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1、第五节 注射用无菌粉末,注射用无菌粉末又称粉针，临用前用灭菌注射用水溶解后注射，是一种常见的注射剂型。该剂型适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物技术药物。,一、概述,1.注射用无菌粉末的分类,注射用无菌粉末,生产工艺不同,注射用冷冻干燥制品：是将灌装了的药液的安瓿进行冷冻干燥后封口而得。常用于生物制品，如辅酶A等。,注射用无菌粉末分装产品：是将已经用灭菌溶剂法或喷雾干燥法精制而得的无菌药物粉末在避菌条件下分装而得。常见抗生素药品，如青霉素等。,2.注射用无菌粉末的质量要求除应符合中国药典对注射用原料药物的各项规定外，还应符合下列要求：粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查
2、合格；粉末细度或结晶度应适宜；无菌、无热原。,注：由于多数情况下，制成粉针的药物稳定性较差，因此，粉针的制造一般没有灭菌过程，因而对无菌操作具有较严格的要求，特别是灌封等关键操作，最好采用层流洁净措施，以保证操作环境的洁净度。,二、注射用无菌分装品,检测内容：在制定合理的生产工艺之前，首先应对药物的理化性质进行检测。物料的稳定性，以确定产品最后能否进行灭菌处理；物料的临界相对湿度。生产中分装室的相对湿度必须控制在药品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质；物料的粉末晶型与松密度等，使之适于分装。,（一）无菌粉末的分装及其主要设备,1.原材料的准备无菌原料可用灭菌结晶法或喷雾干燥法制备，必要时进行粉碎
3、，过筛等操作，在无菌条件下制得符合注射用的无菌粉末。安瓿或玻瓶以及胶塞的处理按注射剂的要求进行，但均需灭菌处理。,2.分装 分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装后小瓶应立即加塞并用铝盖密封。药物的分装及安瓿的封口宜在局部层流下进行。目前分装设备有插管分装机、螺旋自动分装机、真空吸粉分装机等。,3.灭菌及异物检查对于耐热的品种，如青霉素，一般可按前述条件进行补充灭菌；对于不耐热品种，必须严格无菌操作。异物检查一般在传送带上目检。,X光异物检查装置,T.G.C.M.灭菌,（二）无菌分装工艺中存在的问题及解决办法,装量差异 物料流动性差是其主要原因。物料含水量和吸潮以及药物的晶态、粒度
4、、比容以及机械设备性能均会影响流动性，进而影响装量。澄明度问题无菌度问题吸潮变质 一般认为是由于胶塞透气性和铝盖松动所致。,实验室型澄明度检测仪,在线型澄明度检测仪,检测范围：0.03-50000ppb,三、注射用冻干制品,（一）冻干无菌粉末的制备工艺1.冷冻干燥流程图,分装好药液的安瓿或小瓶,预冻,升华干燥,再干燥,2.制备工艺（1）预冻：是恒压降温过程。温度一般应降至产品共熔点以下10-20以保证冷冻完全，否则会在减压过程中产生沸腾冲瓶现象，使制品表面不平整。,（2）升华干燥：升华干燥首先是恒温减压过程，然后在抽气条件下，恒压升温，使固体水升华逸出。,升华干燥,1.一次升华法 适用于共熔点
5、为-10-20 的制品，且粘度不大。操作方法：首先将预冻后的制品减压，待真空度达到一定值后，启动加热系统缓缓加热，使制品中的冰升华，升华温度为-20，药液中的水分基本除去。,2.反复冷冻升华法 本法常用于结构复杂、粘度大及熔点较低的制品，如蜂蜜、蜂王浆。操作方法：和一次升华法不同的只是在预冻过程须在共熔点和共熔点以下20 之间反复升降预冻，而不是一次降温完成。,（二）冷冻干燥中存在的问题及处理方法1.含水量偏高 装入容器的药液过厚，升华干燥过程中供热不足，冷凝器温度偏高或真空度不够，均可导致含水量偏高。可采用旋转冷冻机及其他方法解决。,2.喷瓶 如果供热太快，受热不均匀或预冻不完全，则易在升华
6、过程中使制品部分液化，在真空减压条件下产生喷瓶。必须控制预冻温度在熔点以下10-20，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。3.产品外形不饱满或萎缩 一些粘稠的药液由于结构过于致密，在冻干过程中内部水蒸气逸出不完全，冻干结束后，制品会因潮解而萎缩，通常在处方中加入适量的甘露醇、氯化钠等填充剂，并采取反复预冻法，改善制品通气性，产品外观即可改善。,四、典型冻干无菌粉末处方及制备工艺分析,注射用辅酶A无菌冻干制剂本品为体内乙酰反应的辅酶，有利于糖、脂肪及蛋白质的代谢，主要用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热。,制备将上述各成分用适量注射用水溶解后，无菌过滤，分装于安瓿中，每至0.5ml
7、，冷冻干燥后封口，漏气检查即得。,处方辅酶A 56.1单位；水解明胶（填充剂）5mg；甘露醇（填充剂）10mg；葡萄糖酸钙（填充剂）1mg；半胱氨酸（稳定剂）0.5mg。,处方及工艺分析静脉滴注：一次50单位，一日50-100单位，临用前用5%葡萄糖注射液500ml溶解后滴注。肌肉注射：一次50单位，一日50-100单位，临用前用生理盐水2ml溶解后注射辅酶A为白色粉末或微黄色粉末，有吸湿性，易溶于水，不溶于丙酮、乙醚、乙醇，易被空气、过氧化氢、碘、高锰酸钾等氧化成无活性二硫化物，故在制剂中加入半胱氨酸等，用甘露醇、水解明胶等作为赋形剂。辅酶A在冻干工艺中易丢失效价，故投料量应酌情增加。,第六
8、节 眼用液体制剂,一、概述,眼用液体制剂定义：凡是供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂,称为眼用液体制剂。分类：它们多数为真溶液或胶体溶液,少数为混悬液或油溶液。眼部给药后,在眼球内外部发挥局部治疗作用。近年来,一些眼用新剂型,如眼用膜剂、眼胶以及接触眼镜等也已逐步应用于临床。,二、眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素,（一）吸收途径药物溶液滴入结膜囊内后主要经过角膜和结膜两条途径吸收。角膜途径：一般认为,滴入眼中的药物首先进入角膜内,通过角膜至前房再进入虹膜;药物经结膜吸收时,通过巩膜可达眼球后部。常用的滴入方法,使大部分药物在结膜的下穹隆中,借助毛细血管、扩散或眨眼等进入角膜前 的薄
9、膜层,由此渗入角膜。,结膜途径：当滴入给药吸收太慢时,可将其注射入结膜下或眼角后的眼球素(特农囊,药物可通过巩膜进入眼内,对睫状体、脉络膜和视网膜发挥作用。若将药物注射于球后,则药物进入眼后段,对球后神经及其他结构发挥作用。,眼以外局部给药：此外,药物尚可通过眼以外的部位给药后分布到眼球,有些药物能透过血管与眼球间的血-水屏障,但有些药物全身给药后往往达到中毒浓度后才能发挥治疗作用。因此作用于眼的药物多采用局部给药。,（二）影响吸收的因素1.药物从眼睑缝隙的损失 人正常泪液容量约 7 l,若不眨眼,可容纳 30 l 左右的液体。通常一滴滴眼液约 5070 l,约 70%的药液从眼部溢出而造成损
10、失。若眨眼则有 90%的药液 损失,加之泪液对药液的稀释损失更大,因而应增加滴药次数,有利于提高药物的利用率。2.药物从外周血管消除 药物在进入眼睑和眼结膜的同时也通过外周血管从眼组织消除。眼结膜的血管和淋巴管很多,并且当有外来物引起刺激时,血管扩展,因而透入结膜的药物有 很大比例将进入血液,并有可能引起全身性副作用。3.pH 值与 pka 值 角膜上皮层和内皮层均有丰富的类脂物,因而脂溶性药物易渗入,水溶性药物则较易渗入角膜的水性基质层,两相都能溶解的药物容易通过角膜,完全解离的药 物难以透过完整的角膜。,4.刺激性 眼用制剂的刺激性较大时,使结膜的血管和淋巴管扩张,不仅增加药物从外周血管的
11、消除,而且能使泪腺分泌增多。泪液过多将稀释药物浓度,并溢出眼睛或进入鼻腔和 口腔,从而影响药物的吸收利用,降低药效。5.表面张力 滴眼剂表面张力愈小,愈有利于泪液与滴眼剂的充分混合,也有利于药物与角膜上皮接触,使药物容易渗入。适量的表面活性剂有促进吸收的作用。6.粘度 增加粘度可使药物与角膜接触时间延长,有利于药物的吸收。,三、滴眼剂与洗眼剂,滴眼剂定义滴眼剂(eye drop)系指供滴眼用的澄明溶液或混悬液。常用做杀菌、消炎、收敛、缩瞌、麻醉或诊断之用,有的还可作滑润或代替泪液之用。质量要求 滴眼液虽然是外用剂型,但质量要求类似注射剂,对 pH 值、渗透压、无菌、澄明度等都有一定要求。1.p
12、H 值 pH 值对滴眼液有重要影响,由 pH 值不当而引起的刺激性,可增加泪液的分 批导致药物迅速流失,甚至损伤角膜。正常眼可耐受的 pH 范围为 5.09.0。pH 值 68 时无不适感觉,小于 5.O 或大于 11.4 有明显的刺激性。滴眼剂的 pH 调节应兼顾药物的溶解 度、稳定性、刺激性的要求,同时亦应考虑 pH 值对药物吸收及药效的影响。,2.渗透压 眼球能适应的渗透压范围相当于 0.6%1.5%的氯化销溶液,超过 2%就有 明显的不适。低渗溶液应该用合造的调节剂调成等渗,如氯化铀、明酸、葡萄糖等。眼球对渗 透压的感觉不如对 pH 敏感。3.无菌 眼部有无外伤是滴眼剂元菌要求严格程度
13、的界限。用于眼外伤或术后的眼用制 刑要求绝对无菌,多采用单剂量包装并不得加入抑菌剂。一般滴眼剂(即用于无眼外伤的滴眼 刑)要求无致病菌(不得检出铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌)。滴眼剂是一种多剂量剂型,病 人在多次使用时,很易染菌,所以要加抑菌剂,使它在被污染后,于下次再用之前恢复无菌。因此滴眼剂中的抑菌剂要求作用迅速(即在 12h 内达到无菌)。,4.澄明度滴眼剂的澄明度要求比注射液稍低。一般玻璃容器的滴眼剂按注射剂的澄明 度检查方法检查,但有色玻璃或塑料容器的滴眼剂应在照度 30005000Lx 下用眼检视,特别 不得有玻璃屑。混悬剂滴眼剂应进行药物颗粒细度检查,一般规定含 15 m 以下的
14、颗粒不得少 于 90%,50 m 的颗粒不得超过 10%。不应有玻璃,颗粒应易摇匀,不得结块。5.粘度将滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长,从而增强药物的作用。合适的粘度在 4.05.0cPa s 之间。6.稳定性眼用溶液类似注射剂,应注意稳定性问题,如毒扁豆碱、后马托品、乙基吗啡等。,(二)洗眼剂洗眼剂系将药物配成一定浓度的灭菌水溶液,供眼部冲洗、清洁用。如生理盐水,2%棚酸溶液等。其质量要求与注射液同。我国在此项目上的开发尚未进入产业化阶段，日本、美国已广泛应用。,四、眼用液体型制剂的制备,滴眼液工艺流程图,滴眼液配制流程图,此工艺适用于药物性质稳定者,对于不耐热的主药,需采用
15、无菌法操作。而对用于眼部手 术或眼外伤的制剂,应制成单剂量包装,如安部剂,并按安瓶生产工艺进行,保证完全无菌。洗眼液用输液瓶包装,按输液工艺处理。,（二）眼用液体制剂的制备1.容器及附件的处理滴眼瓶一般为中性玻璃瓶,配有滴管并封有铝盖;配以橡胶帽塞的滴眼瓶简单实用。玻璃质量要求与输液瓶同,遇光不稳定者可选用棕色瓶。塑料瓶包装价廉,不碎,轻便,亦常用。但应注意与药液之间可能存在物质交换,因此塑料瓶应 通过试验后方能确定是否选用。洗涤方法与注射剂容器同,玻璃瓶可用于热灭菌,塑料 瓶可用气体灭菌。橡胶塞、帽与大输液不同之处是无隔离膜,而直接与药液接触,亦有吸附药物与抑菌剂问 题,常采用饱和吸附的办法
16、解决。处理方法如下:先用 0.5%1.0%碳酸纳煮沸 15min,放 冷,刷搓,常水洗净,再用 0.3%盐酸煮沸 15min,放冷,刷搓,洗净重复两次,最后用过滤 的蒸馆水洗净,煮沸灭菌后备用。,2.配滤药物、附加剂用适量溶剂溶解,必要时加活性炭(0.05%0.3%)处理,经滤棒、垂熔滤球或微孔滤膜过滤至澄明,加溶剂至足量,灭菌后进行半成品检查。眼用混悬剂的 配制,先将微粉化药物灭菌,另取表面活性剂、助悬剂加少量灭菌蒸馏水配成粘稠液,再与主药用乳匀机搅匀,添加无菌蒸馏水至全量。3.无菌灌装 目前生产上均采用减压灌装。4.质量检查 检查澄明度、主药含量、抽样检查铜绿假单胞菌及金黄色葡萄球菌。5.
17、印字包装 同注射剂。,五、滴眼剂处方及制备工艺分析,例 氯霉素滴眼液(chloramphenic gutta)本品用于治疗沙眼、急慢性结膜炎、眼睑缘炎、角膜溃烂、麦粒肿、角膜炎等。处方 氯霉素(主药)0.25g；氯化钠渗透压调节剂 0.9g；尼泊金甲酯(抑菌剂)0.023g；尼泊金丙酯抑菌剂0.011g；蒸馏水加至 looml。制备 取尼泊金甲酯、丙酯,加沸蒸馏水溶解,于 60 时溶入氯霉素和氯化钠,过滤,加蒸馏水至足量,灌装,100、30min 灭菌。处方及王艺分析(1)氯霉素对热稳定,配液时加热以加速溶解,用 100 流通蒸气灭菌。(2)处方中可加硼砂、硼酸做缓冲剂,亦可调节渗透压,同时还
18、可增加氯霉素的溶解度,但此处不如用生理盐水为溶剂者更稳定及刺激性小。,第七节 当其他灭菌与无菌制剂,一、体内植入制剂 植入给药系统(IDDS)系一类经手术植入皮下或经针头导入皮下的控制释药制剂,又称皮下植入控释剂型,释放的药物经皮下吸收直接进入血液循环起全身作用,避开首过效应,生物利用度高。本系统给药后作用时间较长,但需医生进行植入和取出。喃氟啶聚甲基丙烯酸羟乙酶 P-(HEMA)一胶原蛋白缓释植入剂是将喃氟睫包裹于 P-(HEMA)中,以植人的方式提高喃氟啶的局部药物浓度和延长有效血药浓度时间,以达到杀伤癌细胞的最佳效果。,二、创面用制剂（一）溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂用于溃疡、烧伤部位的溶液剂和软膏剂属于灭菌剂，必须在无菌条件下制备，注意防止微生物污染，所用的基质,
