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1、冠状动脉钙化有可能成为未来干预冠心病的新冠状动脉钙化有可能成为未来干预冠心病的新靶点吗? 梁春 2011年06月16日上海长征医院心内科 伍 峰 梁 春 虽然对动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的认识已有几个世纪，但是就其发病机制尚无定论。近年来，血管内皮功能紊乱和炎症免疫反应在AS病理发生中的作用得到了进一步的明确，但作为AS晚期斑块重要病理特征和表现形式的动脉钙化在AS发病机制中的作用尚无定论，现在认为钙沉积不仅只是AS进展的一种退化形式，而是主动的可调控的过程。本文以冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）为切入点，就CAC参与
2、冠心病病理病机的新视点展开讨论。 1、冠状动脉钙化的概述 CAC是AS斑块发展到一定程度，钙盐在斑块中沉积而形成的。最初的研究认为钙化的形成与组织细胞的变性、坏死有关，但近年来随着分子生物学和免疫组化等技术的进展，发现CAC的形成过程是一个主动的、高度可调控的多病因、多途径、多种机制参与的复杂生物学过程。在这一过程中有多种功能复杂的糖蛋白等参与，这些糖蛋白主要是与新骨生成和钙化有关的蛋白，如骨保护素(osteoprotegerin，OPG)、骨桥蛋白(Osteopontin，OPN)以及骨形成蛋白（Bone morphogenetic proteins，BMPs）等，因此认为CAC是一种与新骨
3、形成极为相似的受调控的主动性代谢过程，其钙盐的主要成份是羟磷灰钙，而不是原来认为的磷酸钙。其次如调控血管平滑肌细胞向成骨细胞软骨细胞表型分化的因素失衡、氧化应激、炎症、细胞凋亡、骨调节蛋白表达异常、高钙血症、高磷血症、脂蛋白代谢紊乱等都可以参与CAC的发生与发展。但CAC的确切机制还不清楚，目前认为参与CAC形成的机制主要有：(1)血管壁成骨信号的激活；(2)血管壁成骨信号负性调控因子的丢失；(3)骨代谢异常；(4)钙磷代谢的紊乱。机制的不明确导致临床上仍然缺乏有效防治CAC的方案和措施。 2、CAC在AS病变发生和进展中的可能机制 AS的发生发展是由于在高脂血症的环境下，血管内皮细胞和平滑肌
4、细胞受各种危险因子的损伤刺激，血管局部产生的一种过度的慢性炎性增生反应。炎症浸润、高脂血症、内皮功能紊乱、血管平滑肌细胞去分化构成了AS病灶的四大要素。大量研究表明，CAC与上述过程密切相关，CAC相关蛋白（OPG、OPN、BMPs等）通过调节炎症、血脂代谢、内皮功能和血管平滑肌细胞的分化等病理生理过程，参与AS病灶的形成和发展。目前大部分的研究多集中在CAC评分在冠心病早期诊断的预测作用、CAC参与AS病理过程的具体机制研究以及干预CAC过程对易损斑块破裂的抑制作用等。 2.1、CAC相关信号通路接受炎症因子刺激参与AS病变过程 近期的研究显示AS斑块钙化与血管炎症正相关，NF-kappaB
5、在斑块形成早期即可诱导血管周围细胞呈现成骨样表型，从而在病变部位的血管壁形成钙化灶1。Yao等2在转基因小鼠模型上实现了对BMPs信号通路的抑制，结果显示动脉粥样病变大小、血管钙化程度和炎症都被明显的抑制。也就是说BMPs信号通路对炎症和钙化均有调节效应，近期的研究普遍认为炎症处于钙化的上游，能够刺激CAC的发生发展。也有学者利用病毒和细菌诱发的主动脉瓣狭窄模型，将炎症和主动脉瓣钙化联系起来，结果显示toll样受体活化后，NF-kappaB 和p38 MAPK通路被激活，同时促进了炎症和钙化的进程3。Krepuska等4取180例患动脉粥样硬化病人血清，分析得出热休克蛋白-70（HSP-70）
6、与血管钙化程度正相关，HSP-70有可能成为血管钙化的一个特异性血清学指标。鉴于上述实验的结论，我们有理由相信AS斑块中的炎症浸润，可以通过多条信号通路，调节CAC的病理生理过程，共同参与AS的病灶形成。 2.2、脂质代谢异常促进CAC的进程共同参与AS病变过程 大量的研究均表明低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）水平与CAC呈正相关5，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）水平与CAC呈负相关6。Lopes-Virella等7证明了脂质过氧化的氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）不但有促炎和致动脉粥样硬化的作用，也与CAC的进展密切相关，其机制可能是促进血管平滑肌细胞呈现成骨表型，导致钙盐沉积，引起CA
7、C。Orakzai等8采用电子束断层摄影术（electron beam tomography，EBT）筛选出的1611例无症状CAC患者，并对其进行CAC评分，得出非高密度脂蛋白（指包含有致冠状动脉硬化的载脂蛋白B所有颗粒：极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、乳糜颗粒、脂蛋白(a)等）与CAC呈正性关系，而且其相关性甚至明显强于低密度脂蛋白。所以高胆固醇血症、局部的ox-LDL聚集以及非高密度脂蛋白的斑块内堆积都能显著促进CAC进程，共同参与AS病变的形成和发展，但其具体机制有待进一步研究。 基于脂质代谢与CAC的密切关系，有学者提出使用他汀类降脂药物来抑制CAC的进展，达到稳定斑块，甚至斑块消退的
8、效果。但是临床药物试验证明他汀类药物尽管减轻了全身炎症反应并使低密度脂蛋白胆固醇浓度减半，但其对CAC进展率并无明显疗效9。他汀类药物对CAC的干预效果目前尚缺乏大规模、多中心的前瞻性研究。 2.3、CAC相关调控蛋白调控内皮功能参与AS的病变过程 在心血管系统中，内皮在生理和病理条件下都起到举足轻重的作用。内皮功能受损被认为是动脉粥样硬化的始动因素，其与CAC的发生发展也密切相关。OPN被认为是一种多功能的调节蛋白，具有促炎症反应，致AS的作用，同时能够作用于内皮细胞，抑制内皮凋亡，以此抵抗CAC和促进管壁脱钙10。但是也有研究显示，内皮功能紊乱和CAC在动脉粥样硬化病变早期是两个独立的过程
9、，在病变的晚期可能出现生物信息的互补，共同参与未来的心血管事件的发生11。有研究表明BMPs可促进内皮细胞向间充质转化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）12，EndMT可能是CAC相关调控蛋白引发内皮功能紊乱的机制。 内皮祖细胞是能够增值分化为成熟血管内皮细胞的前体细胞，具有促进缺血组织血管的新生，损伤血管修复以及改善内皮功能，抑制动脉粥样硬化的作用。其在AS病变机制相关研究占有愈加重要的作用。内皮祖细胞同样也参与了CAC的病理过程中，有研究报道类风湿性关节炎患者内皮祖细胞的骨样细胞分化明显增强，这可以解释类风湿性关节炎患者CAC发病年轻
10、化的现象13。 2.4、血管平滑肌细胞去分化的成骨样表型可能是CAC的病变本质 平滑肌细胞在冠状动脉粥样硬化病变中起关键性的作用，是泡沫细胞的主要来源，其曾经一度被描述为“多功能的中层间质细胞”。血管平滑肌细胞具有两种不同的表型（再分化为收缩表型和去分化为合成表型）。血管平滑肌细胞在AS病变中由收缩表型转化为合成表型，大量增殖，并由中膜向内膜迁移，吞噬脂质转化为泡沫细胞，同时分泌细胞基质，参与动脉粥样硬化斑块的形成。大量研究显示，血管钙化的本质可能就是血管平滑肌细胞去分化为骨样前体细胞，进而诱发局部钙磷沉积，形成CAC。Nakagawa等14采用转基因动物模型，发现参与血管钙化的细胞主要为去分
11、化的血管平滑肌细胞，其可分泌BMP-2，导致内膜的钙化。 OPG作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，是调节骨代谢和异位骨化的重要因子。大量的动物实验研究支持OPG在AS病变中起到了保护作用，虽然不影响AS病变中炎症的特性，但它的促胶原纤维形成和纤维帽发展的作用有助于斑块的稳定，同时所有数据一律支持OPG具有防止CAC的作用。目前的研究结果显示血管系统的OPG主要有血管平滑肌细胞表达和释放，并且在CAC和AS发病机制方面发挥复杂的自分泌和旁分泌作用，OPG能够促进血管平滑肌细胞增殖，并可能直接在CAC和AS发病机制方面对血管起到保护作用15。有研究发现血管平滑肌细胞去分化后释放的纳米微粒可以抑制OP
12、G，促进CAC的病理过程16。总而言之，血管平滑肌细胞接受炎症因子等功能蛋白的调控，去分化为骨样前体细胞可能成为CAC病变的根本机制，但其具体的调控机制有待进一步研究。 2.5、其他的可能机制 Manson等17选取了1064例5059岁妇女，给予雌激素干预，利用CT进行CAC评分，随访8.7年，发现接受雌激素治疗的妇女的冠状动脉钙化程度要低于接受安慰剂治疗的妇女。虽然雌激素的生物学效应复杂，可能有多种途径影响心血管事件的发生，但其降低冠状动脉钙化对于围绝经期妇女减少心血管事件风险是有意义的，雌激素水平的调控可否防治心血管事件的发生值得进一步深入研究。McRobb等18在apoE基因敲除小鼠模
13、型的基础上，给予雄激素干预，结果显示雄激素可以明显促进血管钙化，但是对于斑块的发展和脂质水平无明显影响。 3、小结 动脉粥样硬化领域的知识呈现出爆炸式的增长，而且随着细胞和分子生物学技术的迅猛发展，不但拓宽了动脉粥样硬化相关研究的广度，也使研究更加深入透彻。综述CAC的相关研究，不难看出CAC参与了AS病理发展的整个过程，虽然客观上评价，CAC在冠心病发病机制中的作用是双向性的，但是近期的研究结果更偏向于其“不良”的作用19, 20。可惜目前缺乏理想的动物模型，很难明确CAC在冠心病形成过程中发生作用的本质。或许最关键的问题是需要了解病人对CAC这一危险因子的个体基因敏感性，以及诱导其参与冠心
14、病发生发展的环境因素。随着相关研究的深入，CAC有可能成为临床早期预测和干预冠心病的靶点。 1. Serrano, C.V., Jr., et al., Skeletonized coronary arteries: pathophysiological and clinical aspects of vascular calcification. Vasc Health Risk Manag, 2011. 7: p. 143-51. 2. Yao, Y., et al., Inhibition of bone morphogenetic proteins protects against a
15、therosclerosis and vascular calcification. Circ Res, 2010. 107(4): p. 485-94. 3. Lopez, J., et al., Viral and bacterial patterns induce TLR-mediated sustained inflammation and calcification in aortic valve interstitial cells. Int J Cardiol, 2011. 4. Krepuska, M., et al., Serum level of soluble Hsp70
16、 is associated with vascular calcification. Cell Stress Chaperones, 2011. 16(3): p. 257-65. 5. Musunuru, K., et al., A synergistic relationship of elevated low-density lipoprotein cholesterol levels and systolic blood pressure with coronary artery calcification. Atherosclerosis, 2008. 200(2): p. 368
17、-73. 6. Martin, S.S., et al., Comparison of high-density lipoprotein cholesterol to apolipoprotein A-I and A-II to predict coronary calcium and the effect of insulin resistance. Am J Cardiol, 2011. 107(3): p. 393-8. 7. Lopes-Virella, M.F., et al., Oxidized LDL immune complexes and coronary artery ca
18、lcification in type 1 diabetes. Atherosclerosis, 2011. 214(2): p. 462-7. 8. Orakzai, S.H., et al., Non-HDL cholesterol is strongly associated with coronary artery calcification in asymptomatic individuals. Atherosclerosis, 2009. 202(1): p. 289-95. 9. Tenenbaum, A., et al., Long-term changes in serum
19、 cholesterol level does not influence the progression of coronary calcification. Int J Cardiol, 2010. 10. Poggio, P., et al., Osteopontin controls endothelial cell migration in vitro and in excised human valvular tissue from patients with calcific aortic stenosis and controls. J Cell Physiol, 2011.
20、226(8): p. 2139-49. 11. Han, S.H., et al., Relationship between coronary endothelial function and coronary calcification in early atherosclerosis. Atherosclerosis, 2010. 209(1): p. 197-200. 12. Zeisberg, E.M., et al., Endothelial-to-mesenchymal transition contributes to cardiac fibrosis. Nat Med, 20
21、07. 13(8): p. 952-61. 13. Yiu, K.H., et al., Role of circulating endothelial progenitor cells in patients with rheumatoid arthritis with coronary calcification. J Rheumatol, 2010. 37(3): p. 529-35. 14. Nakagawa, Y., et al., Paracrine osteogenic signals via bone morphogenetic protein-2 accelerate the
22、 atherosclerotic intimal calcification in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2010. 30(10): p. 1908-15. 15. Candido, R., et al., Human full-length osteoprotegerin induces the proliferation of rodent vascular smooth muscle cells both in vitro and in vivo. J Vasc Res, 2010. 47(3): p. 252-61. 16. Scho
23、ppet, M., et al., Crystallizing nanoparticles derived from vascular smooth muscle cells contain the calcification inhibitor osteoprotegerin. Biochem Biophys Res Commun, 2011. 407(1): p. 103-7. 17. Manson, J.E., et al., Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med, 2007. 356(25):
24、p. 2591-602. 18. McRobb, L., D.J. Handelsman, and A.K. Heather, Androgen-induced progression of arterial calcification in apolipoprotein E-null mice is uncoupled from plaque growth and lipid levels. Endocrinology, 2009. 150(2): p. 841-8. 19. Detrano, R., et al., Coronary calcium as a predictor of coronary events in four racial or ethnic groups. N Engl J Med, 2008. 358(13): p. 1336-45. 20. Kim, K.P., A.J. Einstein, and A. Berrington de Gonzalez, Coronary artery calcification screening: estimated radiation dose and cancer risk. Arch Intern Med, 2009. 169(13): p. 1188-94. （本文转载于www.occmd.org）
