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1、骨骼肌松弛药及其拮抗剂(muscle relaxant and its antagonist),概 述(introduction),概念骨骼肌松弛药(skeletal muscular relaxants)主要作用于骨骼肌的神经肌肉接头部，与N2胆碱受体相结合，暂时地阻断了神经肌肉之间的兴奋传递，产生肌肉松弛作用,分类,作用机制去极化肌松药、非去极化肌松药化学结构甾类和苄异喹啉类作用时效超短效（琥珀胆碱）、短效（美维松）中效（阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵）长效（泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯铵）,Ca2+,神经冲动,神经末梢,Ach受体,乙酰胆碱,囊泡 释放,肌肉收缩,乙酰胆碱囊泡,乙酰胆碱,乙酰
2、胆碱受体和离子通道,Na+,Ca2+,K+,NMJ组成突触前膜突触后膜突触间隙结构特点151000nm3105囊泡150105AChACh代谢AChE代谢105ACh/min,肌松药作用机制(Mechanisms of muscle relaxant action),竞争性阻滞非竞争性阻滞突触外和突触前ACh受体,肌松药作用机制(Mechanisms of muscle relaxant action),1.竞争性阻滞去极化&非去极化,非去极化肌松药,去极化肌松药,突触后膜ACh受体,长时间后相相（N2受体ACh反应）,受体构型改变离子通道开放持续去极化,受体构型不变、离子通道不开放去极化AC
3、h与受体结合,一个或两个受体,非竞争性阻滞,离子通道阻滞药物阻塞离子通道离子流通终板膜正常去极化或神经肌肉兴奋传递 受体脱敏感阻滞与激动剂结合受体蛋白构型的变化离子通道脱敏感受体数量正常去极化的受体 终板膜电位达不到收缩的阈值神经肌肉兴奋传递,作用于突触外和突触前ACh受体,突触外ACh受体存在于突触后膜以外肌纤维膜上正常人数量很少，肌纤维失去神经支配大量生成去极化肌松药大面积纤维收缩高钾血症接头外受体大量对非去极化肌松药抵抗 突触前膜ACh受体正反馈机制释放型囊泡 ACh释放非去极化肌松药可作用于接头前膜受体正反馈乙酰胆碱的转运乙酰胆碱释放 肌松药阻滞程度增加，肌张力降低，出现衰减,肌松药的
4、药效动力学(pharmacodynamics of muscle relaxant),特点接头后膜受体75%肌颤搐张力接头后膜受体95%肌颤搐完全抑制给药最大效应起效时间给药肌颤搐恢复25%临床时效肌颤搐由25%75%恢复指数产生机制对NMJ的ACh受体选择性高；对其他ACh受体(N1、M)选择性差心血管和植物神经系统不良反应不同程度的组胺释放作用,对骨骼肌作用(action on skeletal muscle),敏感性精细动作的肌群对肌松药最敏感呼吸肌尤其是膈肌相对不敏感肌松顺序先后：眼睑肌和眼球外肌颜面肌喉部肌颈部肌上肢肌下肢肌腹肌和肋间肌膈肌肌松作用消失的顺序与上述相反强度判定,ED9
5、5各种肌松药的等效强度判断依据N2O、巴比妥和鸦片类药物复合肌松药抑制单刺激肌颤搐95%的药量周围神经刺激仪刺激外周神经诱发肌收缩效应判定肌松药起效、时效、肌松 强度和肌松类型刺激尺神经引起拇内收肌收缩是最常用的方法,影响因素,水、电解质和酸碱平衡呼酸、代碱、低钾和高钠、低钙和高镁非去极化肌松药作用，胆碱酯酶抑制剂拮抗作用 低温酶活性与肝、肾功能及组织灌注作用时间肌松药用量，29时肌松药所需量一半 年龄小儿体液较多分布容积较大肌松药初量、消除缓慢老年人神经肌肉出现退行性变，体液，肝、肾功能，消除，对非去极化肌松药的敏感性药量,影响因素,神经肌肉疾病重症肌无力对非去极化肌松药极度敏感对去极化肌松
6、药可能表现有拮抗，但易脱敏感阻滞常用抗胆碱酯酶药改变了病人对肌松药的敏感性临床用量难以掌握，尽量避免使用肌松药 假性胆碱酯酶活性(atypical pseudocholinesterase)临床剂量的琥珀胆碱(1-2mg/kg)其肌松作用可持续15分钟到数小时,其他作用,植物神经系统或多或少地或NMJ外的ACh受体N1、M受体植物神经功能紊乱去极化肌松药胆碱能受体非去极化肌松药一般胆碱能受体组胺释放首次、较大剂量、快速静注时更易发生（诱导期）青霉素或化妆品过敏史、哮喘史SVR、BPHR皮肤红斑、荨麻疹严重者肺水肿、支气管痉挛甾类肌松药抗迷走神经苄异喹啉类肌松药组胺释放CNS不能通过BBB，无作
7、用,肌松药的药代动力学(pharmacokinetics of muscle relaxant),肌松药是高度解离的极性化合物分布容积接近细胞外液容积(约200ml/kg)不易透过BBB、肾小管与胃肠道上皮细胞、胎盘不能口服、皮下无效，肌注仅为脉静1/51/2血药浓度-时间曲线呈二室模型（V1、Vdss）起效速度受组织血流量、心排血量和距离等因素的影响血管丰富灌流量大的组织浓度迅速达峰值，肌肉组织内达峰值较这些组织晚，不同部位肌肉内达峰时间也不同,肌松药还可以组织内的粘多糖、骨和血浆蛋白等结合，蛋白结合力高的肌松药分布容积大结合型肌松药暂时失去肌松作用，且不能经肾小球滤过。当肌松药因再分布、代
8、谢和排泄使游离浓度降低时，结合型又释放肌松药至血浆中，延迟了血浆浓度的降低，延长了肌松药的作用时效消除半衰期长的肌松药反复给药易导致蓄积,肾是肌松药消除的主要途径，游离的肌松药经肾小球滤过，在肾小管内并不重吸收利尿剂不影响肌松药的消除长效肌松剂主要经肾排泄，小部分由肝消除中效肌松药肾排泄并不占主导地位，此时经胆汁、酶性分解和霍夫曼消除更重要,Fast initial distribution;slower elimination Limited volume of distribution expected for highly ionized agents-tending not to cr
9、oss readily biological membranes Route of elimination-important determinant of duration of action Renal elimination:Long half lives;long durations of action(35 min)Hepatic elimination:Shorter half lives:(30 min),理想的肌松药应具备条件,作用强、起效快、时效短、恢复快无蓄积、毒性低、无组胺释放消除不依赖肝肾功能代谢产物不具有药理活性阻滞性质为非去极化肌松药可被抗胆碱酯酶药拮抗,去极化肌松
10、药(Depolarizing Muscle Relaxants),阻滞特点首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成束收缩对强直刺激或四个成串刺激肌颤搐不出现衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐不出现易化其肌松为非去极化肌松药拮抗，为抗胆碱酯酶药增强反复间断静注、持续静脉输注其阻滞性质 逐渐由相阻滞转为相阻滞快速耐受代表药物琥珀胆碱、氨酰胆碱和十甲双铵等,II相阻滞,受体脱敏感离子通道阻滞激动剂通过离子通道进入胞浆而损伤胞内结构离子通道反复开放而影响临近肌纤维膜的功能可能由对突触前膜的作用，影响乙酰胆碱动员和释放,琥珀胆碱（succinylcholine）,特点起效快、作用强、时效短，超短效肌松药作用机制去极
11、化阻滞：琥珀胆碱与受体的亲和力ACh，不易被胆碱酯酶水解受体结合时间长肌膜持续去极化肌纤维成束收缩：肌纤维之间不协调、不同步收缩，与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关相阻滞：脱敏感阻滞,体内过程T1/2为2-4分钟，假性胆碱酯酶水解中代谢产物琥珀单胆碱，肌松作用弱(2%)，时效长经肾排泄量为2%-5%药理作用iv，0.81.0mgkg-1，咬肌、咽喉肌1min达高峰呼吸暂停45min，肌张力完全恢复约612min反复iv或 ivgtt 长时间肌松，快速耐受(3060min后）,临床应用,静脉注射气管插管、气管镜、食管镜检查，支撑喉镜短小手术成人1mgkg-1，儿童1.5mgkg-1，婴幼儿1.5-
12、2.0mgkg-1麻醉维持长时间受术，3060min后速度持续输注浓度0.10.2%；速度50100gkg-1min-1合用1%普鲁卡因或0.5%利多卡因，浓度0.05%-0.07%,不良反应及注意事项(side reaction and awareness),相阻滞与用量、维持时间、用药方式和药物配伍等因素有关 用量达7-10 mg/kg或总量1g易相阻滞；0.5g重症肌无力、电解质紊乱和血浆假性胆碱酯酶异常普鲁卡因、利多卡因、恩氟烷、己芴溴铵等发生特征：出现衰减；易化现象；恢复延迟；可被拮抗应减少琥珀胆碱的用量,心血管作用心动过缓、交界性心律、各种室性心律失常强烈刺激和交感神经紧张性相对较
13、高的儿童易发生小剂量负性变力和变时作用（可被阿托品减弱）儿童心动过缓最常发现在第一次给药后成人最常在第二次给药后、尤其间隔5分钟左右给药前 或非去极化肌松药或术前肌肉注射阿托品无效窦性心动过缓阿托品0.20.3mg/kg iv大剂量琥珀胆碱也可正性变时、变力作用,高钾血症去极化作用肌纤维膜内K+释放血钾0.5mmol/L术前血钾已达5.5mmolL-1，大面积烧伤、严重软组织损伤、破伤风、脊髓和神经损伤避免使用肌纤维成束收缩肌肉发达者明显颅内压、眼内压、胃内压、术后肌痛与其有一定关系用药前35min iv 小剂量非去极化肌松药可以消除,眼内压增高静注1min后开始，眼外肌痉挛性收缩IOP24m
14、in达高峰，以后开始对开放性眼外伤病人不利颅内压升高为一过性，对颅内压已升高、颅内顺应性差应注意胃内压升高最高达40cmH2O，饱胃病人可引起反流、误吸,术后肌痛肌梭的牵拉+肌纤维成束收缩，3天恶性高热为一种遗传性疾病出现下颌不松、肌肉僵硬、高热、心律失常酸中毒、肌球蛋白尿、肾衰、凝血机制障碍神经系统损害等，严重者可死亡类变态反应过敏性休克、支气管痉挛，可能与组胺释放有关,非去极化肌松药(Nondepolarizing Muscle Relaxants),作用特点在肌松出现前没有肌纤维成束收缩给予强直刺激和四个成串刺激，肌颤搐衰减对强直刺激后单刺激肌颤搐出现易化其肌松作用能为抗胆碱酯酶药拮抗分
15、类短时效肌松药如米库氯铵中时效肌松药如维库溴铵、阿曲库铵等长时效肌松药如哌库溴铵、泮库溴铵等,去极化肌松药与非去极化肌松药比较,泮库溴铵（pancuronium）,甾类长效非去极化肌松药，本可松（泮龙）药理作用肝肾功能不全消除时间临床剂量无组胺释放及神经节阻滞作用抗迷走、交感神经、catecholamine再摄取HR、BP、CO很少通过胎盘,临床应用,高血压、心动过速、冠心病应避免使用ED95：0.07mgkg-1,iv 0.120.20mgkg-1,90s插管临床剂量0.080.1 mgkg-1,35min插管临床时效80min，恢复指数25min，90%肌颤搐60min重复用药时效逐渐延长
16、蓄积作用,增效作用吸入麻醉剂如氟烷、乙醚、安氟醚、异氟醚、硫喷妥钠、氯胺酮、芬太尼、甲苄咪唑等 其它非去极化神经肌肉松弛剂、琥珀酰胆碱、氨基糖苷、多肽类抗生素、利尿剂、肾上腺素阻断剂、维生素B1、单氨氧化酶抑制剂、奎尼丁、鱼精蛋白、苯妥因钠、咪唑安定、甲硝唑、镁盐等减效作用新斯的明、腾喜龙、吡啶斯的明、去甲肾上腺素咪唑硫嘌呤、茶碱、氯化钾、氯化钙,多库氯铵（doxacurium）,长效非去极化肌松药，双季铵苄异喹啉类药理作用已知非去极化肌松药中作用最强体内很少代谢，主要以原形经肾脏排泄肾功能衰竭明显延长作用时效起效慢，无心血管不良反应和组胺释放作用,临床应用ED95：0.0250.03mgkg
17、-1iv 0.050.06mgkg-1，45min插管临床时效90120min，90%肌颤搐恢复时间80100min 适合于冠心病、瓣膜性疾病患者、长时间手术作用时间个体间差异较大，剂量宜个体化，儿童或老人、肥胖者及体弱者，剂量酌减,哌库溴胺（pipecuronium）,甾类长效非去极化肌松药，阿端药理作用肌松作用pancuronium临床剂量无心血管不良反应主要经肾脏以原形排除肾衰？部分肝内代谢,临床应用ED95：0.050.06mgkg-1iv 0.1mgkg-1，35min插管临床时效70110min，恢复指数3045min，90%肌颤搐恢复时间8090min 冠脉搭桥等心血管手术长时间
18、手术或术后无需早期拔管的手术,维库溴铵（vecuronium）,甾类中效非去极化肌松药（万可松）药理作用无组胺释放+抗迷走作用心血管？主要在肝中代谢、排泄阻塞性黄疸、肝硬化？1525%经肾排泄，肾衰时肝消除代偿肾衰？,临床应用适于心肌缺血和心脏病人，强度泮库溴胺ED95：0.05mgkg-1，起效46min，恢复指数1015miniv 0.1mgkg-1,23min起效，维持45min1.01.5ugkg-1min-1静脉持续给药,罗库溴胺（rocuronium）,中效甾类非去极化肌松药药理作用作用强度维库溴胺1/7，时效2/3Time to onset:1-2 minutes 目前非去极化神
19、经肌肉阻断剂中起效最快 Duration of action:20-35 minutes 主要肝消除，其次肾消除肝衰延长、肾衰不变,临床应用ED95：0.3mgkg-123倍ED95麻醉诱导iv 0.6mgkg-1，90s插管，维持45min1mg mgkg-1，60s插管心血管无明显副作用，无组胺释放作用临床应用剂量无心率和血压变化，剂量超过0.9mg/kg会使心率增快,阿曲库铵（atracurium）,季铵类中效非去极化肌松药药理作用有弱的交感阻滞作用、抗胆碱大剂量组胺释放低血压、心动过速和支气管痉挛Hofmann消除，温度、pH消除部分被血中酯酶水解4，pH 3.5时药效稳定分解产物N-
20、甲四氢罂粟碱对中枢神经系统有兴奋作用高浓度可诱发癫痫，但临床上未证实,临床应用ED95 0.2mgkg-1，临床常用剂量0.2 0.3mgkg-1临床时效30min，恢复指数1015min，90%30min插管剂量：0.40.6 mgkg-1，35min，反复应用无蓄积作用特别适于肝、肾功能不全患者,顺式阿曲库铵（cis-atracurium）,季铵类中效非去极化肌松药药理作用阿曲库铵的光学异构体肌松作用阿曲的4倍自主神经系统作用弱无组胺释放及心血管不良反应ED95为0.05 mgkg-1插管剂量0.150.2 mgkg-1，35min临床时效45min，维持1-2ugkg-1min-1,米库
21、氯铵（Mivacurium）,美维松，短效非去极化肌松药 药理作用 双酯型苄异喹啉化合物 血浆胆碱酯酶水解，消除不依赖肝肾功能 分解产物肌松功能，由肾和胆汁排泄 ED95为0.08 mgkg-1 起效时间23min 维持1220min,临床应用 0.1 mgkg-1，4min达峰值，维持15min 插管剂量0.2 mgkg-1，90 s插管 610ug kg-1min-1，停药后迅速恢复 大剂量快速注射可引起组胺释放 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复又不希望 使用抗胆碱酯酶药拮抗者,新的超短效肌肉松弛药,Gantacurium药理作用苄异喹啉类肌肉松弛药ED95为0.19 mgkg-12倍 E
22、D95，起效时间6090s，维持1015min2.5倍 ED95剂量不引起组胺释放已知第1个能与琥珀胆碱相似的非去极化肌松药pH敏感的水解+半胱氨酸的氧化作用代谢,肌松药的拮抗药(antagonist of muscle relaxant),去极化肌松药尚无有效的拮抗剂抗胆碱酯酶药和钾通道阻滞剂 抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡斯的明和依酚氯铵 钾通道阻滞剂：4-氨基吡啶 作用机制抗胆碱酯酶药胆碱酯酶乙酰胆碱分解拟胆碱作用作用于神经肌肉接头前膜引起逆向传导，使单一兴奋变为重复刺激，ACh释放，增强肌纤维的收缩增加离子流和增强神经肌肉兴奋传递新斯的明直接激动N2受体,不良反应心血管系统、气管和肠道的M
23、胆碱样作用合用抗胆碱药如阿托品（2:1）15ugkg-1格隆溴铵7ugkg-1,钾通道阻滞剂接头前膜钾离子外流，延长动作电位时程钙离子内流ACh代表药物：4-氨基吡啶仅用于抗生素引起的阻滞0.30.5mgkg-1,SUGAMMADEX,Bom A et al.Angew Chem Int Ed Engl.2002;41:266270,SUGAMMADEX RAPIDLY REVERSES NEUROMUSCULAR BLOCKADE,TOF traces after administration of rocuronium(0.6 mg/kg)and placebo or sugammadex
24、(4.0 mg/kg),Gijsenbergh F et al.Anesthesiology.2005;103:695703,TOF=train-of-four,Comparison of Sugammadex with neostigmine and edropho nium for reversal of rocuronium-induced blockade,Sugammadex at 4 mg/kg IV more rapidly and effectively reversed the blockade than neostigmine plus glycopyr rolate,or
25、 edrophonium plus atropine,Change in Heart Rate after Administration of Sugammadex or Neostigmine/Glycopyrrolate,Minutes,KEY FEATURES OF SUGAMMADEX,No action at nicotinic receptors Does not behave like an acetylcholinesterase inhibitorNo action at muscarinic receptors,目前临床广泛开展的微创、腔镜、内窥镜及各种介入手术具有创伤小、
26、疗效确切、患者康复快的特点。这些手术要求麻醉诱导迅速、能维持稳定的麻醉深度、对精细手术需绝对保证患者无体动、对机体生理功能干扰小以及停止麻醉后患者意识和各项生理功能迅速恢复常态。七氟醚吸入麻醉和丙泊酚-瑞芬太尼靶控输注(TCI)静脉麻醉基本能达到上述要求新型肌松药拮抗剂Sugammadex能高度选择性地迅速拮抗罗库溴铵肌松效应，静注罗库溴铵1.2 mg/kg后3 min予Sugammadex 16 mg/kg，不到2 min TOFR就达到0.94；甚至给予罗库溴铵后当PTC=12时给予Sugammadex 4 mg/kg，97%的患者不到5 min TOFR恢复到0.9。Sugammadex
27、用于临床使快节奏麻醉成为现实，麻醉技术改善为手术治疗学发展提供保障，为临床麻醉安全性提供保证,Will combination of Rocuronium and Sugammadex replace Succinylcholine?,Will Sugammadex replace anticholinesterase inhibitors?,Will routine monitoring of neuromuscular block be required?,半胱氨酸,cysteine Gantacurium特异性拮抗剂置换出Gantacurium中的氯离子形成没有药理活性的缩聚物，仅需1-
28、2min10-20mg/kg，IV即使100%颤搐抑制，2min内恢复,适应证,快速诱导及气管插管多选用琥珀胆碱或中短效非去极化肌松药使咬肌松弛、声门开大，有利于插管操作 浅麻醉下满意肌松必须同时进行呼吸管理一般多选用非去极化肌松药，便于术终拮抗便于手术操作开胸手术时可有效地防止纵隔摆动在胸腔或腹腔内进行精细操作时，可以抑制膈肌运动消除自主呼吸，可降低机体代谢30%，心肺功能储备辅助低温麻醉有效防止低温麻醉时寒战代谢及体温,应用原则,严密呼吸管理不能只看呼吸的“有”或“无”更要判断呼吸通气量是否充足，并及时辅助通气严格离室指征术终必须恢复通气量或能自行抬头，才能离开手术室肌张力未充分恢复前均应
29、用人工通气维持完善的镇痛肌松药本身没有麻醉和镇痛作用不能用其替代麻醉药和镇痛药临床应用时应以镇痛完善为前提，并非病人“不动”,应用原则,合理选用药根据病人的病理生理状况，手术部位和时间，已备肌松药的特点麻醉药物的相互作用，拮抗剂应用的水平，以及肌松监测的条件和术中术后呼吸管理的条件切勿单以肌松药为求得肌松效应的唯一措施最小有效量肌肉松弛药剂量应限制在最小限度内用药应个体化，根据手术要求选择不同剂量 加强监测肌松程度、肌松期间呼吸功能、体温，水、电解质和酸碱平衡等,英文单词,Skeletal muscular relaxants Neuromuscular blockadePseudocholinesteraseDepolarizing muscle relaxantsNondepolarizing muscle relaxantsPancuronium&pipecuroniumVecuronium&rocuroniumAtracurium&mivacuriumSuccinylcholine,思考题,去极化肌松药和非去极化肌松药的作用特点和各自代表药物?司可林作用迅速，为什么不能普及？一个老人使用本可松维持肌松，手术时间2小时，停药2小时后，自主呼吸仍未恢复的原因有哪些？,THANKS FOR YOUR ATTENTION！,
