数与
3、体内过程比较表,体内过程,增强心肌收缩力（正性肌力作用）：明显增强衰竭心脏的收缩力；使收缩动作敏捷，舒张期相对延长；心排出量增加；作用机制：抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶使Na+和K+交换减少，使心肌细胞内Ca2+增多，心肌收缩力增强。,【药理作用和机制】,Na+i 交换进入细胞内的Ca2+，Na+0交换出细胞外的Ca2+,细胞内Na+和细胞外Ca2+交换增多，增加了细胞内Ca2+的含量，同时细胞外Na+的减少，也使细胞内Ca2+交换到细胞外减少，通过这个双向机制，使细胞内钙增多，心肌收缩力增强。,强心苷增加细胞内钙的机制,2.减慢心率（负性频率作用）：继发于强心苷的正性肌力作用特点
4、:对正常心率影响小；对心率加快者可显著减慢心率；机制：1)输出量-交感神经-心率 2)增加心肌对迷走神经敏感性,3.降低衰竭心脏的耗氧量 由于心排出量增加，使心室腔内的血液排出完全，心室容积缩小，室壁张力降低，并且心率减慢，所以总体结果心肌耗氧量减低。对正常心脏因收缩力的增加可增强心肌耗氧量，故没有心衰的心绞痛患者不能用强心苷治疗。,4.对神经激素的作用 中毒量可兴奋交感神经中枢而引起快速心律失常；兴奋脑干副交感神经中枢而引起心率减慢和房室传导减慢；能降低血浆肾素水平，减少血管紧张素和醛固酮的含量。5.利尿作用：与肾血流量增加和抑制 Na+-K+-ATP 酶 Na 再吸收有关。,6.对心肌电生
5、理特性的影响 增强迷走神经活性，促进K外流，抑制Na+/K+ATP酶（细胞内低钾、高钙）。缩短心房ERP，静息电位增大，传导加快，是治疗房扑转为房颤的机制；增加窦房结的最大舒张电位，自律性降低，是减慢心率作用的依据；使房室结传导减慢，ERP延长，也是治疗房颤和房扑的作用依据，提高浦肯野纤维的自律性，是强心苷引起室早、室性心律失常的原因之一。,7.心电图的影响,治疗剂量强心苷使S-T段下降呈钓鱼钩状，T波低平，Q-T间期缩短，P-R 间期延长。,对高血压、心瓣膜病、先天性心脏病引起的心衰疗效最好，尤其伴有心房纤颤和心室率快的心衰效果更好；对继发于严重贫血、维生素B1缺乏、甲状腺功能障碍所致的心衰
6、疗效较差；对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎所致的心衰疗效差；对机械性梗阻如严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎所致的心衰无效。,【临床应用】,1、充血性心力衰竭,2、心房纤颤和心房扑动 目的是减慢心室率。通过阻滞房室传导可减少心房的过多冲动传到心室而减少心室频率。,强心苷治疗范围小，个体差异大，不良反应多。1、胃肠道反应：最常见的早期中毒症状，停药指征之一，注意与强心苷用量不足鉴别；2、中枢系统反应：视觉障碍（色视障碍，绿黄视），早期中毒症状，停药指征之一；,【不良反应】,3.心脏反应：最重最危险的反应 各种心律失常：1)快速型心律失常 室早是早期中毒症状 2)房室传导阻滞 3)窦性心动过缓
7、：60次/分以下，停药指征之一。心脏毒性是抑制NaK+ATP 酶所致,快速型心律失常：室性早搏、二联律、三联律，严重并发室性心动过速甚至室颤。,【注意事项】用药期间注意血压，心电图，心率及心律，钾、钙、镁等电介质的浓度和肾脏功能的变化。,中毒的预防,注意中毒的早期症状，一旦出现立即停药。监测地高辛的血药浓度；避免诱发中毒的因素：低血钾、高血钙、低血镁、缺氧、酸血症、碱血症；肝肾功能障碍；合并用药：奎尼丁使地高辛血药浓度增加1 倍，维拉帕米使之增加70%；排钾利尿药和拟肾上腺素药加重强心苷中毒。,中毒的治疗,氯化钾：快速型心律失常。与强心苷竞 争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；苯妥英
8、钠：强心苷引起的室性心动过速，苯妥英钠可使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶 解离下来，恢复酶活性；利多卡因：室性心动过速和室颤；阿托品：房室传导阻滞、窦性心动过缓；地高辛抗体：极严重中毒。,【中毒的防治】氯化钾可阻止强心苷与Na+-K+-ATP酶的结合，减轻毒性作用，对早搏和二联律患者可口服氯化钾36g/日，如果病情危急或血钾低于正常者可用氯化钾1.53g溶于5%葡萄糖液500ml中缓慢静滴。,【用法和剂量】地高辛 口服 成人常用量：0.1250.5mg，每日一次，七天可达稳态血药浓度；如若快速达到稳态血药浓度，可每68小时给0.25mg，总剂量为每日0.751.25mg；维持量每天一次为
9、0.1250.5mg。儿童常用量：一个月2岁 0.050.06mg/kg，25岁 0.030.04mg/kg，510岁 0.020.035mg/kg，10岁以上按成人量，将该药的总量分3次或68小时给予，维持量为总量的1/51/3，每12小时一次或每日一次。,注射剂 成人常用量：静脉注射0.250.5mg，用5%葡萄糖注射液稀释后缓慢注射，以后可用0.25mg，每隔46小时按需要注射，每日总量不超过1mg，维持量0.1250.5mg，每日一次。儿童常用量：静脉注射 1个月2岁 0.040.05mg/kg，25岁 0.0250.035mg/kg,510岁 0.0150.03mg/kg，10岁以上
10、按成人量，将该药的总量分3次或68小时给予，维持量为总量的25%35%，每日一次。,毒毛花苷K,静脉注射 成人常用量：首剂0.1250.25mg加入5%葡萄糖液2040ml后缓慢注射（不少于5分钟），2小时后根据需要可重复给一次，每日总量0.250.5mg，极量为每次0.5mg，每日1mg。儿童常用量：0.0070.01mg/kg，首剂给一半的剂量，其余分成几个相等部分，间隔半小时到2小时给予。,毛花苷C,静脉注射 用葡萄糖液稀释后缓慢静注，首次0.40.6mg，24小时后再给予0.20.4mg，饱和量11.2mg/日。口服：饱和量每次0.5mg，一日4次，维持量每次0.5mg，一日2次。,（
11、二）磷酸二酯酶抑制药,抑制磷酸二酯酶 cAMP正性肌力作用和扩血管 心输出量。用于心衰时短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。,一、强心药,米力农（milrinone，甲腈吡酮）,通过抑制磷酸二酯酶的活性使环磷腺苷（cAMP）的水解减少，心肌和血管平滑肌的cAMP含量增多，心肌收缩力增强，血管扩张，心肌耗氧量降低，缓解心衰的症状。适用于对洋地黄、利尿药、血管扩张药治疗无效的或效果不良的充血性心衰。【不良反应】少数有头痛、室性心律失常、无力、血小板减少，长期服用可致远期死亡率增高，故只作为短期治疗应用。,通过抑制磷酸二酯酶活性和增加心肌对Ca2+的敏感性等多种途径产生正性肌力
12、作用。长期应用可降低心衰的病死率。每日60mg口服治疗充血性心衰，疗效与毒性和用药剂量密切相关，每日用量达120mg时死亡率升高。,维司力农（wesnarinone）,不作为常规治疗药应用。只用于强心苷治疗效果不佳或禁忌者，适用于伴有心率减慢或有传导阻滞者。多巴胺（dopamine）小剂量激动DA受体肾血流量外周阻量，中剂量激动1受体收缩力,（三）儿茶酚胺类,一、强心药,多巴酚丁胺（dobutamine）激动1受体心肌收缩力心排出量 激动2受体扩血管心脏后负荷异布帕明 激动D1、D2、受体。心肌收缩力心排出量，显著利尿、改善肾功能。,谢 谢,抗心力衰竭药物,中国医科大学药学院主讲：郝丽英 教授
13、,二、减负荷药,强心药、减负荷药、利尿药、受体阻断药,二、减负荷药,治疗CHF机制 扩张静脉回心血心脏前负荷 肺楔压、左室舒张末压；扩小动脉外周阻力心脏后负荷心排血量。硝酸甘油：主要扩V。肼屈嗪：主要扩A。硝普钠：扩A、V：用于急性心肌梗死、高血压和心脏手术所致的急性心衰。哌唑嗪：扩A、V。,扩血管药,血管紧张素转化酶抑制药(angotensin converting enzyme inhibitor,ACEI),卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等 治疗CHF的作用机制 1)扩血管、降负荷：Ang,缓激肽降解NO和PGI2。2)抑制心肌及血管重构：Ang、醛固酮
14、3)血流动力学改变：全身血管阻力 心输出量，改善心室舒张功能；4)增强迷走神经活性：,血管紧张素II受体(AT1)拮抗药,氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 作用同ACEI且不良反应少。,ACEI治疗CHF的机制,收缩血管升高血压,ACE局部及循环,血管内皮B2受体,PGI2,NO,缓激肽,失活肽,AngI,AngII,ACEI,ACE局部及循环,血管舒张血压下降,AngII减少,螺内酯（spironolacton）,保钾利尿药醛固酮拮抗药治疗CHF机制 醛固酮的效应：保 Na+排 K+水肿 心脏负荷 促进纤维细胞的增殖心肌、血管重构 NA游离浓度室性心律失常和猝死 螺内酯拮抗醛固酮的作用，改善上述病变
15、，降低CHF发病率和死亡率。,三、利尿药,利尿药在CHF的治疗中起关键作用,1.迅速改善CHF的症状，在数小时或几天内消 除肺水肿和外周水肿；2.是唯一能够最充分控制CHF体液潴留的药物；3.合理应用利尿药是成功治疗CHF的关键因素 之一。,三、利尿药,促进Na和水的排泄 心脏前、后负荷轻度CHF，单独应用噻嗪类利尿药效果良好。中度CHF，可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜连续静脉注射呋塞米。严重CHF伴腹水者，常与ACEI及地高辛合用。,掌握用药时间，根据利尿剂的利尿作用时间安排给药，并尽量在早晨及上午给药，避免夜间排尿过多而
16、影响休息。详细观察水肿的体征变化，定时称体重及记录尿量。密切观察电解质失衡症状，使用碱性利尿剂易引起低血钾，要警惕在与洋地黄制剂并用时易出现洋地黄中毒反应。长期应用利尿剂时应注意有无精神萎靡、乏力、腹胀、心音低钝、心律失常等低血钾的临床表现，必要时可查心电图和血钾，以便确诊，用药期间应补充含钾丰富的食物，如香蕉，桔类，绿叶蔬菜等。,应用利尿剂应注意,四、受体阻断药,四、受体阻断药,治疗CHF的理论基础：CHF时去甲肾上腺素的浓度已经足以产生对心肌细胞的损伤。去甲肾上腺素作用于1受体通路使心肌细胞凋亡，肾上腺素能神经活性增强介导心肌重构。1受体信号转导的致病性明显大于2和1受体。,可选用的受体药
17、物：美托洛尔（metoprolol）卡维洛尔（carvedilol）卡维地洛：效果显著比索洛尔（bisoprolol）,经过大规模、长期、多中心的研究，已强有力的表明，对各种不同程度的心力衰竭患者，受体阻滞剂均能降低死亡率和病残率。,1.抗交感神经作用：充血性心衰时交感神经和肾素血管紧张素系统活性增高，是重要的病理生理改变。受体阻断药可减少儿茶酚胺对心脏的过度刺激，减少肾素分泌，使血管紧张素生成减少，减轻对心脏的损害。2.上调受体数量：衰竭心脏中受体数量呈下调状态，应用受体阻断药后可使受体数目上调，恢复心脏对受体激动药的敏感性。3.改善心室功能：可减慢心率，降低心肌耗氧量，延长舒张期使心室充盈
18、良好，冠脉灌注时间延长，从而增加心肌的有效血流量，改善心室的收缩与舒张功能。4.抑制细胞增生，减缓血管和左室重构。,作用及机制,应用：有充血性心力衰竭的扩张型心肌病注意 1.不能突然停药；2.急性心衰，伴有哮喘、低血压、心动过缓、度房室传导阻滞者禁用或慎用；3.宜从小剂量开始应用；4.宜与其他CHF治疗药合用，应同时合用ACEI、利尿药和地高辛作为基础治疗。,强心苷的药理作用是什么。强心苷正性肌力作用的原理是什么？强心苷的主要不良反应及其中毒的防治是什么？强心苷治疗心房纤颤和心房扑动的目的是减慢心房频率吗？强心苷的早期中毒症状有哪些？强心苷的体内过程有什么特点？,复习思考题,目前临床上常用的强心苷类药物有什么？米力农和维司力农的强心机理是什么？多巴酚丁胺的适应症和禁忌证是什么？通过减轻心脏负荷治疗CHF的药物有哪些？应用利尿药治疗CHF时要注意什么？受体阻滞药治疗CHF的机理是什么？临床应用和禁忌证是什么？,谢 谢,
