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1、难治性“胃食管反流病”的处理,背景,消化性溃疡：胃食管反流病（GERD）：,GERD：acid in wrong place,rather than too much acid.目前治疗现状：40%不满意 20%需要 PPI bid 25%PPI bid 4-8w效果不佳,Targowink LE,et al Am J Gastroenterology 2007:102;942,难治性“GERD”概念,概念：常规剂量PPI bid 治疗4-8w 反流症状仍然存在、或出现新的症状、食管炎迟迟不愈合 难治性“GERD”难治性“GERD”胃肠病医生的又一挑战,Dellon E S,Shaheen S
2、 J.Gastroenterology 2010,分析因素及对策,PPI应用合理？非酸反流？动力异常？食管高敏感？功能性烧心？其它原因的难治性“GERD”？,PPI应用合理？,、患者用药依从性 包括服药时间、剂量,影响依从性的因素,症状的有无症状的严重程度个人的喜好医嘱是否详细Hungin Ap et al Br J Gen Pract 1999；49,PPIs均为短半衰期药物，消除快食物刺激使贮备酸泵进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效服药过早酸泵激活时PPI已大部分消除服药过晚酸泵激活时PPI尚未充分吸收最佳时间：餐前 15-30 min,PPI服药时间不正
3、确,100例难治GERD患者：仅46例依从性好,PPI生物利用度降低：服药时间非常重要 餐前15-30分钟服药，使其在进餐刺激酸分泌高峰时达最大血药浓度，充分抑制活化的质子泵。对策：加强患者教育，增加用药依从性。,Thomson AB et al Can J Gastroenterol 1997;11(8):663-667,PPI应用合理？,、夜间酸突破：在应用常规剂量PPI bid 情况下夜间胃内 pH1小时。夜间酸突破的检测方法：胃内24小时pH检测,Katz po et al Aliment Pharmacol Ther 1998;12(12):1231-1234,Lind T,Gast
4、roenterology 2000;118,pH,08.00,12.00中午,16.00,20.00,24.00午夜,04.00,08.00,0,1,2,3,4,5,6,7,Omeprazole20 mg bid,meal,38 GERD患者,PPI用药后夜间胃酸突破,处理方法：睡前加用H2RAs 14w 产生耐受 或：增加PPI剂量 应用半衰期较长的PPI，如艾普拉唑 防止产生耐受的策略：当患者暴露于反流因素刺激时（脂肪餐、饮酒等），间断应用H2RAs,PPI应用合理？,、PPI的代谢方式差异：肝细胞色素p4502C酶个体间P4502C酶代谢PPI的能力有差异基因型差异,药物代谢对抑酸效果的
5、影响,CYP3A,CYP2C19,PPIs,无活性代谢物,PPI应用合理？,、PPI的代谢方式差异：个体分为PPI快代谢及慢代谢,亚洲人快代谢型占有较高的比例,我国汉族CYP2C19基因型构成比,奥美拉唑、兰索拉唑主要依赖于CYP2C19酶代谢。埃索美拉唑、雷贝拉唑主要通过CYP3A4酶代谢。对策：对于治疗效果不佳的，可增加剂量或换用其它种类PPI制剂（有条件的检测CYP2C19基因型）。,对PPI治疗效果不好,仔细询问及评估残留症状的性质评估其服药依从性询问服药时间（餐前15-30分钟）及剂量考虑有夜间酸突破现象，睡前加用H2受体阻滞剂(按需或间断应用，以免耐受）检测CY2C19基因型，判断
6、代谢类型，换用其它种类PPI。,非酸反流,非酸反流 弱酸（pH 4.0-7.0)反流,多出现于夜间。弱碱（pH7.0）反流 胆汁反流监测方法：腔内阻抗-pH监测 Bilitec2000 胆红素监测,阻抗-pH 监测,PPI难治的GERD患者,7-28%持续症状与酸反流有关30-40%的症状与弱酸反流有关30-60%的症状与酸反流无关。在PPI治疗时酸反流减少，非酸反流增多，烧心被反流代替。,Zerbib F,Determinants of gastro-oesophageal reflux perception in patients with persistent symptoms desp
7、ite proton pump inhibitors.Gut 2008;57:156-60.Maine I,.Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid supressive therapy:a multicenter study using combined ambulatory imepdance-pH monitoring.Gut 2006;55:1398-1402.,Acid reflux break-through is uncommon on PPINon-acid reflu
8、x is a cause of persistent symptoms,Mainie et al.Clin Gastro Hep 2006,N=148,非酸反流是难治反流病的主要原因之一,Impedance-pH Monitoring,Mainie et al.BJS 2005,PPI治疗症状持续存在,非酸反流治疗,巴氯芬（Baclofen):GABAB 激动剂 减少下食管括约肌一过性松弛。副作用：头晕、嗜睡等Lesogaberan:副作用小，效果好Azithromycin(AZI):可明显减少食管近端反流次数。胃底折叠术 Boeckxstaebs GE et al Gastroenterol
9、ogy 2010;139:409-17,Vala MF，Aliment Pharmacol Ther 2003;17:243-251,胃底折叠术,药物治疗效果不好患者不能耐受药物治疗非酸反流,动力异常,食管运动功能异常,LES压力低下：屏障功能降低GERD食管体部蠕动异常，“无效食管动力”达43%更多见于严重RE、Barretts食管患者存在食管动力异常者对常规药物治疗效果较差。,尚占民 关玉盘 中华消化内镜杂志 2005，22，258-259 尚占民 关玉盘 中华内科杂志 2004，43，317-318尚占民 高岩 中华消化内镜 2002，19，159-161,食管压力测定,无效食管动力（I
10、EM）发生率,高岩，尚占民：无效食管动力在伴呼吸道症状GERD中的作用 中国实用内科杂志 2008,28(3),205-207,IEM与食管酸暴露的关系,注：在呼吸道症状相关GRRD患者中，IEM组较食管动力正常组患者pH4的总时间百分比显著增高*p0.01，立位及卧位食管pH4的时间百分比也明显增高*p0.05,高岩，尚占民：中国实用内科杂志 2008；,IEM与食管酸清除时间的关系,注：在呼吸道症状相关GRRD患者中，IEM组较食管动力正常组患者卧位食管酸清除时间显著延长*p0.05,高岩，尚占民：无效食管动力在伴呼吸道症状GERD中的作用,胃十二指肠动力异常,胃窦十二指肠运动失协调 十二
11、指肠胃-胆汁反流 非酸反流增加对一组难治GERD患者分析：64%合并胆汁反流，37%为单纯酸反流。,Vaezi MF The esophagus.4th ed 2004:1553-1558,动力异常的意义,临床抑酸治疗效果不佳的应检测食管动力。食管动力异常是GERD食管外症状的重要co-factor.Knight RE,et al Larygoscope 2000;110(9):1462-6Devayt KR et al Am J Gastroenterol 2005,100:190,Gastric emptying:a contributory factor in gastro-oesoph
12、ageal reflux activity?G Stacher,胃排空延长者中39%有酸反流，10%的食管清除时间延长。异常反流的患者中24%存在胃排空异常。近端胃排空延缓程度与食管的酸暴露正相关。多元回归显示：近端胃排空和LES压力是影响餐后反流和总反流次数的独立因素。,近端胃的感觉和运动功能,GERD患者近端胃潴留（液体和固体）餐后近端胃张力低于对照产生饱胀感觉的容量低于对照产生饱胀感觉的压力低于对照,PPI对NERD的治疗有效率低于RE,症 状,RE,NERD,雷贝拉唑第1周治疗反应曲线比较,PPI治疗失败的NERD患者症状与反流的关系,N=13 NERD患者(4男9女,mean age
13、 49.6)入组前 雷贝拉唑 10 mg tid 治疗8周以上持续症状：烧心，2次/周,J Gastroenterol(2009)44:708712,NERD与胃排空延迟,P0.01,P0.01,J Gastroenterol 2009;44:183189,EGG,EGG,空腹,餐后,Normogastria:正常慢波百分比,胃慢波的规律性定量评估,its clinical benefits have been relatively modest 对于普通经验治疗无效的患者,加用促动力剂治疗可提高疗效.Eur J Gastroenterol Hepatol.2002 Jan;14(1):9-1
14、4.de Caestecker J.,GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位蠕动波高度的变化,上部,光藤章二 等:Progress in Medicine 3:22,2003,中部,下部,GERD患者莫沙比利给药前后食道各部位传播速度的变化,光藤章二 等:Progress in Medicine 3:22,2003,上部,中部,下部,GERD患者莫沙比利给药前后LES静息压的变化,光藤章二 等:Progress in Medicine 3:22,2003,莫沙比利能减少GERD患者胃食管反流次数,反流发生总次数,安慰剂,莫沙必利,Aliment Pharmacol Ther 1998;12:3
15、5-40,n=21P0.05,莫沙比利能缩短GERD患者食管PH4的时间,食管PH 4的时间百分比（%）,安慰剂,莫沙必利,Aliment Pharmacol Ther 1998;12:35-40,n=21P0.05,莫沙比利能增强GERD患者食管酸清除能力,食管酸清除时间（分钟）,安慰剂,莫沙必利,Aliment Pharmacol Ther 1998;12:35-40,n=21P0.05,促动力剂的应用,促进胃排空促进胃十二指肠协调性，减少胆汁反流增加LES压力，减少反流发生尤其对于非酸反流患者增加患者唾液质量的改变，增强食管的廓清能力,中国胃食管反流病治疗共识意见,促动力剂,胃复安:中枢
16、和周围多巴胺受体拮抗剂多潘立酮:多巴胺受体拮抗剂西沙必利:选择性5-HT4激动剂莫沙必利:部分选择性5-HT4激动红霉素类:胃动素受体激动剂,其它原因的难治性“GERD”,食管高敏感功能性烧心药片性食管炎自身免疫性相关性食管炎嗜酸性食管炎,酸高敏感食管,内镜食管粘膜正常、食管酸暴露正常、症状-反流相关性分析：阳性（SI50%、SAP95%),功能性烧心,PPI治疗效果不佳（仍有烧心）内镜食管粘膜正常食管酸暴露正常症状-反流相关性阴性（SI50%、SAP95%）,食管高敏感与功能性烧心,精神心理共患病,焦虑、抑郁等应激状态常出现于功能性烧心患者多有食管高敏感性,Nojkov B,et al Al
17、iment Pharmacol Ther 2008;27:473-382,发病机制：内脏高敏感性治疗：内脏疼痛感觉钝化剂 低剂量三环类抗抑郁药 Trazodone（曲唑酮、三唑酮）(100-150mg per day)镇静药选择性5HT再摄取抑制剂Nojkov B,et al Aliment pharmacol Ther 2008;27:473-82,药片性食管炎,年轻患者症状较急，常伴吞咽痛、胸痛、吞咽困难、烧心等老年患者呈慢性过程，常有潜在的食管动力障碍性疾病或未明的食管狭窄。,引起药片性食管的常见药物：强力霉素、四环素、奈普生、氯化钾、维生素C、奎尼丁、硫酸亚铁等阿司匹林或其它NSAID
18、s,内镜特点：一个或数个孤立性食管溃疡，周围粘膜正常，常见部位为：食管近中段连接处。,处理：预防是关键，服药时要饮水、一小时内避免卧位，斜靠位等。治疗：停药，应用抗酸药或PPI,自身免疫相关性食管炎,硬皮病、干燥综合症多有食管动力障碍存在食管廓清功能障碍 李海云 郑毅 尚占民 中华风湿病学杂志 2008；9,治疗：原发病的治疗。PPI+促动剂,嗜酸性食管炎,常见于年轻患者表现为间断性固体食物吞咽困难，常有食物嵌塞病史多与哮喘、食物过敏有关(牛奶、蛋、花生、大豆等）,Eosinophilic Esophagitis:Endoscopy,From Gonsalves N et al.Gastroi
19、ntest Endosc 2006;64:313-9.,内镜特点：多发食管环形改变、纵性沟槽、或针尖白色渗出等食物食管嵌塞,From Gonsalves N et al.Gastrointest Endosc 2006;64:313-9.,Histologic Features of Eosinophilic Esophagitis,病理：嗜酸细胞1520个/HP。外周血中嗜酸细胞增高不常见。,嗜酸性食管炎的治疗,激素治疗抗过敏治疗PPI可缓解症状,其它动力性疾病误诊为GERD,贲门失迟缓症“胡桃夹”食管功能性消化不良,难治性“GERD”的处理流程,考虑难治性GERD,PPI依从性及剂量？,调整剂量、品种及时间,胃镜检查,异常,正常,与酸无关疾病嗜酸性食管炎药片性食管炎,与酸相关疾病反流性食管炎Barretts 食管,相应的治疗,加强抗反流治疗或抗反流手术,食管压力测定,pH-阻抗测定,NERD(酸反流),NERD(非酸反流),高敏感食管,功能性烧心,加强抗反流治疗或抗反流手术,中枢性调节剂,yse,总 结,对难治性“GERD”，首先了解患者的用药依从性及用药剂量。PPI加倍或换用其它种类PPI-主要策略食管腔内pH-阻抗监测是难治性“GERD”进一步分层诊断的最佳手段。动力障碍是难治性“GERD”重要因素之一功能性烧心：中枢调节剂是治疗的关键。,谢谢,
