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1、乳腺癌内分泌治疗进展,内分泌治疗,抗雌激素受体:三苯氧胺,法乐通(托瑞米芬),氟维司群芳香化酶抑制剂:阿那曲唑,来曲唑,依西美坦甲地孕酮,甲羟孕酮诺雷得其他,乳腺癌早期复发高峰,无辅助治疗患者的早期复发风险(3 yrs),Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.1998;351:1451.Update of Houghton.J Clin Oncol.2005;23(16S):24s.Abstract 582.Saphner et al.,J Clin Oncol.14:2738-2746,1996,乳腺癌早期复发高峰,
2、0,5,10,15,20,25,0.5,1.5,2.5,3.5,4.5,5.5,6.5,7.5,8.5,9.5,10.5,Year,无辅助治疗患者的早期复发风险(3 yrs),Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.1998;351:1451.Update of Houghton.J Clin Oncol.2005;23(16S):24s.Abstract 582.Saphner et al.,J Clin Oncol.14:2738-2746,1996,内分泌治疗获益,内分泌治疗的预测因素,高,中,低,缺失,激素敏感内
3、分泌治疗改善DFS和OS,激素敏感不确定单独内分泌治疗可能不够,激素不敏感最好化疗,ER定量，PR表达低/缺失，HER2过表达，增生指标增加，肿瘤负荷大,内分泌治疗的受益,早期乳腺癌-激素反应性(激素依赖性),低危:内分泌治疗中危:化疗内分泌治疗(放疗),HER-2+:加Hercetin高危:化疗内分泌治疗(放疗),HER-2+:加Hercetin低危:LN-;G1级,Her-2-;35岁中危:LN+(1-3);G2-3级,PT2cm;Her-2-;35岁高危:LN-(1-3);G2-3级,Her-2+;或LN+4,绝经前激素敏感的乳腺癌辅助治疗的选择 St.Gallen Consensus
4、2005,Goldhirsch A,et al.Annuals of Oncology 2005;21,No 17(September 1),LHRHa 的研究使用的是诺雷得（戈舍瑞林）,风险分组,治疗,低风险中度风险,三苯氧胺 或 LHRHa或无治疗三苯氧胺 卵巢去势 化疗或 化疗 三苯氧胺 卵巢去势或 三苯氧胺或 卵巢去势化疗 三苯氧胺 化疗 三苯氧胺 卵巢去势,高风险,绝经的定义,双卵巢切除术后年令60岁年令12月;FSH、E2绝经范围,无化疗、内分泌治疗.年令60岁,化疗、内分泌治疗和LH-RH治疗导致停经,查FSH、E2是否在绝经范围.,芳香化酶抑制剂（绝经后）,ATACBIG1-9
5、8IES031MA-17B33,AI在乳腺癌治疗各阶段III临床研究,一线P025,初始辅助BIG1-98ATAC IES031,早期乳癌辅助治疗,晚期乳癌解救治疗,二线AG,新辅助P024,后续强化MA17B33,序贯辅助 BIG1-98,手术,术前治疗,初始AI辅助治疗进一步降低早期复发高峰,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,0,1,2,3,4,5,6,Follow-up time(years),AI,TAM,0,年复发率(%),5 年Tam,5 年 AI,2年Tam序贯AI,5年Tam序贯AI,Cuzick J et al.Br J Cancer 2006,病例分析,病例分
6、析,浸润性乳腺癌内分泌治疗,抗雌激素受体:三苯氧胺,法乐通(托瑞米芬),氟维司群芳香化酶抑制剂:阿那曲唑,来曲唑,依西美坦甲地孕酮,甲羟孕酮诺雷得原则:TAMAIAI孕激素或氟维司群未用过抗雌激素受体治疗或辅助治疗1年失败者,试用TAM.ER+绝经前卵巢功能抑制绝经后处理.,芳香化酶抑制剂辅助治疗的安全性问题,AI 的不良反应,一般不良反应热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞骨质丢失血脂影响心血管系统、心脏,热潮红：AI辅助治疗,Refs.:ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlim
7、ann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527,Jakesz et al.Breast Cancer Res Treat.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:12
8、62.,关节痛：AI辅助治疗,Refs.:ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527,J
9、akesz et al.Breast Cancer Res Treat.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.,妇科症状/子宫内膜癌：AI辅助治疗,51-mo monotherapy updateRefs.:ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.
10、org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527,Jakesz et al.Breast Cancer Res Treat.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.,血栓栓塞：AI 辅助治疗,Refs.:ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann
11、et al.www.ibcsg.org,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527,Jakesz et al.Breast Cancer Res Treat.2004;88:57.Abstract 2;Goss et al.J
12、Natl Cancer Inst.2005;97:1262.,AI的不良反应,一般不良反应热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞血脂变化心血管事件骨质丢失,高胆固醇血症：AI辅助治疗,51-mo monotherapy update*As per protocol,patients with baseline values WNL who then had increase 1.5 ULN:5.4%letrozole vs 1.2%tamoxifen Arimidex(anastrozole)PI;Boccardo et al.J Clin Oncol.2005;23:5138;Coombes
13、et al.N Engl J Med.2004;350:1081;Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262;Jakesz et al.Lancet.2005;366:455;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf.,BIG 1-98 试验中血胆固醇变化,所有分级:43%vs 19%，80%为Grade
14、1（无需特殊处理）方法学:90%的病人未空腹抽血,每次检测的时间不同,Thurlimann B et al.N Engl J Med 2005;353(26):2747-57.,*To convert mmol/L to mg/dL,multiply by 39.Perez.EJC Supplements.2006;4:16.,Months,BIG1-98试验中血胆固醇距基线的变化,在来曲唑组血血胆固醇距基线保持稳定在他莫昔芬组血胆固醇距基线下降了12%,Tamoxifen,5,0,10,15,Total cholesterol(mmol/L*),0,6,12,18,24,30,36,42,4
15、8,54,60,Letrozole,他莫昔芬有降低血脂作用,10 个临床试验,6 vs placebo;657 patients 所有试验结果显示血脂水平降低 中位下降幅度:12.5%(range 317)主要是LDL 的降低,Herrington 11:95.,AI的不良反应,一般不良反应热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞血脂变化心血管事件骨质丢失,心血管事件：AI辅助治疗试验,1.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;2.Femara EU SPC,March 2006;3.Coates.ESMO 2006.At:http:/www.ibc
16、sg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;5.Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527;6.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.,AI 安慰剂 P MA.17 心血管疾病(6)5.8 5.6 P=0.76(30 mo)心梗 0.3 0.4 NR,研究,事件,P,AI,Tamoxifen,BIG 1-98,心脏
17、事件,(1,2,3),4.1(5.5,),3.8(5.0,),P,=0.61,26mo(51mo),心梗,0.6,0.4,NR,CVA/TIA,1.0(1.4,),1.0(1.4,),P,=0.91,ATAC,缺血性心血管疾病,(4),4.1,3.4,P,=0.1,(68mo),心梗,1.2,1.1,NR,缺血性脑血管疾病,2.0,2.8,P,=0.03,IES,缺血性心脏事件,(5),9.9,8.6,P,=0.12,(55mo),心梗,1.3,0.8,P,=0.08,CVA/TIA,2.5,2.4,P,=0.89,发生率(%),心血管事件：AI辅助治疗试验,1.Thrlimann et al
18、.N Engl J Med.2005;353:2747;2.Coates.ESMO 2006.Abstract http:/www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;3.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262;4.Howell et al.Lancet.2005;365:60;5.Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933a.Abstract LBA527.,MA.17:心血管事件,No.of
19、patients,P=0.67,(5.8%),(5.6%),*During protocol treatment.Goss et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1262.,Letrozole,Placebo,他莫昔芬的心血管保护作用,EBCTCG 荟萃分析 15 年结果(n=15,000)5 yr of tamoxifen vs control:心脏病死亡 120 vs 132(P=0.06)TAM 5年vs.2年的随机研究(n=4175)复发风险降低21%：HR of 0.79(P 52,000 病人致命的心梗事件相对风险降低38%:HR 0.62,Early
20、Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.2005;365:1687;Nordenskjold et al.J Natl Cancer Inst.2005;97:1609;Braithwaite et al.J Gen Intern Med.2003;18:937.,总结:AI 对心血管系统的影响,辅助治疗试验中的心血管不良事件的增加，部分是由于TAM对心血管的保护作用实际发生率非常低，在正常绝经后妇女范围内MA17试验中，与安慰剂相比AI并不增加CVS事件不同临床试验中对心血管/心脏事件数据的收集方法不同，使直接对比会造成偏倚,AI
21、的不良反应,一般不良反应热潮红、妇科症状、关节症状、血栓栓塞血脂变化心血管事件骨质丢失,骨质疏松/骨折：AI辅助治疗,*Patient-reported.Baum et al.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527;Jakesz et al.Lancet 2005;366:455;Boccardo et al.J Clin Oncol.2005;23:5138;Goss et al.J Na
22、tl Cancer Inst.2005;97:1262.,ASCO Bone Health Guideline,ASCO guidelines for BMD screening in patients with breast cancer年龄 65 years年龄 60-64 years，有以下危险因素骨质疏松家族史体重 70 Kg曾发生过非创伤性骨折其他危险因素绝经后妇女无论年龄，只要正在接受AI治疗绝经前妇女正在接受可能导致早绝经的治疗,Hilner et al.J Clin Oncol.2004;21:4042,总结：AI的安全性,AI的安全性特征与TAM不同TAM更多见的AEs血栓栓
23、塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液AI 更多见的AEs肌肉关节症状：NSAIDSBMD 降低，骨质疏松：监测，钙/VitD,固令，唑来膦酸AI对心血管系统和血脂代谢的影响,总结：AI的安全性,AI总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测和管理的监测和预防AI治疗引起的骨丢失问题是必要的仍需更多的研究AI对心血管和血脂代谢的影响在与TAM对照的辅助治疗试验中，心血管事件的轻度增高和血胆固醇水平的增高，可能主要考虑TAM的相对保护作用在目前唯一大样本与安慰剂对照的MA17试验中，来曲唑并不增加心血管事件，对血脂也没有恶化的影响,AI&TAM:balance benefit and risk,AI,TAM,骨保护作用心血管保护作用,？治疗策略初始治疗 换药,绝经症状 泌尿生殖系统症状 子宫内膜时间 血栓栓塞,绝经症状 骨骼肌肉症状 骨质丢失,心血管、心脏 血脂,
