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1、牵牛子毒性研究进展王晓帆，张元媛，马超，陈晓辉*（沈阳药科大学药学院，沈阳 110016）5101520253035摘要：牵牛子为旋花科植物裂叶牵牛或圆叶牵牛的干燥成熟种子，是利水渗湿要药,在临床上虽广泛应用,但其毒性往往被患者忽视,为临床安全用药留下隐患。本文对近十年来国内外关于牵牛子的临床不良反应和毒性物质基础方面的主要研究进展和重要结果进行了概述，为进一步深入研究和利用牵牛子提供参考依据。关键词：牵牛子；毒性；综述中图分类号：R917Advances of the study on toxicity of Morning Glory SeedWANG Xiaofan, ZHANG Yua
2、nyuan, MA Chao, CHEN Xiaohui(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, ShenYang 110016)Abstract: Morning Glory Seed (MGS) is a widely used traditional Chinese medicine for clearingdamp and promoting diuresis. Recent years,the adverse reaction reports about the toxicity of thisherb has
3、drawn much attention from medical circles.This paper reviewed the research resultsabout clinical application and toxicity of Morning Glory Seed and provided basis and reference forfurther exploitation of Morning Glory Seed.Keywords: Morning Glory Seed; toxicity; review0 引言牵牛子为临床常用药1,2，历版中国药典对牵牛子均有收载
4、，仅现行版药典中收载含有牵牛子的中成药就有一捻金、大黄清胃丸、山楂化滞丸等 7 种；现代中成药手册中记载的舟车丸，调中四消丸等 29 种中成药均含有牵牛子。尽管牵牛子有着广泛的药理活性和种类众多、有待研究的潜在活性成分，但近年来由于该药炮制不当，配伍不宜，药不对证，用法不妥等原因而屡次出现的有关牵牛子不良反应的临床报道使研究者意识到必须全面充分的认识该中药的性能并加以辩证运用。本文对近十年来国内外关于牵牛子的临床不良反应和毒性物质基础方面的主要研究进展和重要结果进行了概述，为进一步深入研究和利用牵牛子提供参考依据。1 牵牛子的化学成分研究国内外学者对牵牛子化学成分的研究表明，其所含的各类成分多
5、达十几种，主要为苷类、生物碱、糖类、挥发油、脂肪油、赤霉素、氨基酸及矿物质等3-7。其中含量最大为树脂糖苷类混合物牵牛子苷（Pharbitin）8-10。牵牛子中生物碱类化合物含量约 0.05%，目前为止，从裂叶牵牛的种子中共分离鉴定了 10 个生物碱类化合物，包括麦角醇(Lysergol)、裸麦角碱(Chanoclavine)、狼尾草麦角碱(Penniclavine)、异狼尾草麦角碱(Isopenniclavine)、野麦角碱(Elymoclavine)、田麦角碱(Agroclarine)、麦角新碱(Ergonovine)、麦角辛(Ergosine)、麦角宁碱(Egosinine)和麦角奴乏
6、宁碱(Ergonovinine) 11-13。川崎敏男等14,15从日本市售白牵牛子中提取并鉴定到了鼠李糖、果糖、蔗糖、葡萄糖和一种无色针晶状植物基金项目：国家自然科学基金 NSFC(20875064)作者简介：王晓帆，(1989-)，女，在读硕士研究生，中药质量控制及中药复方药效物质基础研究。通信联系人：陈晓辉，(1954-)，女，教授，药物质量控制方法和药物动力学研究、中药药效物质基础研究和中药安全性评价研究。 E-mail: cxh_syphu-1-40。反,反-2,4-葵二烯醛(6.887)、2-戊基呋喃(5.327)、2-羟基-4-甲氧基苯甲醛(5.312)、萜品烯-4-醇(3.77
7、2)16含量为 34.78%。其组成以亚油酸、油酸和棕榈酸为主。另外,Takahashi 等发现在裂叶牵牛 Pharbitis ni (L.)Choisy 未成熟的种子中含有多种赤45505560657075霉素：如赤霉素(gibberellin)GA3, GA5, GA20 等。圆叶牵牛种子也含有赤霉素 GA8, GA19,GA20 等多种赤霉素类化合物21。目前，牵牛子化学成分研究成果较为显著，而对于其与不良反应相关的化学成分的研究却鲜有报道。由于近年来屡次出现牵牛子不良反应的临床报道，所以有必要对牵牛子毒性进行更深入的研究。2 牵牛子的临床应用牵牛子苦寒有毒，性降下行，通泻之力甚强，入肺
8、可祛痰逐饮，入大肠可泻下通便，入肾可逐水利尿。既能泻水，又能利尿，使水湿从二便排解。因而临床上常用于治疗顽固性便秘、水肿和腹水22-24。由于其较强的泻下作用，牵牛子也被用于治疗单纯性肥胖症25-28，并能明显降低血清胆固醇、血清甘油三酯，提高高密度脂蛋白胆固醇和改变血液流变性。以牵牛子为主药，配以其他药物用以治疗高血脂所致的高血压、慢性肾炎、胆结石、泌尿系统结石等症，疗效显著29-32。另外，牵牛子作为治疗精神疾病药物的辅助用药效果显著。有文献报道牵牛子配合氯丙嗪治疗精神病总有效率达 97.5%，二丑丸等含有牵牛子的复方能够有效治疗癫痫33,34。近年来的临床实践表明，以牵牛子为主配合其他中
9、药对慢性支气管炎、支气管哮喘、肺炎、肝炎等各种炎症疾病均有一定的疗效35-38。牵牛子作为儿科用药可治疗小儿肺炎、高热、咳嗽和夜啼39,40。牵牛子具有很好的驱虫与抑菌41-43作用，可用于治疗儿童和成人的蛔虫病、绦虫病44,45，多发脓肿和淋巴结核等疾病46,47。药理研究者在利用钙调神经磷酸酶(Calcineurin)的分子模型广泛筛选能改善老年痴呆症的天然药物的过程中发现，牵牛子乙醇提取物具有明显激活钙调神经磷酸酶的作用；同时，动物整体水平的药理试验也证明牵牛子能明显改善记忆力48。3 牵牛子的临床不良反应牵牛子入药首载于陶弘景所著名医别录，被列为下品；本草纲目谓，牵牛子苦寒、有毒。现代
10、临床应用也同样表明，过量或长期服用牵牛子会引起诸多副作用，重者可致人中毒死亡。万焱等49报道了患者服用牵牛子后小便失禁的案例，患者黄某因大便不畅服用牵牛子，三次服用后排便顺畅但出现小便失禁现象且日益严重。分析表明：牵牛子味苦寒性降，长期服用易伤脾肾之气。若肾气虚，膀胱失约则更易出现尿频、尿急甚至尿失禁的病理现象。某成人患者因腹泻自行购买了牵牛子 6 两，服用后腹泻加重，排出粘液血性便、尿赤、有血块。孙万成50分析并总结此中毒的案例，指出牵牛子所致毒副作用的原因可分为两类：第一类是因胃肠管粘膜直接刺激所致的呕吐、腹痛、腹泻、大便有粘液血的较轻症状。第二类是牵牛子吸收后大部分由尿系排泄，刺激肾脏并
11、使之充血，尿量因之增加，呈利尿作用；过量可使肾充血更甚，发生血尿。吸收后又可影响脑神经，舌下神经易受损，故舌之运动麻痹而有言语障碍；重者可损及中枢神经，而致昏迷，甚至死亡。-2-糖， 124，20D +107.5 。已鉴别出的牵牛子挥发油成分有 35 个，包括庚醛(14.37)、等。牵牛子脂肪油中含有大量脂肪酸。有实验17-20表明牵牛子的脂肪酸徐静淑51报道指出某女患者因腹胀服牵牛子 50 g 后 24 h 后住院。服药后约 2 h 呕吐一808590次、大便糖稀，随后烦躁不安、头向后仰、反应迟钝、口角轻微抽动，该症状即为中枢神经系统损害中毒表现。朱天忠52报道指出某患者因食积不化，大便干结
12、，服用牵牛子粉过量，导致腹痛剧烈、烦躁失语、呼吸急促、神智昏迷等，终因抢救无效而死亡。另外，儿童服用牵牛子更易出现毒副作用。3 位儿童患者服用牵牛子后，均出现呕吐，烦躁不安，精神萎靡等症状。其原因是药物损害了神经系统，从而出现的语言障碍、神志不清、心跳加快、呼吸急促浅短等现象，若不及时治疗，甚至可致人中毒死亡50,514 牵牛子的毒性研究4.1 牵牛子的毒性机理和毒性物质基础研究牵牛子的毒性可分为三类：第一类，对胃肠道的毒性，因牵牛子直接刺激和作用于胃肠道，可引起的呕吐、腹痛、腹泻及黏液性血便等症状，继而产生脱水及电解质紊乱等现象；第二类，对肝脏、肾脏的毒性，牵牛子可损伤肝脏、肾脏，从而导致的
13、肾功能衰竭、尿少、血尿、水肿和蛋白尿等53；第三类，对中枢神经系统的毒性，因损害神经系统而出现的语言障碍、神志不清、心跳加快、呼吸急促浅短、重者甚至可致死亡。4.1.1牵牛子对胃肠道的毒性影响牵牛子最常见的不良反应就是因刺激和作用于胃肠道而引起的呕吐、腹痛、腹泻及黏液95100性血便等症状。周丹研究表明，大鼠离体小肠的收缩幅度随着水煎牵牛子液的作用浓度的增大而增强 ，牵牛子水煎液中的 Ca2+是使离体小肠收缩的主要原因54。牵牛子苷有强烈的泻下作用，其在肠内遇胆汁及肠液分解出牵牛子素，刺激肠道，增进肠蠕动，导致泻下50。同时，张颂指出，牵牛子的乙醇或水浸出液能加速菊糖(Inulin)在肾脏中的
14、排出，对小鼠有泻下作用，而煎剂则失去致泻能力，除去牵牛子苷后的水溶液，仍有泻下作用，故除了已知的牵牛子苷外 ，可能还含其它泻下成分55。4.1.2牵牛子对肝肾的毒性影响古代文献记载和现代临床应用都表明牵牛子对人体具有肝肾毒性作用，毒性一直制约着其临床应用。105110115G.M.Dugan 等56用牵牛子对大鼠进行了为期 90 d 的亚慢毒性试验，发现模型组大鼠血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶、谷氨酸丙酮酸转氨酶、肌酐和尿素氮值显著升高，肝脏与肾脏的脏器指数明显增加，解剖学显示肝细胞出现凋亡；马超等57-59通过血清生化和组织病理学方法对牵牛子提取物的肾毒性进行了考察。以血清肌酐，尿素氮和组织病理切
15、片为判断标准，用牵牛子的水提取物和 95%乙醇提取物分别对大鼠进行了连续 14d 的亚急毒性剂量（15g/kg/day）灌胃给药，结果表明牵牛子肾毒性物质主要存在于 95%乙醇提取物中。然后用牵牛子 95%乙醇提取物以亚慢毒性剂量(3g/kg/gay)对大鼠进行了为期 10 周的灌胃给药，结果显示亚急毒性剂量和亚慢毒性剂量均能导致大鼠肾损伤。对牵牛子 95% 乙醇提取物的石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取物进行了肾毒性考察。病理切片显示正丁醇组大鼠肾组织出现明显病变。正丁醇组大鼠的尿素氮和肌酐值均显著高于对照组、石油醚组和乙酸乙酯组。同时应用血清和尿液代谢组学方法，对不同萃取物组进行-3-分型。鉴于
16、正丁醇组在毒理学和代谢组学两方面研究中所提供的有力论据，可以确认牵牛子的肾毒性部位为 95%乙醇提取物的正丁醇萃取物，为牵牛子的肾毒性物质基础和致毒机理的深入研究奠定了基础。120125130采用基于 UPLC-MS 的代谢组学方法对上述亚急毒性剂量和亚慢毒性剂量给药后大鼠的血清、尿液和肾组织代谢物轮廓的变化进行了研究，共发现磷脂酰胆碱类、溶血卵磷脂类、氨基酸类和儿茶酚胺类等共 30 个代谢产物浓度的变化与牵牛子诱导的肾损伤有关。血清代谢组学研究表明，在亚急毒性剂量下，模型组大鼠血清中肌酐和溶血卵磷脂类物质浓度明显升高，而苯丙氨酸浓度下降。在亚慢毒性剂量下，模型组大鼠在不同时间点的血清代谢物轮
17、廓变化有所不同。给药后第 2 周，浓度发生变化的主要是溶血卵磷脂和氨基酸类物质，而第6 周则是磷脂酰胆碱类物质浓度显著升高，给药后第 10 周出现了模型组血清肌酐、高半胱氨酸、腺苷和溶血卵磷脂浓度明显高于对照组的现象。尿液代谢组学结果显示，在亚急毒性剂量下，模型组大鼠尿液中氨基酸、叶酸和胆酸浓度明显高于对照组。在亚慢毒性剂量下，给药第 2 周模型组浓度发生变化的内源性物质主要有马尿酸、犬尿烯酸、苯乙酰甘氨酸和肌酐；给药后第 6 周除苯乙酰甘氨酸和肌酐之外，模型组牛磺酸、高半胱氨酸、胆酸和去氧胆酸浓度明显升高；而给药后第 10 周，在第 6 周原有标记物变化的基础上， 肾上腺素、腺苷和次黄嘌呤在
18、模型组的浓度明显高于对照组。另外，采用乙腈和二氯甲烷两种溶剂对大鼠给药后的肾组织代谢物进行了提取，经分析发现，在亚急毒性和亚慢毒性剂量下，模型组肾组织主要表现为溶血卵磷脂，鞘胺醇和磷脂类代谢物轮廓的变化。1354.1.3牵牛子对中枢神经的毒性影响徐静淑51认为牵牛子的主要成分牵牛子苷在肠内遇到胆汁和肠液分解出一种水溶性成分牵牛子素，其化学性质和葛根素类似，具有强烈泻下作用，并且能够作用于中枢神经系统，故在长期或大量服用时，会对胃肠道引起严重刺激，导致出现神经症状也可能与此有关。实验表明60，牵牛子静脉注射 1 mgkg-1，对麻醉犬兔的血压呼吸无明显影响，对小鼠皮下注140145150155射
19、之半数致死量为 37.5 mgkg-1。W.B.Rice 等61以牵牛子总生物碱提取物为研究对象用小鼠进行的急毒性实验表明，该类化合物对中枢神经系统具有明显的毒性，结合临床不良反应报道和其他研究成果62，认为麦角生物碱是牵牛子神经毒性的化学物质基础。4.2 配伍对牵牛子毒性的影响巴豆与牵牛配伍前后的部分药理研究结果表明：两药配伍属“相恶”或“相反”范畴，二者合用后泻下作用增强，抗炎作用减弱，免疫功能降低，对胃粘膜的损伤加重，体重减轻，死亡率增加，对理化刺激反应性降低，对血流的影响增大63,64。张国华等65报道，有非法行医者自制瓜蒂散、禹功散和导水丸致人死亡 1 例，勘验结果认为瓜蒂、牵牛子和
20、大黄三种药物联合服用，其毒理作用相加和增强，加重了药物的中毒反应。4.3 炮制对牵牛子毒性的影响目前中国药典2010 版规定牵牛子有生用、炒用。牵牛子生用偏于逐水消肿、杀虫 。炮制后可降低毒性、缓和药性、免伤正气、易于粉碎和煎出、以消食导滞见长。鞠成国等66,67以咖啡酸和咖啡酸乙酯含量及浸出物百分含量为指标采用高效液相色谱法探讨了牵牛子炒制前后的成分变化，揭示牵牛子的炮制机制，为牵牛子炮制研究奠定基础。王初等68以水-4-浸出物、脂肪油、泻下实验及毒性实验对牵牛子样品进行综合分析评定，从而探讨炮制对牵牛子成分、泻下作用及毒性的影响。结果表明牵牛子炒品水浸出物含量较高，脂肪油含量降低，泻下作用
21、较强，毒性较小。为其临床用药提供参考依据。5 结论160中药毒性专指中药对机体组织结构和生理功能的破坏，进而使机体发生病理变化乃至威胁生命的毒副作用。近年来，牵牛子在临床上虽广泛应用，然而由于牵牛子服用时间、剂量掌握不佳等原因造成毒性成分在体内蓄积而引起中毒不良反应临床报道屡次出现。因此，研究者必须进一步全面充分的研究牵牛子的性能和毒性机理，内源性物质的变化和毒性物质基础，并加以辩证运用。165参考文献 (References)1 国家药典委员会. 中国药典 2010 版M. 大陆: 中国医药科技出版社， 2010.2 谢观. 中国医药大辞典M. 天津：天津科学出版社， 2000.3 林文群，
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