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1、妊娠期和产后妇女宫颈病变筛查研究新进展?68?国际妇产科学杂志2012年2月第39卷第1期JIntObstetGynecol,February2012,Vo1.39.No.1妊娠期和产后妇女宫颈病变筛查研究新进展翟凌云综述李和江审校?综述?【摘要】近来有研究显示,妊娠期宫颈细胞学异常及人乳头瘤病毒(HPV)感染检出率较高,但分娩后又有一定的自然消退率和进展率.HPV感染易致宫颈细胞学异常,另有研究指出多个性伴侣,初次性生活早,多产次,社会经济地位低下,非白种人,吸烟均是宫颈细胞学异常的高危因素.妊娠期妇女宫颈存在特异性生理改变易导致诊断误差.目前专门针对妊娠期妇女官颈筛查新方法的研究甚少.仍是
2、使用与非妊娠妇女相同的筛查方法,如液基细胞学,传统巴氏涂片(PapSmear),HPVDNA检测.而各项指南对妊娠妇女宫颈病变筛查时机和间隔的选择仍有争论,有待进一步大规模研究.?【关键词】宫颈疾病;普查;细胞学技术;宫颈上皮内瘤样病变;乳头状瘤病毒科ProgressinCervicalLesionsScreeningDuringPregnancyandPostpartumZHAILing-yun,LIHe-jiang.DepartmentofObstetrics,HangzhouFirstPeoplesHospital,AffliatedtoNanjingMedicalUniversity,
3、Hangzhou310006,Zhejiang胁ince.ChinaCorrespondingauthor:LIHe-jiang,E-mail:O06hotmail.con【Abstract】Recentstudieshavedemonstratedanincreaseddetectionrateofabnormalcervicalcytologyandhumanpapillomaviralinfectionduringpregnancy,butthereisacertainrateofspontaneousregressionandprogressafterdelivery.Theinfec
4、tionbyhumanpapillomavirus(HPV)increasestheriskofdevelopingcervicallesion.Otherriskfactorsincludemultiplesexualpartnem,experiencingintercourseatanearlyage,multiparity,lowsocioeconomicstatus,nonwhiterace,andsmoking.Cervicallesionsscreeningtakenduringtheantenatalperiodcandetectcytologicalnormalvariants
5、,whichcancausemisdiagnosiserrors.Specialcervicalscreeningmethodforpregnantwomenisrare,westillusePapsmear,liquidbasedcytologyandHPVDNAtests.Andthereiscontroversyabouttimingofscreening.amuchlargerresearchwouldbeneededtosolvethisproblem.【Keywords】Uterinecervicaldiseases;Massscreening;Cytoogic,dtechniqu
6、es;Cervicalintraepithelialneoplasia;Papillomaviridae(,几cObstetGynecol,2012,39:6871,78)宫颈癌是最常见的与妊娠有关的妇科恶性肿瘤,但人们对宫颈癌在妊娠期的重视和关注程度远不如非妊娠期.近来有研究显示,妊娠期宫颈异常检出率较高,考虑到妊娠期宫颈病变对妊娠妇女及胎儿有不良影响,故期望能够早期筛查出存在宫颈病变的妊娠妇女.目前对妊娠期妇女行宫颈细胞学筛查仍存在一些问题,如筛查人群,最佳筛查方法和筛查最适间隔等.就妊娠期妇女宫颈细胞学改变及筛查方法的优缺点及新进展进行综述.1妊娠期宫颈细胞学异常的检出率及相关因素关于妊
7、娠期宫颈细胞学异常的报道虽然较多,但是较大规模研究检出率从1%到20%1-3不等.Palle等对21850例妊娠妇女的宫颈细胞学结果作者单位:310006浙江省杭州市,南京医科大学附属杭州市第一人民医院产科通信作者:李和江,Email:hj006hotmail.corn进行回顾性研究.发现其异常率为1.34%.Fader等口研究报道.美国每年有近400万女性妊娠,其中2%20%有异常巴氏涂片记录,但按年龄分层后,妊娠妇女宫颈细胞学异常的发生率与非妊娠妇女相似.Selleret等报道,妊娠期妇女宫颈上皮内瘤变(CIN)的检出率为1%.1.1妊娠期宫颈癌的检出率Apgar等报道,l0万例妊娠妇女中
8、仅5例合并宫颈癌.2010年Fader等4个学术中心的1079个病例回顾性队列研究显示.妊娠妇女妊娠期宫颈瘤变(cervicalneoplasia,CN,包括原位癌和浸润癌)的发病率为1.5l2/10万.Weisz等s认为.非妊娠妇女检出的宫颈癌中约80%90%是鳞癌或腺鳞癌,而妊娠妇女检出的宫颈癌中70%是可治疗的早期病变(IAA).Nguyen等_6也认为,妊娠妇女检出的宫颈癌多为I期病变.1.2妊娠期人乳头瘤病毒(m,v)感染率Banura等7调查显示,乌干达坎帕拉987例<25岁初次妊国际妇产科学杂志2012年2月第39卷第1期JIntObstetGynecol,February
9、2012,Vo1.39,No.1娠妇女的HPV感染率为60%.Tarka等隅对185例妊娠妇女进行产前的宫颈筛查发现,约30%的妊娠妇女宫颈上皮细胞有偶然或持续感染高致瘤性HPV.1.3妊娠期宫颈细胞学异常的高危因素目前得到世界广泛认同的观点为HPV感染是妇女患宫颈癌的主要危险因素.高危型HPV(如HPV16,18,3l,33等)主要导致CINII,CIN111及宫颈癌的发生.Nguyen等提出.妊娠妇女患宫颈癌的高危因素与非妊娠妇女相同.除HPV感染还包括以下几项高危因素:多个性伴侣,初次性生活早,多产次,社会经济地位低下,非白种人,吸烟.另外,Banura等提出.长期服用激素类避孕药也是妊
10、娠期患宫颈癌的高危因素之一.范玲等筛查12112例定期产检的妊娠妇女发现,妊娠期宫颈细胞学异常的危险因素包括:初次性生活年龄<20岁,性伴侣个数2个,流产次数2次和吸烟.但2009年Loomis等10对192例妊娠妇女宫颈细胞学的回顾性研究显示.细胞学异常者与正常者在年龄,种族,孕次,产次方面差异无统计学意义.该研究认为,妊娠妇女宫颈细胞学异常与高风险的性行为有关,包括乙醇及娱乐性药物的使用No.1.4妊娠期妇女宫颈特异性生理改变的发生机制1.4.1蜕膜反应Jordan等”指出,妊娠期宫颈上皮显着的蜕膜反应会表现出类似早期浸润癌的特征.Palle等及Flannelly的研究也支持这个观点
11、.1.4.2激素作用VanCalsteren等E133认为,有些妊娠妇女诊断为意义不明的非典型腺细胞(AGUS)是因为宫颈内膜腺体在激素的作用下易发生增生和分泌改变,致腺细胞常似瘤前病变和瘤形成时的上皮细胞改变.Loomis等10的回顾性病例分析也支持此观点.另外,Flannelly提出宫颈内膜受到激素的刺激会分泌更多的黏液,导致阴道镜医生视野模糊.1.4.3损伤VanCalsteren等N31认为,妊娠期的宫颈内膜外翻导致子宫颈黏膜层生长超出宫颈外口.易取做样本.然而外露的腺体黏膜易受损和发生炎症反应,导致反应性和修复性的改变N3.暴露于阴道的酸性环境中外翻的柱状上皮易发生鳞状化生.就可能诊
12、为发育异常E13_1.4.4血供增加Flannelly提出妊娠期宫颈间质的肥大导致宫颈的过度外翻,同时宫颈血供的增加会表现出充血,导致即使是低级别病变也能明显地观察到血管走行.另外,宫颈血供增加导致医生的诊断易和频繁的异常宫颈出血混淆_12.?69?1.4.5产后宫颈生理变化Jordan等提出,分娩后第一次排卵之前.母亲通常还在哺乳,宫颈可能呈萎缩表现.这导致了细胞学和阴道镜的诊断困难.2妊娠期宫颈细胞学异常产后的转归2.1产后的自然消退率2.1.1感染的产后自然消退率Nobbenhuis等n随访观察353例妊娠妇女的HPV感染状态,其中91例产后高危型HPV清除率为42%.Banura等口_
13、,凋查乌干达坎帕拉987例<25岁的初次妊娠妇女宫颈HPV感染率,研究显示产后HPV的清除率达71.8%.2.1.2异常宫颈细胞学的产后自然消退率Banura等口调查显示,妊娠期妇女宫颈细胞学异常率为212%,产后异常率降至12.4%.Loomis等口叫提到妊娠前后异常宫颈细胞学自然消退率还无定论,有报道称,CINII和CIN在产后都会自然性消退,但实际发生率的差异性还需要研究.2010年大样本(n=l079)回顾性研究显示,妊娠期宫颈细胞学异常者产后消退率为l2%97%,妊娠期86%的低级别宫颈病变会自然消退,且完全无进展性病变出现_2.2.1.3影响产后自然消退率的因素妊娠妇女小样本
14、研究显示,诊断为CIN(CINI39例,CINIIllI59例)的妊娠妇女,阴道分娩者的自然消退率为84.6%,而剖宫产者仅为67.3%(P=-0.057).但差异无统计学意义,可能与样本量太小有关H引.分娩方式对宫颈细胞学异常的消退率是否有影响还有待进一步扩大样本量进行分析.Nobbenhuis等阻的研究显示,产后高危型HPV感染率下降可能是受益于分娩时宫颈损伤导致宫颈上皮的额外修复,而阴道分娩的产后自然消退率更高,可能是由于局部免疫因子的刺激.Fader等2研究则显示.现在或以前吸烟的女性其自然消退率较低.2.2产后病变持续存在和进展为浸润癌的概率Fader等晗提出,产后宫颈病变进展率为2
15、%60%.Kaplan等|1提出.在分娩前诊断出的所有高度鳞状上皮内病变(HSIL)会持续至产后.且其中11%产后会发展成浸润性癌.故建议分娩前诊断为鳞状上皮内病变(SIL)者应随访观察25年.3妊娠期宫颈筛查方法目前专门针对妊娠期妇女宫颈筛查新方法的研究甚少,可供临床医生选择的是与非妊娠期妇女相同的筛查方法,主要为液基细胞学(1iquidbased?70?国际妇产科学杂志2012年2月第39卷第1期JIntObstetGynecol,February2012,Vo1.39,No.1cytology,LBC),传统巴氏涂片(PapSmear)及HPVDNA检钡3.1IJBC与传统巴氏涂片200
16、9年美国妇产科学会(ACOG)的宫颈癌筛查指南建议,对非妊娠人群使用的LBC检测和传统细胞学检测法皆可用于妊娠妇女|】7.3.1.1两者在妊娠期使用的差异性研究这两种筛查方式在妊娠组应用的差异性研究鲜有.目前尚无研究报道对妊娠期妇女使用LBC要优于传统巴氏涂片.Kruger等_l8对8l例妊娠妇女进行一项随机试验研究,在第一次产前检查即行巴氏涂片或LBC检查,结果显示传统巴氏涂片和LBC检查在妊娠人群的宫颈内细胞采集率差异无统计学意义fl8.两组的正常和不正常细胞样本差异无统计学意义.但研究也提出可能由于样本量较少.需要更大样本的研究来明确.2011年Lu等191的大样本(7059例研究对象)
17、临床回顾研究提及传统巴氏涂片不满意样本率升高及分娩后宫颈形态学改变,阴道出血,LBC却可很好地降低分娩后宫颈样本不满意率:与LBC的宫颈刷相比.传统的匙状小竹板与不满意刮片有关,是效用最低的宫颈细胞收集器_l9.3.1.2IJBC在产前筛查应用的安全性Paraske.vaidis等153选取产前细胞学检查和(或)阴道镜诊断为CIN(CINI39例,CIN1/III52例,可疑微浸润癌7例)的98例妊娠妇女为研究对象.对其在妊娠期行细胞学和阴道镜监督的安全性进行研究.认为妊娠期行频繁的细胞学检查是安全的.范玲等用LBC方法筛查12112例妊娠1236周的妇女,其中共有1426例发生了宫颈局部出血
18、,但局部压迫即能止血,无流产,早产,胎膜早破等情况的发生,故认为妊娠期行LBC是安全的.3.1.3两者操作的简便性当使用LBC检测时,可对残余液体进行HPVDNA的反射测定11.而行传统宫颈刮片检查时若再行HPV检测则必须用另外专用的毛刷取标本.3.1.4两者的价格比较目前中国LBC检查费用较宫颈刮片高,若再行HPVDNA检测则筛查费用更高,可能使部分患者无法承受,因而限制了LBC的广泛使用.3.2HPVDNA检测使用的意义3.2.1,v感染对妊娠结局的影响2011年日本对151例妊娠妇女的调查研究显示,妊娠早期(妊娠头三月)较中晚期能检测到更多种HPV基因型混合感染203.由于HPV感染的垂
19、直传播易致流产,胎膜早破,另外新生儿HPV阳性会使患喉乳头瘤及眼结膜乳头瘤的概率升高,因此,为减少产科及新生儿并发症,应重视妊娠期HPV感染的筛查及早期诊断.3.2.2瑚)v感染与宫颈细胞学异常Apgar等川认为,检测HPV感染能用来评估宫颈病变发展到高级别病变的风险.另外.2008年欧洲生殖道感染与癌前病变研究组织(EUROGIN)推荐HPV检测要加入宫颈癌的初筛流程中21.Werden等22分别用传统巴氏涂片和杂交捕获2代(美国FDA批准的HPVDNA的检测方法)来检测贫困地区187例妇女的宫颈细胞和HPVDNA,得出的结论为细胞学检查和HPV的联合应用的敏感度和特异度最高.3.3与瑚)v
20、感染相关的检测Juric等分析LBC宫颈细胞样本中pl6t的免疫反应与同时应用聚合酶链反应(PCR)检测同样标本中的HPV之间的联系.结果提示,在HSIL和宫颈癌的诊断中,LBC宫颈样本中D16的鉴定结果与同一样本中高风险HPVPCR的检测显着相关23.故可在LBC残余标本中行检测p16来诊断高危型HPV感染.4筛查时机和间隔的选择4.1ACOG宫颈癌筛查指南2009年ACOG提出宫颈癌筛查的起始时间应为21岁,基于A级证据的指南推荐2l29岁妇女应每2年筛查1次,而免疫低下或免疫抑制的人群应该增加筛查频率.Fader等_2则指出妊娠期是免疫减弱的特殊时期.Phelan推荐应在妊娠l0l2周进
21、行初次产检,如有必要则行宫颈细胞学筛查.4.2欧洲宫颈癌筛查指南欧洲宫颈细胞学治疗指南_1】推荐,若妊娠妇女最后1次宫颈刮片是在妊娠前5年内做的且结果阴性,则妊娠期可推迟宫颈刮片检查.该指南还指出,由于细胞学检查后细胞再生需要时间,故妊娠妇女在3个月内不能重复进行细胞学检查.如果为低级宫颈病变,且阴道镜排除了高级病变,则可在产后34个月再进行检查.如果是宫颈高级病变,而阴道镜已排除浸润癌,则可每间隔3个月进行检查,直至产后34个月.Jordan等m指出产后宫颈可能呈萎缩表现,导致细胞学和阴道镜诊断困难,使用短效雌二醇可能对检查有所帮助.4.3个别研究2009年Fukushima等263对24例
22、妊娠合并宫颈癌的妊娠妇女进行回顾性研究,提出一个观点:在妊娠期每个巴氏宫颈刮片异常都应进行国际妇产科学杂志2012年2月第39卷第1期JIntObstetGynecol,February2012,Vo1.39,No.1活检.对CINI级的妊娠妇女每3个月进行1次保守性的细胞学及阴道镜检查.CIN/级者每月进行1次细胞学和阴道镜检查.如果疑似浸润癌则进行宫颈锥切.如诊断为IA1期者则在自然分娩或者人为终止妊娠后行子宫切除.IA2期或晚期癌,建议终止妊娠同时开始根治性治疗.所有妊娠妇女必须在分娩后的68周进行再评估.5结语综上所述.妊娠妇女有一定的宫颈细胞学异常及HPv感染的检出率,虽然产后又有一
23、定的自然消退率.但妊娠期诊断出的宫颈癌70%是可治疗的早期病变,且HPV感染对妊娠结局有负面影响,所以应尽早筛查出可治疗的早期宫颈病变.并及早确诊HPV感染,从而降低宫颈癌的发生率,病死率及HPV感染并发症.妊娠期宫颈存在生理性改变,会表现出早期浸润癌的特征,与非妊娠妇女的差异性仍有待大样本调研分析.虽然目前还没有研究报道对妊娠期妇女使用LBC要优于传统巴氏涂片,但结合Lu等n9对产后妇女宫颈改变的回顾性研究考虑,妊娠期使用LBC较传统巴氏涂片可能效果更好.这尚待更大样本的研究确定.有多项研究提出.HPV检测也应纳入妊娠期宫颈病变的初筛流程中.国外文献推荐,最后1次宫颈刮片在妊娠前5年内做的且
24、结果阴性,则妊娠期可推迟宫颈刮片检查.不满足以上条件者,在妊娠1O12周初次产检时.则行宫颈细胞学筛查及HPV检测.并建议对妊娠期低级别宫颈病变,如阴道镜排除高级别病变.则可在产后34个月再进行检查.对高级别宫颈病变,如阴道镜排除浸润癌,则可每间隔3个月进行检查,直到产后34个月.2345参考文献PalleC,BangsbollS,AndreassonB,eta1.CervicalintraepithelialneoplasiainpregnancyJ.AetaObstetGynecolScand,2000,79(4):306310.FaderAN,AlwardEK,NiederhauserA
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35、JIntObstetGynecol,February2012,Vo1.39,No.1筛查时间应为妊娠12周.本研究对妊娠早期联合筛查的500例妊娠妇女进行评估,由于例数较少,尚不能进行检出率,假阳性率等指标的评估.妊娠早期筛查因时间早,而且大样本资料显示其检出率高.因而不但可减轻妊娠妇女心理及经济负担,还可减少过度进行侵入性产前诊断.但应在具有NT测量资质的医院进行.且筛查时间最好在妊娠12周时.参考文献l1JNationalScreeningCommittee.NationalScreeningCommitteeP0licyDownsSyndromeScreeningEB/OL.2007-1
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