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1、 氨基酸在新生儿肠外营养中的应用研究进展 摘要 本文综述了新生儿肠外营养中特殊种类氨基酸的临床研究现状，探讨了这些特殊氨基酸对危重新生儿及早产儿近期及远期临床结局的影响，同时发现新生儿研究样本量少、影响因素多，仍需进一步开展大样本随机对照试验来证明各种氨基酸对早产儿各系统的影响。关 键 词 新生儿；早产儿；氨基酸；肠外营养早产儿尤其是极低出生体重儿，由于在宫内营养储存不足、胃肠结构功能不成熟，出生后不耐受胃肠喂养，加上易发生各种合并症,肠外营养(parenteral nutrition,PN)往往成为其基本营养途径。随着PN研究的深入，一些特殊氨基酸在危重新生儿中的应用逐渐受到关注。本文主要讨
2、论近年来新生儿肠外营养中特殊氨基酸的研究进展情况。1小儿氨基酸 小儿氨基酸的配方针对新生儿生理特点设计, 含较高浓度的小儿必需氨基酸如组氨酸、酪氨酸、半胱氨酸等,而甘氨酸含量较低, 可防止血氨过高。理论上新生儿应用小儿氨基酸发生代谢性酸中毒、高氨血症、肾功能损害的机会比使用成人型氨基酸少。中国新生儿营养支持临床应用指南1曾对Cochrane图书馆、Medline、NGC等主要数据库及国内2005年前发表的有关临床研究进行质量评价和Meta分析，结果显示，尽管相关研究临床异质性显著，所选的小儿氨基酸配方不同，但试验组与使用成人型氨基酸组相比，血清氨基酸谱分布更接近母乳喂养儿，证实了新生儿输注小儿
3、氨基酸的安全性，因而推荐新生儿首选。这与欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）2、美国肠外肠内营养学会（ASPEN）3等的推荐相同。使用剂量上，我国指南推荐新生儿出生1224 h即可输注氨基酸，与ESPEN、ASPEN相同。剂量从每天1.02.0 gkg-1 (早产儿建议从1.0 gkg-1)开始,按每天0. 5 gkg-1的速度逐渐增至3.0 gkg-1,早产儿可增至3.5 gkg-1。而ASPEN、ESPEN、德国小儿肠外营养指南4最大剂量均可用到4 gkg-1。 为研究早产儿早期应用氨基酸的安全性和有效性，余章斌等5对Cochrane Library、MEDLINE、CINAHL、EMBAS
4、E等2006年9月前的文献进行质量评价, 检索到相关文献 187 篇,最终筛出9篇随机对照试验（RCT），研究对象均为胎龄37周、出生体重 3.0 gkg-1），都比对照组更易赢得正氮平衡 、都缩短了住院时间，而体重和生长、再次住院、癫痫、听力障碍、神经发育障碍发生率等两组比较差异均无统计学意义。但早期极高剂量氨基酸（每天3.5 gkg-1）与对照组比较，胆红素和血糖有统计学差异（WMD 65.4,95%CI 52.4,1.2； WMD 7.2,95%CI 6.9,9.5）6；每日氨基酸 3 gkg-1的大剂量组与 0.05)，两组整个PN期间日平均氨基酸摄入量、日平均脂肪和葡萄糖摄入量则并无
5、差异(P0.05)，因而推测PNAC可能与应用PN前2周内摄入较高剂量的氨基酸有关。原因可能是由于早产儿某些氨基酸转化酶活性不足,引起高蛋氨酸血症，而对预防PNAC有益的蛋氨酸代谢产物卡尼丁、胆碱和牛磺酸则水平低下, 最终导致或促进PNAC的发生。2 半胱氨酸半胱氨酸是新生儿条件必需氨基酸，抗氧化剂谷胱甘肽的前体。补充半胱氨酸可减少蛋氨酸用量、减少新生儿肝损害，酸化溶液，维持牛磺酸血浆水平。Soghier等11对PN添加半胱氨酸、胱氨酸或其前体N-乙酰半胱氨酸（NAC）对新生儿生长近期、远期结局影响的文献进行的质量评价中，找到5项随机/半随机试验是研究在无半胱氨酸PN中短期补充半胱氨酸每天0.
6、51molkg-1的影响，1项大型多中心 RCT是评估在极低出生体重婴儿（1000g）含半胱氨酸PN中短期补充NAC的效果。其中有2项报道短期补充半胱氨酸对患儿体重增长、身高、头围无显著影响；4项报道在无半胱氨酸PN中短期常规添加半胱氨酸可显著增加早产儿氮潴留（WMD31.8，95%CI 8.2, 55.4)，改善氮平衡，显著提高血浆游离半胱氨酸的浓度(MD 2.48 mmol, 95% CI 1.44,3.53)；在多中心 RCT中12，治疗组194名极低体重儿平均体重0.776 kg、平均孕龄26.3周，在含半胱氨酸的PN中每天补充NAC 1632 mgkg-1共6天，对照组197名人平均
7、体重0.78 kg、平均 26.5孕周，结果两组患儿出生第1周、第36周时体重都无明显差异，第36周治疗组血浆游离半胱氨酸浓度比对照组降低(MD -2.5mol,95%CI -4.61,-0.39)，而死亡率、支气管肺发育不良、需手术的NEC 、早产儿视网膜病变、室周脑白质软化、脑室内出血等无明显差异，但使用半胱氨酸氯化物两周内已有酸中毒病例，尚无法评估代谢性酸中毒的风险。 Sandberg13等在一项多中心RCT中研究出生一周内使用N-乙酰半胱氨酸能否改善支气管肺发育异常的极低体重早产儿（500999 g）肺功能，患儿平均25周孕龄,受试组18人静脉补充N-乙酰半胱氨酸每天1632 mgkg
8、-1共 6天，与对照组15人相比,两组间肺功能未观察到无显著差异。证据并不支持在极低出生体重儿不含半胱氨酸PN中常规添加N-乙酰半胱氨酸。德国指南不支持PN中补充N-乙酰半胱氨酸，但认为婴儿应当使用补充半胱氨酸的氨基酸溶液。ESPEN建议婴儿最低需要每天200-350molkg-1半胱氨酸，对早产儿因证据不足未确定上限。3 谷氨酰胺 成人的临床试验已证实谷氨酰胺可保护肠粘膜结构和功能的完整性，降低感染发生率和死亡率，有利于机体在创伤、感染、炎症后的恢复。但新生儿的临床研究结果却与成人并不一致。Tubman14等研究了七项谷氨酰胺对早产儿死亡率和发病率影响的RCT，所有2365名受试者均为极低出
9、生体重、孕龄小于37周的早产儿，其中有四项共1851人参与了PN补充谷氨酰胺的研究，结果显示对早产儿死亡率无显著影响（RR 0.98,95%CI 0.79,1.23),对NEC（RR 0.94,95%CI 0.69,1.29)、侵袭性感染发病率（RR 1.07,95%CI 0.94,1.21)、获得完全肠内营养所需时间（WMD -1.1d,95%CI-3.4,1.2)、住院日（WMD -1.9, 95%CI -3.2,7.1)等的影响也无统计学差异。有一项试验还报道18个月时随访未发现神经发育有明显影响。Grover15等在对PN补充谷氨酰胺对严重胃肠道疾病婴儿死亡率和发病率影响的Meta分析
10、中纳入两个RCT，受试者均为患有先天性肠闭锁、NEC、肠梗阻、先天性巨结肠等严重胃肠疾病的患儿，平均入院时间分别为出生后1115天，接受PN均在24小时以上，干预组于术后第二天起每天补充含谷氨酰胺0.4gkg-1的PN，对照组使用含氮量相同的常规PN，也未发现死亡率（RR 1.57,95%CI 0.25,9.66；RR 0.02,95%CI -0.06,0.10)和侵袭性感染发病率（RR1.22,95%CI 0.55,2.70；RR 0.04.22,95%CI -0.12,0.20)存在统计差异。最近 Mohamad等16报道了270例ICU新生儿的随机双盲对照试验，对照组138人接受常规PN
11、，干预组132人在常规PN中添加丙氨酰谷氨酰胺每天0.6 gkg-1，所有患儿均在出生第2天开始使用20%脂肪乳，结果用COX比例风险回归分析，两组达到完全肠内营养的平均时间均为4天(=0.35,p=0.55,HR=1.08,95%CI 0.83,1.41)；脱离机械通气的平均时间均为2天(=0.33,p=0.57,HR=0.91,95%CI0.67,1.25)；干预组在NICU的平均住院日8天，对照组为7天，也没有显著差异 (=0.47,p=0.49,HR=0.92,95%CI0.71,1.18)； NEC发生率两组也无统计差异(p=0.68)。很难解释PN添加谷氨酰胺对成人作用明显而对新生
12、儿无显著影响，推测可能是因为新生儿的小肠上皮细胞和淋巴细胞的代谢与成人有所不同，使得谷氨酰胺对早产儿的上述细胞不具有像对成人的供能作用；或者谷氨酰胺可很好地经胎盘转运，新生儿甚至早产儿已建立了恢复或增加谷氨酰胺的能力；或者新生儿需要比成人更高的剂量。不过也有研究认为肠外营养补充谷氨酰胺可以减少呼吸机的使用时间。王莹等17将100名新生儿按盲法随机分为五组，各组均按中国新生儿营养支持临床应用指南给予营养支持，氨基酸从每天1.0-2.0gkg-1开始，增至3.5 gkg-1,其中PN1组静脉每天补充谷氨酰胺0.3 gkg-1取代了处方中相应氨基酸的量，PN2组静脉补充谷氨酰胺 0.3 gkg-1，
13、终点均为达到全肠内营养，结果也发现PN补充谷氨酰胺对患儿死亡率无明显影响，达到全肠内喂养日龄、脱离全肠外营养时间、肝肾功能、体重头围增长、住院天数等均无显著性(P0.05)，但PN干预组与对照组相比，呼吸机应用天数却有显著减少(P0.05)。Lacey等18将44例出生体重5301250 g的早产儿随机分组，对照组接受常规TPN,干预组TPN中添加谷氨酰胺(总氨基酸的15%25%)，结果发现试验组中出生体重小于800 g的患儿机械通气时间显著缩短(38d vs 47d,P=0.04)，但出生体重大于800 g的患儿则无差异。谷氨酰胺对新生儿代谢的影响研究结果也不一致。Poindexter等19
14、报道，在一项多中心RCT中， 141例出生体重为4011 000 g的早产儿均接受PN约10 天，氨基酸摄入为每天 2.3 1.0 gkg-1，干预组PN中加入谷氨酰胺并占总氮量的20%，与常规PN组比较，结果显示干预组血浆谷氨酰胺浓度升高约31%(425 182molL-1 vs.332 148 molL-1),而两组血氨浓度无明显差异，两组的血浆苯丙氨酸、酪氨酸浓度则较正常值下降，干预组的酪氨酸下降更为明显。但Satish 等20报道，20名孕龄小于32周、体重6941590g的早产儿随机分组，均在出生第1、2天开始接受PN 35天，氨基酸每天3.0 gkg-1，受试组PN补充谷氨酰胺每天
15、0.6 gkg-1，在出生第6、7用同位素内标法测定血浆各种氨基酸的代谢情况，结果受试组血浆总谷氨酰胺浓度与对照组没有差异，但内源性的谷氨酰胺、苯丙氨酸、亮氨酸都有显著降低，而血氨浓度有轻微升高，因而推测PN补充谷氨酰胺有降低蛋白分解的作用。Kalhan21等也观察到了谷氨酰胺降低蛋白分解的作用，Kalhan 等还观察到谷氨酰胺合成率降低，表明外源性谷氨酰胺对体内谷氨酰胺合成和蛋白分解的抑制作用。在另一个研究中22实验组血浆AST和TB浓度都较对照组降低(P0.05)，而pH, BE, 血糖值没有明显差异，提示对肝脏可能有保护作用。4 肉碱 肉碱又叫卡尼汀，是辅助长链脂肪酸穿透线粒体内膜进行-
16、氧化的载体，浓度低时组织脂肪酸氧化作用削弱，影响生长和能量利用。研究发现患呼吸窘迫综合征的早产儿出生后血浆游离肉碱浓度显著低于对照组，原因可能与其参与合成肺组织表面活性物质有关，因而被用于预防和治疗早产儿呼吸暂停。Cairns等23曾系统评价过研究PN补充肉碱对新生儿体重、脂质代谢和酮体生成影响的文献，筛选出六项试验，三项报告实验组和对照组两周后体重无显著差异(WMD 0.74 g/d, 95% CI -1.88, 3.35)，一项报告体重只在第二周有差异，一项报告仅较重婴儿 (1001g1500g)体重增加，而低体重儿（750g1000g)没有，一项报告第二周、1月和3月体重均无明显差异；对
17、游离脂肪酸、甘油三酯、脂耐受也无明显影响，但Meta分析发现治疗组生酮作用却有显著升高(WMD 0.05 mmolL-1, 95%CI 0.03 ,0.06)。 Kumar等24评价了肉碱对呼吸暂停早产儿影响的文献，有两项RCT报道呼吸暂停发作次数、通气时间(WMD -3.24d, 95% CI -8.39, 1.92)、住院日(WMD -5.4d, 95% CI -15.53, 4.72)等治疗组均与对照组无显著差异。最近Kumar等又检索了2010年前的资料以评价肉毒碱对反复窒息早产儿的影响，遗憾的是并没有针对反复窒息早产儿的随机半随机对照试验。不过ASPEN指南建议当早产儿出现不明原因的
18、高甘油三酯血症时可以尝试补充肉碱，德国指南也推荐早产儿新生儿PN应当考虑补充。5 精氨酸 近年来发现精氨酸缺乏是新生儿NEC的重要发病机制之一，而PN早产儿常见低精氨酸血症。为评估补充精氨酸对早产新生儿NEC发病率的影响，Shah等25评价了新生儿肠内或肠外补充精氨酸与安慰剂或不治疗进行对照的随机或半随机试验，纳入条件是口服或肠外补充精氨酸时间至少七天以达到血浆精氨酸145 umoll-1(健康足月儿全人工喂养的上限148 umoll-1)，结果找到一项RCT， 共152名早产儿或极低出生体重儿，试验组出生28天内通过肠外或肠内营养补充精氨酸每天 1.5 mmolkg-1,干预目标是使血浆精氨
19、酸从99 umoll-1 的基线水平达到164 umoll-1。结果与安慰剂组相比较，受试组发生任何期NEC的风险有统计学意义的降低(RR 0.24,95%CI 0.10,0.61), RD -0.21 95%CI -0.32,-0.09)，未观察到精氨酸直接引起的副作用，随访表明不良结局无统计学意义差异。6 牛磺酸 目前认为牛磺酸是新生儿条件必须氨基酸，需要外源性牛磺酸来维持其血浆浓度。Verner A等26在评价补充牛磺酸对早产儿或低出生体重儿生长发育的影响时仅检索到一项小型RCT研究PN补充牛磺酸的影响，20名刚出生的早产儿随机分配，受试组10人在PN中补充牛磺酸每天10.8mgkg-1
20、共10天，对照组接受常规PN，分别在第3、5、9天测定血浆牛磺酸浓度和肝功能，结果第5、9天受试组的牛磺酸浓度显著高于对照组(P=0.009)，但并未发现肝细胞功能受影响，因该研究受试人数少、时间短，无法断定补充牛磺酸对早产儿PN相关胆汁淤积的作用。近年一项比较胆囊收缩素对PN相关胆汁淤积预防作用的多中心前瞻性RCT27发现，PN补充牛磺酸的早产儿血浆结合胆红素可降至0.50 ugL-1(95% CI -0.17,1.18 P=0.07)，而对照组结合胆红素可达 3.45 ugL-1 (95% CI 1.79,5.11)。PN补充牛磺酸的NEC患儿血浆结合胆红素可降至4.04 ugL-1 (9
21、5% CI 2.85, 5.23 P0.01)，而对照组结合胆红素可达8.29 ugL-1 (95% CI 5.61,10.96)，可见牛磺酸对预防早产儿和NEC患儿因PN引起的胆汁淤积作用显著。ESPEN认为虽然没有足够的证据支持早产儿PN中加牛磺酸，但还是建议PN以每克氨基酸含牛磺酸2.8 mg的比例来模拟母乳氨基酸谱。从上世纪80年代中后期开始，在配方奶和PN中添加牛磺酸已成为主要趋势。7 结语除了上述几种氨基酸外，支链氨基酸（BCAA）对早产儿也十分重要。我国指南对这些氨基酸的应用情况都未作出详细讨论。新生儿特别是早产儿，病情变化快, 试验研究往往受到样本量少、影响因素多、取血困难等因
22、素的制约，仍需开展进一步的大样本随机对照试验来证明各种氨基酸对早产儿各系统的影响。随着新生儿肠外营养的进一步深入开展,必将推动新生儿肠外营养相关制剂的研发和治疗水平的提高。参 考 文 献1 中华医学会肠外肠内营养学分会儿科协作组,中华医学会儿科学分会新生儿学组,中华医学会小儿外科学分会新生儿学组.中国新生儿营养支持临床应用指南J.中国当代儿科杂志，2006，8(5) :352.2 ESPEN/ESPGHAN Guidelines on paediatric parenteral nutritionJ. Clinical Nutrition ，2006，25:177.3 A.S.P.E.N. C
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