《肺癌驱动基因的研究和egfr-tki以外的靶向治疗研究进展(施春雷).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肺癌驱动基因的研究和egfr-tki以外的靶向治疗研究进展(施春雷).ppt（42页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、肺癌驱动基因的研究和EGFR-TKI 以外的靶向治疗研究进展,上海交通大学附属胸科医院施春雷,NSCLC治疗已由病理为主转变到病理与驱动基因决定选择的时代,Figure:Massachusetts General Hospital,data on file.Horn L,Pao W.J Clin Oncol.2009;26:42324235.,1990Histology-driven selection,2010Targeting oncogenic drivers*,*Incidence of mutations in adenocarcinoma provided as an exampl
2、e,Non-squamous,Evolution of NSCLC treatment,2004,Today,Current Standard of NSCLC Care,Lung Cancer Mutation ConsortiumIncidence of Single Driver Mutations,DOUBLEMUTANTS 3%,AKT1,NRAS,MEK1,MET AMP,HER2,PIK3CA,BRAF 2%,肺腺癌驱动基因,EGFR突变：厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PF299804等。KRAS突变：肺腺癌中约为22%25%，肺鳞癌中约为7%；索拉非尼、GSK1120212、A
3、ZD6244和AS703026。ALK融合：肺腺癌中约9.6%。MET：MET在肺癌中有时突变和（或）扩增；XL184、ARQ-917和Metmab等。其他：HER2突变或扩增：曲妥珠单抗、拉帕替尼与PF299804等PI3K突变或扩增：GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235与BKM120等FGFR1扩增：BJG398、AZD4547与TKI258等。,Therapeutic targets in squamous cell lung carcinoma,Govindan R et al.ASCO 2012,主要内容,Pallis AG,et al.EJC
4、2009;45:2473-2487.,第一个应用于临床的NSCLC驱动基因,N-lobe,L858,Activation loop,C-lobe,P-loop,G719,ELREA,EGFR-Mutation,EGFR mutant 1st line trials:PFS and OS,EGFR突变肺癌PFS与OS 关系靶向与化疗均不可或缺,Afatinib LUX LUNG Trials,从可逆到不可逆（BIBW2992）-靶向耐药的解决之道？,LUX-Lung 2Phase IIManuscript accepted,LUX-Lung 4Recruitment Completed,LUX-
5、Lung 3Pivotal trialDBL 2012/03/21,LUX-Lung 5Phase IIIRecruitment completed,Adenocarcinoma,LUX-Lung 8Phase IIIRecruiting,Squamous cellcarcinoma,LUX-Lung 1Pivotal trialManuscript accepted,NSCLC,LUX-Lung 6Pivotal trialRecruitment Completed,LUX-Lung 7Phase IIRecruiting,The LUX Trial Program,TKIpretreate
6、d,EGFR mutation positive,EGFR-MAB在NSCLC的II期临床研究,Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.,西妥昔单抗在晚期NSCLC一线治疗地位化疗基础上联合西妥昔单抗显著延长OS,荟萃分析：OS,Lung Cancer.2010 Oct;70(1):57-62.,西妥昔单抗在晚期NSCLC一线治疗地位化疗基础上联合西妥昔单抗显著延长PFS,荟萃分析：PFS,Lung Cancer.2010 Oct;70(1):57-62.,主要内容,Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.,贝伐单抗,重组
7、的人源化单克隆抗体，包含93%的人源性片段和7%的鼠源性结构可与所有VEGF结合，从而阻止VEGF受体信号转导,贝伐单抗两项重要的III期临床研究,Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.,贝伐单抗厄洛替尼 维持治疗：PFS,Miller VA et al,ASCO 2009;Abstract No:LBA8002.,2010年罗氏 半年报告：2009 年探索性分析显示OS没有统计学上差异,不同VEGF-R TKIs的靶点,Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.,凡德他尼在晚期NSCLC中的III期临床研究,Flanig
8、an J,et al.Biologics:Targets 4:237-243.,VEGF Trap(Aflibercept，AVE005),Regeneron公司基于TRAP技术平台开发的一种强力VEGF阻断剂，包含两种不同的VEGFR胞外结构域的融合蛋白，可溶性受体由IgG的恒定区和两种不同的VEGFR(1/2)融合而成，只有与VEGF结合的能力，不能诱发信号转导I期研究：恶性实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性胶质瘤的安全性与耐受性,治疗铂类与厄洛替尼耐药的晚期NSCLC的临床研究(N=33)剂量：4.0mg/kg q2wPR-2例；无显著(3级)咯血最常见3/4级毒性：呼吸困难、高血压、非心因性
9、胸痛、乏力与焦虑,III期临床研究正在进行中(二线：VEGF-Trap+多西他赛 vs.多西他赛),Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.,VDA：ASA 404,小分子的血管破坏药物(Vascular Disrupting Agents,VDA)诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡及细胞因子的生成，从而破坏肿瘤血管,与标准治疗组相比，缺乏疗效研究终止,III期研究，晚期NSCLC一线治疗卡铂/紫杉醇ASA404,III期研究，晚期NSCLC二线治疗多西紫杉醇ASA404,Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.Database:T
10、rialtrove,主要内容,Pallis AG,et al.EJC 2009;45:2473-2487.,NSCLC驱动基因,EML4-ALK融合基因,一个精准药物和个体化治疗的典范,6%-7%的NSCLC患者携带该融合基因 先后发现11种断裂融合形式,E17；ins61;ins34A20：V8a E17;ins30 A20：V8b,2007年-2011年 Crizotinib从发现关键驱动基因到美国上市仅4年,ALK vs EGFR：不同的驱动基因,ALK 融合基因驱动,EGFR突变驱动,临床&病理特征：ALK融合 vs EGFR突变,ALK阳性NSCLC与EGFR突变NSCLC,与EGF
11、R突变患者相比，ALK阳性NSCLC患者发病年龄更轻，更偏重于男性,A T.Shaw,et al.J Clin Oncol.2009;27:4247-4253,ALK融合与EGFR突变NSCLC的病理类型不同,Clin Cancer Res 2009：20例发现ALK融合的肺腺癌中82%病例的癌细胞中包含粘液成分71%病例中，10%的肿瘤细胞中含大量粘液成分,ALK,TRIBUTE研究亚组分析：EGFR突变患者预后较好,ALK阳性NSCLC患者的预后更差,ALK 阳性 vs ALK 阴性,Yang P,et al.J Thorac Oncol.2012;7:9097,Years since d
12、iagnosis,PFS/RFS曲线FISH(positive)versus FISH(negative),Years since diagnosis,PFS/RFS曲线IHC3(positive)versus IHC0/1(negative),ALK 阳性 vs EGFR突变 vs NSCLC,中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断专家共识,专家组推荐命名：,根据专家的讨论，从检测方法学角度考虑到ALK融合型肺癌不仅是基因序列层面的改变，ALK融合蛋白也是该类疾病中的重要变异，因此将此类疾病统称为ALK阳性非小细胞肺癌,中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断专家共识,专家组推荐定义：,ALK阳性非小细胞肺癌
13、：是指包括ALK FISH检测阳性、ALK序列融合变异或ALK融合蛋白表达阳性的肺癌，肿瘤细胞中存在ALK融合基因表达，是非小细胞肺癌的一个分子亚型，常见于腺癌，该类患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益。,PROFILE 1007:Crizotinib vs Chemotherapy(2nd/3rd line therapy),Key entry criteriaALK+by central FISH testingStage IIIB/IV NSCLC1 prior chemotherapy(platinum-based)ECOG PS 02Measurable diseaseTreated
14、brain metastases allowed,N=318,Crizotinib 250 mg BID PO,21-day cycle(n=159),Pemetrexed 500 mg/m2 orDocetaxel 75 mg/m2 IV,day 1,21-day cycle(n=159),PROFILE 1007:NCT00932893,EndpointsPrimaryPFS(RECIST 1.1,independent radiology review)SecondaryORR,DCR,DROSSafety Patient reported outcomes(EORTC QLQ-C30,
15、LC13),RANDOMIZE,CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005,aStratification factors:ECOG PS(0/1 vs 2),brain metastases(present/absent),and prior EGFR TKI(yes/no),a,Shaw et al.ESMO 2012,aRECIST v1.1,ORRa by Independent Radiologic Review,65.3,19.5,ORR(%),ORR ratio:3.4(95%CI:2.5 to 4.7);P0.001,Crizotinib(n
16、=173),PEM/DOC(n=174),80,60,40,20,0,Treatment,Shaw et al.ESMO 2012,Primary Endpoint:PFS by Independent Radiologic Review(ITT Population),Probability of survival without progression(%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time(months),173933811201744915410,No.at riskCrizotinibPEM/DOC,PEM/DOC,pemetrexed/doceta
17、xel,Shaw et al.ESMO 2012,PFS of Crizotinib vs Pemetrexed or Docetaxel,Probability of survival without progression(%),100,80,60,40,20,0,0510152025,Time(months),17293381120 993612310 7213 310,No.at riskCrizotinibPemetrexedDocetaxel,aAs-treated population:excludes 1 patient in crizotinib arm who did no
18、t receive study treatment and 3 patients in chemotherapy arm who did not receive study treatment;bvs crizotinib,PFS Subgroup Analysis,012,HR,Favors chemotherapy,Favors crizotinib,aData missing for smoking status(n=1)and tumor histology(n=7),Shaw et al.ESMO 2012,Crossover on PD,Crossover on PD,克唑替尼一线
19、治疗ALK+肺癌的临床试验,150 patients China and 50 from 2-3 other Asian countries,Crossover on PD,Global,Asia,NSCLC的个体化治疗时代已经到来,Heist RS,et al.Cancer Cell 2012;21:448.,NCCN非小细胞肺癌指南 2012第一版,EGFR=表皮生长因子受体；NOS=未确定组织学类型；PS=体能状态评分a See Principles of Pathologic Review(NSCL-A).b In patients with squamous cell carcino
20、ma,the observed incidence is 2.7%with a confidence that the true incidence of mutations is 3.6%in patients with squamous cell carcinoma.This frequency of EGFR mutations does not justify routine testing of all tumor specimens.Forbes et al.Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11.c Maemondo et
21、 al.N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388.Mitsudomi et al.Lancet Oncol 2010;11(2):121-128.d For PS 0-4.e In areas of the world where gefitinib is available,it may be used in place of erlotinib.f Janne et al.J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503.g Cappuzzo et al.Lancet Oncol 2010;11(6):521-529.N
22、ote:All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials:NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial.Participation in clinical trials is especially encouraged.Adapted from:NCCN.http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型a,腺癌大细胞非小细胞肺癌 NOS,鳞癌,不建议常规进行EGFR突变检测b,EGFR突变检测a(1类)ALK检测a,EGFR突变、或 ALK阴性、或未知,EGFR 突变阳性,ALK阳性,一线化疗前发现EGFR突变,一线化疗中发现EGFR突变,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持:厄洛替尼、或加入厄洛替尼f,g 到当前化疗(2B类),进展,进展,参见 一线治疗(NSCL-14),参见一线治疗(NSCL-15),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),谢谢！,
