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1、细胞自噬与疾病(Autophage and Disease),邓恭华,中南大学湘雅医学院病理生理学教研室,细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：是指细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成囊泡，并在溶酶体降解自身成分的过程。,一、定义,细胞内成分的主要降解途径,1、蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。,2、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。,原核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨 基酸序列并将其降解。真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。,3、细胞自噬途径：而长寿蛋白(l
2、ong-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。,二、细胞自噬的分类,1、巨型细胞自噬(macroautophagy)，又称为大自噬，是指细胞内新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。,2、微型细胞自噬(microautophagy)，又称为小自噬，是指通过溶酶体膜的内陷、突起和/或分隔，直接吞入细胞浆的自噬行为。,3、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone mediated autophagy，CMA)，是指由分子伴侣将靶蛋白转送至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。,大自噬进程,第一步：在胞浆中诱导
3、产生杯状双层分离膜(isolation membrane，IM)，IM增长、扩展、包裹，形成自噬体(autophagosome，AP)；,第二步：AP被运送到溶酶体，两者的双层生物膜融合，变成一个自噬溶酶体(atuophagolysosome)。,第三步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，成为降解性自噬体(degradative autophagic vacuole)。,大自噬的非特异性与特异性,通常认为大自噬是一种非特异过程。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示有一定选择性或特异性。,线粒体吞噬(mitophagy)过氧化物酶体吞噬(Pe
4、roxophagy)异体吞噬(xenophagy)：细胞内细菌或病毒的吞噬,例如：在酵母，细胞浆进入囊泡靶向通路(cytoplasm-to-vacuole targeting pathway，CVT)的功能就是向囊泡递送特定的蛋白酶，这被认为是一种选择性细胞自噬形式。,分子伴侣介导的自噬,第一步：含HSC70的分子伴侣/辅分子伴侣复合物与合适的蛋白底物结合；,第二步：该复合物移向溶酶体，被溶酶体上的溶酶体相关膜蛋白(lysosome-associated membrane protein type-2A，LAMP-2A)识别。在HSC70的辅助下，底物蛋白去折叠、转位，跨过溶酶体膜。,第三步：
5、底物蛋白被溶酶体酶降解。,三、细胞自噬的生物学意义,1、应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。,2、防御功能 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。如：单纯疱疹病毒感染时，在自噬囊泡中发现有病颗粒。,4、延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。,3、维持细胞稳态 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，
6、进行更新。,5、控制细胞死亡及癌症在PCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出：自噬性细胞死亡（autophagic cell death）或 细胞浆性细胞死亡（cytoplasmic death）,昆虫蜕变时细胞发生的PCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型例子。,当前，决定细胞自噬导致细胞死亡，还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论。,四、细胞自噬与疾病的关系,细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制或促进疾病发生的双面作用：,在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的进程。在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。,1
7、、细胞自噬与神经元退行性变疾病,细胞自噬的减弱，可能与神经元退行性变疾病的发生有密切关系。,有研究显示，使用促进细胞自噬的药物，如Rapamycin（雷帕霉素）可改善帕金森病(Parkinsons disease,PD)、阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)等疾病的病情。,图5 细胞自噬在神经退行性疾病发病中的作用,2、细胞自噬与感染性疾病,有研究表明，细胞自噬是机体重要的抵抗病原微生物的通路。,细胞自噬对免疫和感染具有多种作用，包括：1、激活先天性免疫和获得性免疫；2、维持免疫细胞的稳态；3、降解病原微生物等。,但是，大量的免疫信号也可以调节细胞自噬。,表明两者之间有相
8、互联系，并相互影响。,图6 免疫信号对细胞自噬的调节,对于感染性疾病，细胞自噬是一个十分有吸引力的治疗靶标或靶点。,西罗莫司(sirolimus)又称雷帕霉素(rapamycin)是细胞自噬的诱导剂或促进剂。,药物靶点,此外，西罗莫司(雷帕霉素)，是一种大环内酯抗生素类免疫抑制剂。其免疫抑制作用比常用的环孢雷素强10倍，能削弱其抗感染的效果并产生副作用。因此，在使用时要慎重考虑！,3、细胞自噬与肿瘤,一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。,另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。,细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目前尚未完全阐明。,此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择对象。,图3 IM/AP形成的四种模型,图4 调控IM/AP的信号通路,细胞自噬是一种分解代谢过程（catabolic process），它可以使细胞循环使用细胞浆内的成分，包括细胞器。这些成分在溶酶体被降解为基本的结构单元。因此，从节省生物能的角度看，细胞自噬是重新合成（de novo synthesis）代谢的有效的替代途径。,
