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1、引言 目前，常用感冒药有近百种,这些常用感冒药的主要成分是对乙酰氨基酚。这种成份可消除感冒时的发热、疼痛症状。对乙酰氨基酚为一种临床常用的解热镇痛药物,其解热作用缓慢而持久,与阿司匹林相比，具有刺激性小，极少有过敏反应等优点，解热镇痛效果与非那西丁相仿，由于许多国家限制或禁止使用非那西丁，使对乙酰氨基酚的应用量增加。对乙酰氨基酚还可用做有机合成中间体，过氧化氢的稳定剂，照相化学药品。目前，扑热息痛已成为全世界应用最广泛的药物之一，是国际医药市场上头号解热镇痛药，同时也是我国原料药中收量最大的品种之一。据统计，1993-2000年间，扑热息痛国内用量平均每年增长15.13%，远高于其它解热镇痛药
2、。目前国内制备对乙酰氨基酚多以对硝基氯苯水解得到对硝基酚，再经铁屑还原制得对氨基酚，最后用醋酐酰化获得。虽然技术成熟、工艺简单、但产品收率低、质量较差、毒性大、成本高。生产过程中产生大量含酚含胺的铁泥和污水，严重污染环境。因此，加强对乙酰氨基酚合成工艺的研究具有积极的意义，本文分别以水浴锅和超声仪为反应设备，以对氨基酚和醋酐为原料，通过正交实验探索了以反应物的摩尔比、反应溶剂、反应温度、反应时间等因素做为考察的要素，以期得到较佳的对乙酰氨基酚合成工艺条件。一、对乙酰氨基酚的介绍本文中将从对乙酰氨基酚的物理性质、化学性质、作用等对其做初步介绍，以便于理解本文的后续内容。（一）对乙酰氨基酚中文名称
3、：对乙酰氨基酚、扑热息痛英文名称：4-Acetamidophenol、paracetamolumAPAP分子式：分子量：151.16结构式：（二）对乙酰氨基酚的物理性质表.1对乙酰氨基酚的物理性质分子量151.16密度1,293 g/cm熔点168-172(lit.)沸点110性状无气味，味苦，白色结晶性粉末水溶解性14 g/L (20)储存条件密封保存饱和水溶液pH值5.5-6.5其它能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。（三）对乙酰氨基酚的化学性质1 水解产物呈芳伯氨基特性药物结构中有酰胺基，在酸性溶液中易水解得具有芳伯氨基的产物。因此药物的水解产物可具有芳伯氨基特性反应。2
4、 水解产物易酯化3 对乙酰氨基酚水解后产生醋酸，可在硫酸介质中与乙醇反应，发出醋酸乙酯的香味4 对乙酰氨基酚具酚羟基，可与三氯化铁发生呈色反应（四）对乙酰氨基酚的作用1 用于生产硫化蓝FBG、弱酸性嫩黄5G等染料，制造安妥明等药物；2 用作解热、镇痛、抗风湿药；3 该品为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。它是最常用的非抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用羧酸类药物的病人。用于感冒、牙痛等症；4 有机合成中间体，过氧化氢的稳定剂，照相化学药品。二、对乙酰氨基酚的生产工艺本文中将分别介绍对氨基苯酚
5、、对乙酰氨基苯酚的合成工艺，以及对不用合成方案的优缺点进行比较。（一）对氨基苯酚的生产1、合成方案（1）金属还原法将清水置于还原锅中加热至98,加入还原剂铁粉和盐酸,慢慢加入对硝基苯酚,反应结束后滤去铁泥,于98加入焦亚硫酸钠,再冷却至55-60,重结晶后干燥即可得纯品。反应式为:4 +9Fe+44 +（2）对硝基苯酚催化加氢法以P/C、P/C及其相应的氧化物为催化剂,酸性介质中,80-90加氢还原对硝基苯酚可得PAP粗品。反应液中加入甲苯等有机溶剂,加快反应速率,提高产率,便于回收催化剂。河南化工研究所完成了液相加氢试验,收率在90%以上,产品纯度为97%-89%。但由于催化剂中毒、回收及原
6、料成本等问题,以上几种方法未见有工业化生产。用Ni-Al-Pd-Zn复合催化剂还原生产对氨基苯酚收率可达90%-95%,运转500h,催化剂不需再生。但此法催化剂制备复杂,且损失率高,约为0.8-1g/kg氢化产物,也未工业化。（3）硝基苯催化加氢法此法一般用贵金属铂、钯、铑等作催化剂,活性炭或三氧化二铝作载体,也可以用复合催化剂, 如铂、钌等的混合催化剂,可部分抑制副反应并减少对氨基苯酚的进一步加氢。反应一般在80-90, 10%-20%稀硫酸中,常压或稍高于常压下进行。硝基苯转化率为80%左右时终止反应,使催化剂悬浮于未反应的硝基苯中,避免其沉积于反应器底或暴露于空气中。分离出水相经处理得
7、对氨基苯酚,含有催化剂的有机层可以重复使用。（4）苯酚亚硝化法苯酚在0-5与亚硝酸钠和硫酸混合液作用,生成对亚硝基苯酚。将后者还原、酸析,可得对氨基苯酚。前三步均消耗较多硫酸,废液量大,必须脱盐回收硫酸钠,产品要精制,收率可达80%-85%。此方法需用Na2S作还原剂,成本较高,投资较大,回收难。目前国内只有个别企业用此法生产。2、方案比较表.2 对氨基苯酚生产工艺比较方案优点缺点方案一（对硝基苯酚金属还原法）工艺简单，技术成熟。收率低，成本高，产品质量不稳定，反应中有大量铁泥产生，环境污染严重。方案二（对硝基苯酚催化加氢法）反应速率高，便于回收催化剂。催化剂中毒，原料成本高。方案三（硝基苯催
8、化加氢法）于污染少,能量消耗也较低,最具有工业化价值方案四（苯酚亚硝化法）成本高，投资大，回收难。（二）对乙酰氨基酚的生产1、合成方案（1）以硝基苯为原料 在有浓硫酸和十六烷基三甲氯化铵的条件下，以Pd/C伟催化剂，将硝基苯催化合成对乙酰氨基酚。反应方程式如下： （2） 以硝基酚为原料 以对硝基苯酚伟原料，Pd/C催化加氢酰化一步合成对乙酰氨基酚，最佳溶剂为醋酸用量为对硝基酚的2-5倍，对乙酰氨基酚收率可达95%。将催化剂改为Pd-La/C后，对乙酰氨基酚收率达到97%。反应方程式如下： （3） 以对氨基苯酚为原料 以对氨基苯酚和乙酸酐为原料，以锌粉为抗氧化剂，以活性炭为脱色剂，以稀乙酸为反应
9、介质，采用微波辐射技术合成对乙酰氨基酚。反应方程式如下： （4） 以对羟基苯乙酮为原料 先将对羟基苯乙酮肟化，再经Beckmann重排，制得对乙酰氨基酚。反应方程式如下： （5）以苯酚为原料以苯酚为原料，经乙酰化，Fries重排、肟化，Beckmann重排，制得对乙酰氨基酚。反应方程式如下： 2、方案比较表.2 对乙酰氨基苯酚生产工艺比较方案优点缺点方案一（以硝基苯为原料）流程短、原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可。原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属
10、高毒化学品，可污染水体。方案二（以硝基苯酚为原料）可采用“一锅煮”法，不需要分离纯化，避免中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高产品的纯度。酰化加热140，温度略高方案三（以对氨基苯酚为原料）反应时间短，收率较高，操作简单，耗能小，污染小。方案四（以对羟基苯乙酮为原料）副产物少，产品后处理简单，污染小，收率高，产品的纯度高。原料来源较少，价格较高。肟化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。方案五（以苯酚为原料）原料易得，价格低廉，污染较小。反应步骤多，原料、试剂品种多，处理繁琐，总收率较低。三、抗感冒药的正确使用目前治疗感冒的药物品种繁多,如:康必得、康得、力克舒、感
11、冒通等。但因药物组成类似,所以药物作用也大同小异。若两种以上感冒药同时服用等于加大药物剂量,不良反应的危险性成倍增加。所有抗感冒药只是缓解感冒症状,只能治标不能治本,对流感病毒和细菌不起丝毫作用,滥用则适得其反。现就以几种常用感冒药为例对抗感冒药的不良反应进行探讨。（一）感冒药的种类1、常用感冒药可简单分为西药和中药(中成药)纯西药成分的常用感冒药:康必得、银得菲、泰诺、快克、感诺、感康、氨咖黄敏胶囊、冒通、新速效伤风胶囊、新速效感冒片、白加黑、尼克、臣功再欣、力克舒、丽珠感乐、小儿感冒片、新康泰克。中西结合或纯中药成分的常用感冒药: 感冒清胶囊、羚羊感冒胶囊、重感灵、维C银翘片、三九感冒颗粒
12、、贯黄感冒颗粒、银翘散。2、这些常用感冒药根据其成份可分为4类含解热镇痛成份的感冒药:如对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、氨基比林,其中尤以对乙酰氨基酚最为常用,这种成份可消除感冒时的发热、疼痛症状。含减轻鼻腔充血成份的感冒药:盐酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱；原先大量使用的盐酸苯丙醇胺已被禁用,这种成份主要用来减轻感冒时鼻塞、流涕、喷嚏等症状。镇咳感冒药:氢溴酸右美沙芬、盐酸二氧异丙嗪等；感冒引起的咳嗽频繁者使用复方甘草合剂、咳必清；咳嗽痰多,痰液粘稠,则可加用必嗽平；这类成份中常常涉及到植物药成份。含抗组胺成份的感冒药:扑尔敏、盐酸苯海拉明。用于减少过敏、变态症状。另外, 在临床治疗中根据需要还常常选用抗
13、病毒治疗和(或)抗菌治疗。因此在市场上所见的形形色色的感冒药,实际上总可能包含抗生素和抗病毒的成分。（二）感冒药的不良反应1、速效感冒胶囊速效感冒胶囊是常用的一种抗感冒药,长期服用会产生依赖性和肝肾功能损害。文献报道,严重者可诱发肝细胞坏死、止痛剂性间质性肾炎、急性乳头坏死等病变,最后导致肝肾功能不全,乃至发展成肝坏死、肝硬变、肝癌和尿毒症等。所以，使用该药应遵医嘱,根据病情按规定剂量服用,不可随意加大服用量和任意延长服药时间,尤其是患有慢性肝脏疾患和肾功能低下及有过敏体质的人。临床实践证明,该药在感冒早期,即患病第一天、二天服用疗效最佳。2、阿司匹林阿司匹林为家庭常备解热镇痛药,但过量服用,
14、可导致血液pH值下降,出现中枢神经系统症状,同时可刺激呼吸中枢和呕吐中枢,引起呼吸急促、恶心呕吐,并因第八对脑神经受刺激而引起耳鸣、耳聋。尤其是儿童应慎用阿司匹林,避免引起阿司匹林肝脏毒性或肝炎。还可引起肾脏毒性、造血功能障碍等毒性反应。3、扑热息痛扑热息痛也为常用的解热药,但过量或长期使用可引起急性肾炎或肾小球坏死等肾病综合征,甚至还可导致肾功能衰竭。儿童可能发生支气管痉挛、鼻炎和荨麻疹等,所以湿热儿童患者应禁用此药。另据文献报道,过量使用扑热息痛(每日6g,常用剂量为4g)或长期服用时,常引起严重的毒性反应,尤以肝细胞坏死为常见,10g可导致死亡。目前,国内含有扑热息痛的复方感冒药达30余
15、种,致使临床不易掌握含扑热息痛的复方制剂,无意中导致病人过量服用,特别是感冒患者自己急于缓解症状,自行服用几种均含扑热息痛的抗感冒药,很可能造成严重的肝损害。（三）感冒药的一般选用原则普通感冒理论上无需使用任何药物。注意休息,多饮水,一般3-5d即可自然痊愈。这里的“普通感冒”,是指那些仅以单纯鼻塞、流涕、喷嚏为主要表现的轻症感冒。病人不发烧,精神、饮食、睡眠良好,不因病痛而影响正常生活和工作。选择感冒药不是越贵越好,关键是对你来说要有效,并且不会给身体造成伤害。感冒药之间的价格差异,可以从几分钱至几元钱1 粒不等。但这种差异并不是因为药物成份或疗效,而是因为制作工艺。多数价格偏高的感冒药,其
16、制剂都采用了“缓释”或“控释”技术。可以让药物在体内缓慢而均匀的发挥疗效,从而可以减少服药次数,药物毒副反应也相对减低。感冒药虽然都是非处方药,我们仍然提倡在使用之前最好能够咨询专业医师或药师。如系家庭用药,服用之前一定要查看药物是否过期,并详阅产品说明书。特殊人群用药,必须咨询专业医师或药师。这些人群包括:婴幼儿；60岁以上的老年人；原有基础疾病或正在使用其它药物者；月经期、妊娠期、产褥期妇女。结论一般人群的正确使用:对症选药对于一般人群而言,如果表现为鼻塞、打喷嚏、流鼻涕、流眼泪等感冒初期卡他症状的患者,可以选用含有抗过敏和缩血管成分的感冒药，如:新康泰克。只是单纯的发热头痛而没有其他症状
17、的患者,可选用只有解热镇痛的单方制剂,如:必理通、百服宁或泰诺林等其中的一种。在头痛、发热、全身不适症状基础上还伴有鼻塞、打喷嚏、流鼻涕等感冒卡他症状的患者, 可选择含有解热镇痛成分、抗过敏成分、缩血管成分的药物,如:泰诺、白加黑、日夜百服宁、速效伤风胶囊等。对于还伴有刺激性干咳的患者,则需要选用含有镇咳成分的感冒药物。如:泰诺、白加黑、日夜百服宁等,咳痰者可选用含有祛痰成分的感冒药,如:瑞可尔。若为病毒性感冒则可选用含有抗病毒成分的感冒药, 如:感康片、快克、泰克胶囊、新速效感冒片等。选用中药治疗感冒的患者应根据中医理论辨证论治。风寒感冒可选用辛温解表药,如风寒感冒颗粒、荆防颗粒、感冒清热颗
18、粒等；风热感冒可选用辛凉解表药,如风热感冒颗粒、羚翘解毒丸、桑菊感冒片、银翘解毒片等。特殊人群的正确使用:谨慎用药很多人在感冒的同时,还患有一些其他的慢性疾病，这些人在选用感冒药的时候一定要慎重,必要时需咨询医师或药师。参考文献1 Pettijohn F J，Pott er P E，Siever RSand and sandstoneMBerlin：Springer- Ver lag ，1973：550-5542 魏昭云,樊明月,陈自诚.合成扑热息痛新路线的研究J.安庆师范学院学报(自然科学版)，1997，3（3）:42-43.3 Weber K JHow heterogeneity effe
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