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1、第八章 神经-内分泌-免疫调节网络,吕海芹,东南大学医学院人体解剖与组织胚胎学系,Email:,基本要求,1掌握神经内分泌系统与免疫系统之间相互作用的概念和意义。2了解神经系统与免疫系统之间相互作用的机制。,内 容 纲 要,一、引 言二、神经内分泌免疫系统的特性和共性三、神经系统和内分泌系统间的相互作用四、内分泌系统对免疫系统的调节五、神经系统对免疫系统的调控六、免疫系统对神经内分泌系统的调控七、神经内分泌免疫调节环路八、神经、内分泌与免疫系统间相互调节的结构基础及作用机制,长期以来，一直都认为机体的免疫系统和神经、内分泌系统是自主行使功能的独立系统。现在，人们越来越清楚地认识到；免疫系统除了
2、帮助机体抵御外来病理异物的侵袭之外，还可帮助宿主减轻各种伤害；它与神经和内分泌系统一道，对生物适应外界环境、稳定内环境和维持机体的完整统一，发挥着十分重要的生理作用。目前，已有确凿的证据表明:免疫系统与神经和内分泌系统的联系十分紧密，三个系统之间相互影响，共同组成神经内分泌免疫网络。神经内分泌免疫网络概念的建立，经历了漫长的发展过程。,一、引 言,人类有关神经系统和或内分泌系统影响机体免疫功能的感性认识由来已久。古罗马医生盖伦(Galen,129199)根据希腊医生希波克拉底(Hippocrates)的“体液说”提出了四种气质类型，即多血质(充满活力和动力)、胆汁质(容易激怒)、抑郁质(通常表
3、现为忧郁和悲哀)、黏液质(人迟缓或者懒惰)。Galen曾注意到:忧郁的妇女较乐观的女生易罹患癌症。,1.情绪与疾病关系,人有七情，属于精神活动范畴，包括喜，怒、思、忧、悲，恐、惊等情志情绪的变化。强烈的情绪波动，或长期消极情绪能引起过度的或长期的精神紧张，使人的健康受到影响，并可引发一些疾病。喜伤心 怒伤肝 忧（悲）伤肺 恐（惊）伤肾 思伤脾 人类疾病有2/3 与心理刺激 生活境遇有关,其中心身疾 病占1/3.,1919年，Ishigami T对慢性结核病人进行流行病学调查，免疫学检测结果证实情感挫折可明显削弱机体对结核杆菌的吞噬能力，并提出情绪性应激可导致免疫抑制的观点。他的发现为情绪可以影
4、响机体免疫功能的观点提供了直接的实验证据。,俄国学者在1920年就已经开始了免疫应答经典条件作用的研究。俄国动物学家S.l Metalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。上个世纪70年代初，Robert Ader根据巴浦洛夫经典条件反射设计了老鼠味觉厌恶条件反射。实验根据实验结果，提出了“经典条件作用可以改变免疫应答”的假设。他们的发现得到反复证实，从而开启了一个新的研究领域的大门心理神经免疫学(Psychoneuriommunology),2.行为对免疫功能的影响,西方医学的许多早期观察均说明应激性刺激可导致疾病或促进发病
5、。1936年，Selye发现“应激”（stress）是由肾上腺皮质激素分泌过多所致，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。嗣后，不断有报道描述神经精神因素及内分泌因素对免疫功能、免疫性疾病和肿瘤的影响。,3.应激对免疫系统功能的影响,英国的C.Murry Parkes博士和他的同事们，于1969年公布了他们关于鳏夫寿命的研究，他们发现鳏夫的死亡率高得惊人常常在女方去世后6个月内相继去世，他们认为这是心理应激损害了人的防御系统所造成的。澳大利亚的研究者Roger Baitrop及同事对26名男女丧偶者进行过一项简单的血液实验，他们分别在两周和六周之后抽取了两个血样，从血样中发现，两周后免疫能力没
6、有下降，但是6周以后免疫细胞的反应性下降了，该组织研究人员第一次宣称，“严重的心理应激会使免疫功能的异常达到明显的水平。”一般的应激也会危害人的免疫系统。Steven E.Lovcke所做的实验发现，那些应付能力差的大学生（poor copers），对大学生活向他们提出的一般要求都感到压力很大，这些人的杀伤细胞活动较低。,在 20世纪 20年代末期，Scherrer发现硬骨鱼的下丘脑具有内分泌细胞的特征，随后对多种动物的研究也得到了相似的结果。50年代，Harris和Green基于神经解剖、神经生理学的研究成果，提出了“下丘脑可能分泌某些激素样物质，参与并调控垂体激素的合成与分泌功能”的假设。
7、7080年代，直到相继从下丘脑组织中分离、纯化出了促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、生长激素释放激素(GHRH)、生长抑素(SS)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)等肽类激素证实了上述的假设。由此认识到了神经、内分泌两个系统，在功能上实质上是一个相互依存的整体。,4.应激和神经内分泌系统的关系,临床上很早就已经发现了内分泌系统中的肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素对治疗大多数自身免疫病有效，说明糖皮质激素和性激素与免疫系统存在着直接或间接的联系。五十年代以后，由于中枢毁损方法在神经生理学研究中的应用，发现某些中枢神经核团或区域参与对机体免疫功能的调节，如可改变外周血中
8、单核细胞吞噬能力及循环血中抗体深度等。1972年苏联学者Korneva等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。瑞士学者Besedovsky等实验也得到类似结果。这些结果表明：看似独立存在的神经、内分泌和免疫三大系统，实际上是一个有着广泛的内在联系的有机整体，它们组成神经-内分泌-免疫网络，共同调节机体内环境的平衡与稳定。其中某一环节的疾病，必然会影响到另外两个环节功能的正常发挥。,但直至上世纪七十年代，神经、免疫内分泌系统相关的工作总体处于低潮：一方面免疫学家关注的是免疫系统的内部调节和机制，且许多免疫现象和过程可在离体条件下重现，故主观上忽视了神经和内分泌系统在免疫学中的作
9、用和地位。另一方面，神经生理学家和神经生物家们也仅关注神经元的结构和功能及突触传递等课题而无暇它顾 在客观上也受技术条件及各学科发展深度的限制。,1979年Wybrain证明了人T淋巴细胞上存在阿片肽受体，阿片肽可以通过特异性受体调节淋巴细胞的功能，这直接证明了神经系统与免疫系统存在功能联系。,5.神经免疫内分泌网络概念的形成和确立,进入八十年代后，由于技术方法的进步和新的学说和理论的问世，神经、内分泌和免疫系统间的关系探讨进入一 新的阶段，神经免疫内分泌学渐趋成形，这主要基于下述事实：（1）众多的神经递质、神经肽及激素于在体和离体条件下可影响免疫细胞及免疫应答的各环节。（2）免疫细胞上及胞内
10、有多神经递质、神经肽或激素的受体的表达。（3）免疫细胞可合成某引起神经肽或激素。（4）神经细胞及内分泌细胞均可合成及分泌免疫分子（如细胞因子等），且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。（5）神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系。（6）许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系统间的交互作用密切相关。,围绕神经免疫内分泌系统间交互影响，还有众多名词术语从不同的角度加以反映，如：神经免疫学（neuroimmunology）心理神经免疫学（psychoneuroimmunology）行为免疫学（behavioral immunology）免疫精神病学（immunopsychiatry）神经免疫
11、发生（neuroimmunogene-sis）神经免疫调节（neuroimmunomodulation）等。Blalock提出的“神经免疫内分泌学”，因精神心理活动是神经系统的高级主功能，精神疾患的发生有深刻的神经内分泌基础，且以上各术语的共同基础是神经免疫内分泌系统间的交互作用，即为“神经免疫内分泌网络”（neuroimmunoendocrine network,NET）。,神经系统通过其广泛的外周神经突触及其分泌的神经信息物质共同调控着免疫系统的功能；而免疫系统通过免疫细胞产生的多种细胞因子和激素样物质（免疫信息物质）反馈作用于神经内分泌系统。神经内分泌系统和免疫系统的细胞表面都有相关受体
12、接受对方传来的各种信息。这种双向的复杂作用使两个系统内或系统之间得以相互交通和调节，共同维持着机体的稳态。此概念的提出是当代生命科学研究的重大进展。,神经-内分泌-免疫调节网络的概念,二、神经内分泌免疫系统的特性和共性,神经、免疫及内分泌三大系统广泛分布于体内，共同调节机体其余各系统的活动，参与机体防御及生长和发育调控。1.三大系统与种系发生和个体发育 以种系发生的观点而言，神经元最先在二胚层动物水螅的胚层间出现，表明三大系统的种系进化可能是不同步的。自个体发生的角度而论，神经系统的个体形成似晚于免疫和内分泌系统。三者之间在组织胚胎发生学上的相互依存、相互影响。如部分胚胎早期鸡胚大脑切除或脑垂
13、体切除后的胚胎，胸腺上皮细胞内的分泌颗粒数量增加，同时，胸腺体积变小，其内的淋巴细胞耗竭。反之，胚胎期切除胸腺，也对日后脑垂体的功能产生重要的影响，尤其是影响垂体中催乳素和生长激素分泌细胞的功能。,2.三大系统的分布、作用途径和范围,（1）三大系统在体内均系广泛分布，但神经系统有以突触为中介的结构连续性，并可借其分支支配各种组织和器官，包括内分泌组织和细胞。免疫组织亦如此，甚至小肠壁集合淋巴小结也发现有神经末梢分布。所以，广义上讲，内分泌和免疫系统可视为反射弧的传出环节。（2）神经系统的信息传递主要由神经纤维上的动作电位及突触来实现，而内分泌及免疫系统的信息传递 多是由体液运输完成的，后者还依
14、赖于免疫细胞的循环而行使其细胞和体液免疫功能，又称为“流动的脑”。（3）从内外环境条件变动构成的刺激性质分析，理化，生物及心理因素均可以直接或间接的方式影响此三大系统的功能状态，但它们的适宜刺激却明显不同，如角膜刺激仅能直接作用于神经系统。,3.三大系统的某些共性 在信息分子和细胞表面标志、信息储存和记忆、周期性变化、正负反馈调节性机制以及与性别和衰老的关系等方面都有不同的程度的相似之处。（1）信息分子和细胞表面标志：可共享信息分子及其受体。大多神经肽、激素及免疫因子可分别在神经、免疫及内分泌组织内合成或释放。神经、免疫和内分泌细胞的标志分子也呈重叠分布。（2）信息储存和记忆：神经系统借助感官
15、可存储和记忆外界信息，免疫系统则在抗原识别等方面表现出记忆功能。（3）周期性变化：神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化，在免疫系统，在人类，T细胞、B细胞等均具有周其性波动，即昼降夜升，并与血浆中皮质醇水平呈反变趋势。这些周期性现象似起源于机体神经内分泌节律活动，尤其是下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系以性腺和松果腺的功能活动。,（4）正负反馈调节性机制：神经、免疫和内分泌系统各自内部均存在正负反馈性调节机制，由此各系统的功能活动更趋协调、准确而精细。在病理条件下，某些反馈机制可引起机体较严重的损伤，如超敏反应等。（5）与性别和衰老的关系：性别差异主要是遗传因素和内分泌系统中的性腺轴系造成的，而对
16、神经系统和免疫系统产生明显的影响。人及各种实验动物的免疫机能均有明显的性别差异，包括体液免疫和细胞免疫的诸方面。如血浆中Ig水平、细胞免疫的各种参数，对自身免疫性疾病、感染性疾病及肿瘤发生的易感性等。,下丘脑中至少分泌9种肽类激素，这些肽类激素由下丘脑的神经细胞合成，通过下丘脑-垂体之间相联接的垂体门脉系统的血流进入到垂体前叶，从而调节垂体前叶激素的合成与分泌。下丘脑作为神经系统的一个组成部分，其内分泌功能又受到神经系统其他部位功能活动状态的影响。广义上讲，所有的内分泌功能均受神经系统的直接或间接支配，故神经和内分泌系统可以神经内分泌表示。内分泌系统与神经系统相辅相成，共同维持机体内环境的平衡
17、与稳定，调节机体的生长发育和各种代谢活动。,三、神经系统和内分泌系统间的相互作用,（一）下丘脑 hypothalamus,位置：背侧丘脑下方。外形：视交叉视束灰结节。乳头体漏斗垂体。,下丘脑主要核团,视前区：视前核 视上区：视上核 室旁核 下丘脑前核 结节区：漏斗核 腹内侧核 背内侧核乳头体区：乳头体核 下丘脑后核,下丘脑功能,神经内分泌中心：下丘脑基底部的“促垂体区”能合成和分泌至少九种具有活性的多肽，经垂体门脉系统运送至腺垂体，调节腺垂体功能，构成了下丘脑-腺垂体功能系统（hypothalamo-adenohypophysis system）。皮质下自主神经活动高级中枢，对机体体温、摄食、
18、生殖、水盐平衡和内分泌活动等进行广泛的调节。直接通过血液接受有关信息，如体温、血液成份的变化等。下丘脑与边缘系统有密切联系，参与情绪行为的调节调节机体昼夜节律的功能。,下丘脑与垂体的联系,视上核,视旁核,视旁垂体束,漏斗核,结节垂体束,视上垂体束,神经垂体,垂体前叶,主要是由下丘脑的神经元产生激素，沿轴突送至垂体后叶（神经垂体）或送至正中隆起，后者再通过其垂体门静脉hypophysial portal veins送至垂体前叶（腺垂体）。此外，还可能有胺能、氨基酸能或其它肽能神经至神经垂体。,由内分泌器官、内分泌组织及内分泌细胞组成。(1)内分泌器官（内分泌腺，endocrine gland）：
19、包括甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体（包括腺垂体和神经垂体），是神经系统以外的另一重要调节系统，对机体的新陈代谢、生长发育、生殖活动等进行调节。(2)内分泌组织：以细胞团为单位分散存在于人体的器官或组织内，如消化道、呼吸道、神经组织、胰岛、睾丸间质细胞、卵巢内的卵泡和黄体等。(3)弥散神经内分泌系统（diffuse neuroendocrine system,DNES）：能合成和分泌胺，而且细胞是通过摄取胺前体（氨基酸）经脱羧后产生胺的，统称为摄取胺前体脱羧细胞（amine precursor uptake and decarboxylation cell，APUD）。有分泌功能的神经元(如下丘
20、脑的室旁核和室上核的神经内分泌细胞)和APUD统称为弥散神经内分泌系统。,（二）内分泌系统(endocrine system),弥散神经内分泌系统的组成和特点,组成：中枢部分：下丘脑神经内分泌细胞、腺垂体细胞、松果体细胞 周围部分：胃肠道内分泌细胞、胰岛细胞、甲状腺滤泡旁细胞、甲状旁腺主细胞、肾上腺髓质细胞、心房肌、血管内皮等 特点：嗜铬性或嗜银性分泌颗粒通过摄取胺前体(氨基酸)经脱羧后产生胺能合成和分泌神经肽类,内分泌腺激素 内分泌组织,垂体甲状腺甲状旁腺肾上腺胰岛松果体胸腺性腺,内分泌系统组成,垂体 hypophysis,最重要的内分泌腺,位置：位于蝶鞍的垂体窝内 椭圆形,分部：腺垂体 远
21、侧部 结节部 中间部 神经垂体 神经部 漏斗,垂体,垂体前叶：远侧部，结节部分泌：生长激素，促甲状腺激素促肾上腺皮质激素促性腺激素,垂体后叶：中间部，神经部 神经垂体（贮存和释放）：加压素（抗利尿素），催产素,激素的作用方式,生殖和性分化、青春发育、生精、排卵。生长发育和限制。维持内环境的稳定。调节体液的量和组成成分，保持机体内环境理化因素的动态平衡，如水、电解质和酸碱平衡等。能量的生成、利用和贮存。调节机体的新陈代谢，包括对消化道及消化腺活动的调节。应激。增强机体对有害刺激和环境条件急剧变化的抵抗和适应能力。,内分泌激素的生理作用,神经和内分泌系统是体内两大调节系统，神经调节的效应一般比较迅
22、速而短暂，而体液调节的效应相对缓慢而持久。已知几乎所有下丘脑激素的分泌都受神经系统的调节。腺垂体、内分泌腺和散在的内分泌细胞也不同程度地接受神经系统的支配。大脑皮质与内分泌细胞间的联系方式有两种：通过下丘脑植物神经中枢调节周围内分泌腺及组织。通过下丘脑这一皮质下中枢，直接对内分泌腺的分泌进行调节。下丘脑肽能神经细胞分泌下丘脑释放及抑制激素，又受中枢神经的各种神经递质及其靶激素反馈调节。,（三）神经系统对内分泌系统的调节,有两种类型：负反馈作用：反馈信息的效果最终是抑制受控腺体的分泌。通过负反馈调节,内分泌腺的激素分泌水平能保持在适当范围,不致过高过低。正反馈作用：反馈信息的效果最终是加强受控腺
23、体的分泌。当血中靶腺激素浓度增高时，能兴奋而不是抑制相应促激素的分泌。如月经周期的滤泡期，在垂体促性腺激素的兴奋下，卵巢雌激素的分泌逐渐增多，到一定程度时，对下丘脑垂体促性腺激素的释放起兴奋作用，于是垂体促性腺激素的分泌骤增，引起排卵。,反馈性调节,甲状腺接受自主神经的支配，交感神经兴奋可引起甲状腺激素释放，而副交感神经则起抑制作用。肾上腺髓质受交感节前纤维支配，肾近球小体分泌肾素的颗粒细胞受交感神经节后纤维支配。许多分泌胃肠激素的细胞，如分26胃泌素的G细胞、分泌胰岛素和胰高血糖素的胰岛B细胞和A细胞，都接受迷走和交感神经的双重支配。,1.下丘脑-植物神经中枢-内分泌轴调节,下丘脑激素经垂体
24、门脉系统，输送到与下丘脑邻近的垂体前叶，分别调节促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素、生长激素、催乳素等蛋白质和肽类激素的生成和释放，因此又称下丘脑促垂体释放激素（因子）或抑制激素（因子）。下丘脑-垂体-外周内分泌腺轴系的激素分泌是层层控制、相互制约，组合成一个严密的反馈系统，以此调节动物的生长和发育、性成熟和繁殖，以及新陈代谢等生命过程。下丘脑-垂体-靶腺轴的调节系统主要有三大分支系统：下丘脑-垂体-甲状腺轴；下丘脑-垂体-肾上腺轴；下丘脑-垂体-性腺轴。,2.下丘脑-垂体-靶腺轴的调节,下丘脑调节性多肽,下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA或HTPA轴),下丘脑垂体甲状腺轴,下丘脑-垂体-
25、卵巢轴,下丘脑-垂体-睾丸轴,除了神经系统以外，内分泌系统还接受其它因素的调节：靶腺激素间的相互调节如胰岛中胰岛素、胰升糖素及生长抑素分泌间的彼此调节。代谢物质的反馈调节代谢产物如血糖浓度调节胰岛素、胰升糖素、儿茶酚胺及生长激素的分泌。血钙水平的变化影响甲状旁腺激素(PTH)及降钙素(CT)分泌。细胞外液容量及渗透压调节抗利尿激素(ADH)、醛固酮及肾素的分泌等。自然界对激素分泌的影响如昼夜改变对激素分泌节律的影响；体温对甲状腺轴激素分泌的作用；光照改变松果体褪黑素的分泌；睡眠期与GH分泌的关系；应激动员ACTH等激素的分泌等。,免疫细胞上存在着激素、神经递质和神经肽的受体。这些激素、神经递质
26、和神经肽与特异的受体相结合后，能起到调节免疫反应水平的作用。到目前为止，发现各种免疫细胞上存在着三十多种不同激素受体激素、神经肽及神经递质等神经内分泌信息分子可借经典内分泌、旁分泌和自分泌途径，影响或调节免疫应答，并能与某些免疫病理过程。,四、内分泌系统对免疫系统的调节,（一）免疫系统 Immune System,免疫系统,1.糖皮质激素（GC）,（二）类固醇激素对免疫功能的调节作用,对免疫功能的影响极广泛。在内分泌系统所分泌的激素中，对免疫系统产生最重要影响的是肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素(皮质醇)。它对各种免疫反应有着广泛的抑制作用，包括：抑制淋巴细胞的增殖;抑制抗原-抗体反应后的免疫球蛋
27、白、细胞因子和炎性介质的产生;抑制炎症时对细胞有毒性作用的白三烯的生成等等。目前发现，GC对免疫功能的调控不仅仅是抑制性的，在某些实验条件下，较低剂量的GC可增强淋巴细胞的增殖反应。,2.性类固醇激素,性类固醇激素对自身免疫病的发生和发展有重要的意义，两性之间的免疫反应存在着明显的性别差异：（1）由于性激素水平的不同，表现出两性之间许多免疫学参数存在明显差异：女性的免疫反应比男性更活跃，胸腺发育更成熟，免疫球蛋白水平更高，对初级和次级免疫反应都较男性强烈，且不易诱发免疫耐受以及对肿瘤和同种移植物的排斥反应也较男性更为激烈等等。（2）在所有的自身免疫病患者中，女性占绝大多数。睾酮等雄性激素一般对
28、免疫功能有抑制性作用。睾酮可减少人泪腺中IgA的产生，这一作用为雄激素所独有。雌激素可提高体液免疫力而减低细胞免疫机能。E2促进子宫分泌IgG，也使子宫内膜上皮细胞的IgA含量增加。降低胸腺重量，减少胸腺中淋巴细胞数目，但可增加脾脏的重量及脾细胞数。,（二）甲状腺激素,甲状腺激素对体液免疫和细胞免疫均有促进作用：新生及年轻大鼠去甲状腺后，将引起外周血淋巴细胞数目降低，抗SRBC的抗体反应下降，脾细胞对PHA刺激的增殖反应减弱，这些效应有一定的时间依赖性，即新生大鼠去甲状腺后的上述变化发生于断乳后，而年轻大鼠亦需经40-60日显类似改变。遗传性免疫缺损的Snell-Bagg小鼠给予生长激素（GH
29、）及T4后可重建其免疫功能。T3可能增加幼龄小鼠胸腺上皮细胞数目，并增大髓质体积。长期给予T4可提高外周血淋巴细胞数量，特别是T细胞数目。在小鼠及人，甲状腺激素均促进淋巴细胞对丝裂原的增殖反应，并有明显的剂量依赖关系。,（三）蛋白质及肽类激素,生长激素（GH）：GH是一种垂体前叶激素，几乎对所有的免疫细胞都具有促进分化和加强功能的作用。GH的分泌在青春期达高峰，而后逐渐降低，与胸腺发育的年龄变化相平行，能增加胸腺激素和抗体的合成；能增强NK细胞的杀伤活性。2.催乳素（PRL）：对免疫功能有正调节作用。PRL不仅促进乳腺发育和泌乳，还能提高乳腺中分泌IgA的细胞数目，淋巴细胞游走进入乳腺。3.促
30、肾上腺皮质释放激素（ACTH）：ACTH为39肽，可影响多种免疫细胞。在整体水平，ACTH的效应至少经由二条途径，其一是刺激GC的分泌而间接引起免疫抑制，其二是借助其在免疫细胞膜上的特异受体而直接影响免疫功能。ACTH纯制剂引起胸腺萎缩及脾萎缩，伴有淋巴细胞数目减少，而去肾上腺后此效应仍然存在。4.卵泡刺激素（FSH）及黄体生成素（LH）:胸腺外皮质层有LH免疫阳性细胞的分布，而在其内层皮质和髓质有FSH免疫阳性细胞的分布，提示LH和/或FSH可能参与胸腺细胞的发育和功能。,神经内分泌激素对免疫功能的影响,神经系统可通过多种途径调节免疫反应，包括：改变下丘脑-垂体功能状态;通过植物神经系统对脾
31、脏、肝脏、肠道淋巴结和淋巴样器官进行支配;神经末梢释放儿茶酚胺进入血循环中;感觉神经元分泌生长抑素和P物质等肽类;引起中枢性发热;以及通过调节进食和各种活动来改变免疫反应。另外，大脑可能分泌免疫调节因子直接进入到血液中发挥生理作用。,五、神经系统对免疫系统的调控,（一）中枢神经系统损伤或接受刺激的免疫反应效应,早期有关中枢神经系统影响免疫的工作主要采用于核团及束路损毁技术，如电解损毁、手术切割或化学损毁等方法。1.右侧大脑半球与负性情感有关；左侧大脑半球则与正性情感相关。大脑两侧半球功能的不对称，导致对免疫系统功能影响的不均衡。左侧大脑梗死病变的患者比右侧大脑梗死病变的患者更容易罹患各种感染性
32、疾病。左侧大脑半球对免疫系统起刺激的作用;相反，右侧则没有作用，甚至还起到一定的抑制作用。左利手比右利手的人更容易发生自身免疫病。2.在切除或保留脑垂体的情况下，刺激或破坏下丘脑的不同区域，发现在一定的程度上，下丘脑并不需要通过依赖于垂体激素分泌量的改变，就可直接对免疫系统发生影响。3.海马区、杏仁区和松果体，均具有调节免疫系统功能状态的作用。,（二）外周神经损毁的效应,脾神经切除后，小鼠对SRBC刺激的抗体反应增强，新生及成年动物整体给于6-羟多巴（6-OH-OA）可选择性破坏外周交感神经，结果使T细胞非依赖性抗原刺激引起的免疫应答增强。切除免疫动物单侧的第二颈交感神经节能加强同侧引流区淋巴
33、结的蚀斑形成细胞（PFC）数目，用-甲基酷氨酸以抑制肾上腺髓质激素的合成则可进一步加强此反应，说明交感神经去甲肾上腺素能系统对免疫的紧张性抑制效应。外周交感神经的免疫调节作用亦存在种属差异，例如小鼠对交感神经损毁所引起免疫变化较大鼠更明显。,（三）免疫组织及器官上的神经支配,解剖学研究发现，无论一级还是二级淋巴器官均接受自主神经的支配。自主神经随血管同行，进入到淋巴器官的各种组织结构中，与各种淋巴细胞、巨噬细胞甚至是肥大细胞发生密切接触。研究表明，支配中枢和外周淋巴器官的神经含有众多肽能神经纤维。这些神经纤维能与脑啡肽、神经肽Y、P物质、血管活性肠肽、胆囊收缩素、神经素和降钙素基因相关肽等物质
34、的抗体发生特异性反应。免疫细胞上存在有上述物质的受体。上述物质与相应的受体相结合后，能表现出各自不同的免疫调节效应。神经纤维对淋巴组织和器官的影响至少涉及以下几方面：血流调控；淋巴细胞的分化、发育、成熟、移行和再循环；细胞因子或其它免疫因子的生成和分泌；免疫应答的强弱及维持的时间等。,（四）中枢神经系统疾病与免疫系统,一些神经、精神性疾病，如抑郁症、精神分裂症和老年性痴呆症(Alzheimers disease)，都存在着一定程度的细胞和/或体液免疫反应的异常。2.包括1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)和SLE在内的一些自身免疫病患者，更容易发生抑郁症等神经、精神性疾患。3.在SLE病
35、人中：中枢神经系统内可见免疫复合物的沉积;中枢神经系统内存在抗淋巴细胞抗体，同时能与大脑组织某些种类的抗原发生交叉免疫反应;某些抗体直接与神经递质以及这些神经递质的受体发生反应。目前认为，至少有一部分神经、精神性疾病是由于自身免疫紊乱所致。,（五）神经递质对免疫功能的调节,经典神经递质受体：（1）肾上腺素受体（2）多巴胺受体（3）ACh受体（4）5羟色胺受体（5-HT）（5）组织胺受体神经肽及肽类激素受体（1）ACTH受体（2）GH受体（3）PRL受体（4）阿片肽受体和非阿片肽受体（5）SP受体,1.免疫细胞表面的神经递质和神经肽类受体,2.经典神经递质对免疫调节作用,（1）去甲肾上腺素（NA
36、）：中枢NA有促进免疫的作用。NA还可影响B淋巴细胞功能，显示在NA的作用下体液免疫功能的增强，还可作用于脑血管内皮细胞，促进MHC I及类类分子表达，但降低人星形胶质细胞瘤MHC类分子的表达。（2）乙酰胆碱（Ach）中枢Ach具有抑制体液免疫应答的效应。据认为，中枢Ach的免疫抑制效应是通过M型胆碱能受体实现的。中枢NA促进机体体液免疫应答，而Ach则抑制体液免疫应答；NA抑制T细胞增殖，Ach则增强T细胞增殖。,（3）5-羟色胺（5-HT）外周5-HT可抑制免疫反应，而且这种抑制作用是与存在于淋巴细胞上的5-HT受体有关。现认为5-HT是交感神经影响淋巴细胞活动的中介物质，即交感神经一方面
37、通过释放递质作用于淋巴细胞表面的受体，另一方面可通过改变血液中5-HT含量从而影响淋巴细胞的活动。（4）多巴胺（DA）和组胺（histamine）新纹状体的DA系统有增强免疫功能的作用。组胺可通过H2受体抑制TH4活性淋巴细胞产生IL-2，使IFN-分泌减少。,内原性阿片肽(endogeneous opioid peptide，EOP)可提高外周血中T细胞数量；促进抗体生成，促进IFN-、IL-2的产生；增强NK细胞的杀伤力；增强巨噬细胞的吞噬能力。P物质促进巨噬细胞的趋化性、游走性和吞噬能力；增加抗体的分泌；提高T淋巴细胞的数量。生长抑制素为一14肽，可抑制生长激素、胰岛素、的多种激素的释放
38、，也调节巨噬细胞的活性。,3.神经肽对免疫系统的调节作用,六、免疫系统对神经内分泌系统的调控,免疫系统也可通过多种途径反馈影响神经内分泌系统的功能。如免疫细胞本身可以产生和释放内分泌激素，也可以通过它们所生成的细胞因子等作用于神经内分泌系统及全身器官。,(一)神经肽及激素的作用,免疫细胞可直接分泌神经内分泌肽激素，通称之为免疫反应性激素（immune reactive hormone）。免疫细胞生成的神经内分泌激素往往是在病毒感染或毒素刺激下产生和释放出来。现在可以将免疫系统看作是神经内分泌系统的一个组成部分。免疫细胞所产生的肽类激素物质与其所受到的免疫刺激的类型有关。如病毒可以刺激淋巴细胞产
39、生脑啡肽和ACTH，而不产生TSH。生理意义:产生旁分泌甚或自分泌调节作用;当机体遭受不明外来物(如细菌、病毒、肿瘤细胞等)的侵袭时，建立起免疫系统与神经内分泌系统之间的相互联系，以便更准确有效地抵抗疾病的发生。,免疫细胞所产生的各种神经肽和激素,(二）细胞因子对神经内分泌系统的影响,免疫细胞被激活后可以产生多种细胞因子，对其自身的活动进行调节，它们还可作用于神经内分泌系统，从而影响全身各系统的功能活动。细胞因子对神经内分泌系统的影响往往是多因素和多途径的，但有时也是“殊途同归”。多种细胞因子如IL-1、IL-6、TNF、BCGF等均对星形细胞有致有丝分裂作用，提示细胞因子可能参与系统的发育、
40、分泌和修补作用。各种细胞因子及胸腺素也影响或调控垂体前叶激素的分泌。细胞因子对神经内分泌的调节具有复杂性和多样性的特点。对下丘脑、垂体和靶腺体在不同水平上均有调节作用，可有正负两种效应。多数细胞因子对于丘脑-垂体-甲状腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴起强有力的抑制作用。,1.细胞因子对神经活动的调节作用,对脑电和行为的影响.主要是对睡眠时相及不同脑区放电行为的影响.致热作用.脑室或静脉注射IL-1或IFN等可引起发热反应.在体外研究中发现,这些因子可刺激下丘脑薄片释放PGE2,揭示了致热作用通过神经系统实现的可能性.具中枢镇痛作用-弥散性调制系统,2.细胞因子对下丘脑-垂体轴的调节作用,3.细胞因子
41、对细胞活动的影响,对神经元和胶质细胞的作用 具神经营养作用:in vitro,IL-6可促进细胞轴突生长,分化及c-fos基因的表达,但不能维持已分化细胞在体外的长期存活;IL-2可支持大鼠胚胎海马神经元的存活,并促进轴突生长;胶质细胞也能对多种细胞因子其反应.对神经递质的影响 大鼠海马区存在高密度的IL-2,Ach及其相应受体;外源IL-2能明显降低K+诱发的Ach释放,此作用具区域依赖性;此外,外源IL-2还能产生强烈的LTP抑制作用.对神经肽的产生的影响 IL-1,IL-2可促进阿片肽,黑素细胞刺激素及ACTH的共同前体POMC的表达;IL-1可增强CRF,去甲肾上腺素诱导的-内啡肽的分
42、泌.,各种生物活性物质对神经、免疫、内分泌三大系统的作用不是独立进行的，整体条件下基本是以较完整的环路为单位，构成复杂的网络。这些环路的工作方式是正反馈和负反馈，有调节精确、放大效应、整合效应、自限性及级联反应等特点。以下例举几种典型的神经内分泌免疫调节环路。,七、神经内分泌免疫调节环路,HPA与Mo-M轴系,下丘脑,垂体前叶,肾上腺皮质,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质与Mo-M（单核-巨噬细胞）环路（HPA-Mo/M）,CRH（促肾上腺皮质激素释放激素）,ACTH（促肾上腺皮质激素）,GC（糖皮质激素）,-MSH（促黑激素）,HPA与胸腺轴系,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质与胸腺环路,HPA轴中
43、ACTH和GC均可抑制胸腺的功能，包括细胞增殖及胸腺激素分泌。,胸腺激素中thymosin（胸腺肽）1及thymulin（胸腺素）能刺激ACTH的分泌。,胸腺中含CRH受体并可合成CRH，而CRH对胸腺的某些功能有刺激效应。,（1）下丘脑分泌GHRH（生长激素释放激素）、PRF（催乳素释放因子）和TRH（促甲状腺激素释放激素），作用于垂体前叶，刺激GH和PRL的分泌。（2）GH和PRL影响胸腺的发育、细胞的功能及激素的合成，胸腺中可合成GH、PRL。（3）胸腺肽可刺激GH及PRL从垂体前叶释放。,下丘脑-垂体前叶与胸腺环路,下丘脑-垂体前叶-性腺轴系与胸腺环路,LHRH（黄体生成素释放激素）,
44、LH（促黄体生成素）,FSH（促卵泡激素）,thymosin（胸腺肽）,八、神经、内分泌与免疫系统间相互调节的结构基础及作用机制,1.神经系统对免疫系统的神经支配 2.神经,内分泌与免疫系统共用的化学语言（1）免疫细胞上存在神经递质,神经肽和激素的受体.（2）脑内存在细胞因子受体.研究发现CNS中存在IL-1,IL-6的受体,并可检测到脑组织中其相应的mRNA的表达.3.免疫系统可直接产生神经肽和激素 4.中枢神经系统可产生细胞因子 目前发现,CNS中的细胞因子主要来源于神经胶质细胞,其中又以星形胶质细胞和小胶质细胞占多数.胶质细胞受到外来刺激(如损伤,感染等)时,便可产生多种细胞因子.主要有IL-1,2,3,6,肿瘤坏死因子以及其它细胞因子.,（一）结构基础,1.可能通过共同的信息分子及相应受体构成神经-内分泌-免疫网络.2.通过信息分子的多功能位点与相应的不同受体结合介导多样性功能,如细胞因子存在多功能位点.总之,由于神经,内分泌和免疫系统相互调节作用的复杂性,尽管现在已有大量的研究,但其机理的完全阐明还需要很长的路要走.,（二）神经,内分泌与免疫系统间相互作用的机制,免疫和神经内分泌系统间相互作用,
