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1、,南京医科大学第一附属医院 王彤,支气管哮喘的药物治疗 研究进展,概 述,支气管哮喘特征可逆性气流受限和支气管高反应性。哮喘定义一种慢性气道炎症疾病(GINA)。改变了认识，转变了治疗的策略。虽然哮喘发作是阵发性的，但气道炎症是长期存在的需要长期的药物治疗。,哮喘症状,气道炎症,气道高反应,气道重塑,缓解症状的药物能在较短时间内缓解气喘症状。2受体激动剂茶碱类抗胆碱类药物等全身性皮质激素,长期控制用药吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物甲基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法,现有的平喘药物分两大类：解痉平喘药首选吸入性速效2-激动剂；抗炎治喘药首选吸入性糖皮质激
2、素和吸入LABA。,仍有一些病人发展成重症、难以控制的哮喘。难治性哮喘（Refractory asthma（RA），Difficult-to-control-asthma（DTCA）对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制。约占5%，是临床难题，造成哮喘病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死。重症哮喘（Severe acute intractable asthma）哮喘严重急性发作，经常规治疗症状不能改善，继续恶化或伴严重并发症者。需住院抢救，约占哮喘患者住院病例的10，其病死率高达938。高度重视积极开发新的治疗哮喘药物。,解痉平喘药物,短效2-受体激动剂
3、(如沙丁胺醇和特布他林)起效快，支气管扩张作用是甲基黄嘌呤和抗胆碱药的34倍，为治疗急性哮喘的一线药物。沙丁胺醇是50：50的R-沙丁胺醇和S-沙丁胺醇的消旋混合物，其中仅R-沙丁胺醇有支气管扩张作用，而S-沙丁胺醇在人体内无活性，但可能有促炎症反应作用。,S-沙丁胺醇可能减弱皮质甾类药的抗炎作用,阿姆利迪斯（WilliamT.Ameredes）美国宾州匹兹堡大学医学院实验人气道平滑肌细胞培养物中加地塞米松+R型沙丁胺醇地塞米松+S型沙丁胺醇检查粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的生成情况。结果：两种沙丁胺醇异构体的培养物和GM-CSF抑制之间有显著差异。组细胞减少38%，组减少12%
4、。作者总结，R-沙丁胺醇加强了类固醇的抗炎作用，而S-沙丁胺醇则减弱了该作用。阿姆利迪斯推想，S-沙丁胺醇还可停留在血液中，并进一步减弱抗炎效果。“这些体外实验资料表明，我们用来治疗哮喘的药物反而可能对人有某些不良作用”，克立夫兰临床基金会的昂利卡（MarkAronica）说。,（R）左旋沙丁胺醇(Levalbuterol)沙丁胺醇消旋体的纯异构体（即单一构体药物），一种新的治疗哮喘药物。除去了其中的S-沙丁胺醇，因此支气管扩张作用不受S-沙丁胺醇影响。在体内的吸收率高，与沙丁胺醇相比，疗效更好、副作用更小、所需剂量更小。有较少的骨胳肌震颤副作用，对于老年人尤为重要。目前评价levalbute
5、rol在急性哮喘发作的应用前景资料还不充足,吸入长效2-受体激动剂（LABA）,沙美特罗高脂溶性药物通常20-30分钟起效维持时间达12小时2受体选择性最高剂量效应曲线平坦(非浓度依赖型),福莫特罗水溶性及中等脂溶性3-5分钟起效维持时间可达8-12小时效应随剂量增加而增加(浓度依赖型),不同的2受体激动剂起效时间,时间(分),0,0,40,30,20,10,10,20,30,Van Noord et al,1996,15%,福莫特罗,沙丁胺醇,沙美特罗,支气管扩张作用起效时间,Mean change in FEV1(%baseline),迄今为止的研究结果显示，LABA治疗支气管哮喘是安全的
6、、有效的。LABA被推荐为中重度持续哮喘的维持治疗。沙美特罗，由于其起效慢，可以作为哮喘发作住院病人的常规辅助治疗和慢性哮喘病人的治疗；福莫特罗不仅有长效的支气管扩张作用，而且起效迅速。由于其起效速度与短效2-激动剂相似，福莫特罗被推荐用于哮喘急性发作的即时治疗。有资料显示高剂量的福莫特罗也是安全的。福莫特罗有可能成为一有潜力的新的治疗急性支气管痉挛的药物。,抗胆碱药,胆碱能神经递质乙酰胆碱释放刺激毒蕈碱受体M1、M2和M3 支气管收缩和粘液分泌。M1或M3活性、M2功能 支气管收缩反应放大。阿托品和异丙托溴铵（IP）等抗胆碱药物的作用是有限的。异丙托溴铵平喘作用起始缓慢（6090分钟达高峰）
7、，效力中等（PEFR增加大约在15%定位为二线治疗哮喘药物，尤适用对2-受体激动剂耐药的哮喘病人。,哮喘发作时已使用2-激动剂的病人，加用抗胆碱药物（和ICS）可以改善肺功能，减少住院率。,临床研究急症室的哮喘病人在3小时内随机接受三联疗法(triple drug treatment TDG)：沙丁胺醇（albuterol(A)400g）+异丙托溴铵（ipratropium bromide(IB)84g）+氟尼缩松(flunisolide(F)1,000 g)，两联疗法(A/IB)，或两联疗法(A/F)。结果3h后，TDG病人有64%FEV1改善(2.1 0.6 L)，显著的优于(A/F)组(
8、1.7 0.6 l,p=0.002)，和(A/IB)组(1.8 0.6 L,p=0.04)。TDG还有减少住院率的趋势（(3组住院率分别为11%,20%,和25%)。结果显示联合大剂量使用上述3种药物对急性哮喘的治疗有益，尤其是对于FEV1低于30%预计值的病人；也提示上述结论。,Chest.2003;123:1908,噻托溴铵（Tiotropium bromide，溴化泰乌托品）,一种新的长效抗胆碱药物。对M受体亚群的作用大小依次为M3M1M2，因此具有较好的选择性。本品的平喘作用大于异丙托溴铵（IP），而且每天只需要用药一次，可望取代IP。该药在支气管哮喘治疗学中的确切地位尚待进一步研究。
9、,甲基黄嘌呤（氨茶碱和胆茶碱）,曾经是治疗急性哮喘的主要药物。在低浓度时可能具有一定的抗炎作用。平喘作用不如拟交感神经药，且可能引起明显的副作用。大多数研究资料提示，这类药物对急性哮喘的治疗作用不强。甲基黄嘌呤即使与肾上腺素能药物联合使用，也仅对10%的病人有附加平喘作用。,吸入性糖皮质激素（ICSs）,哮喘发病率和死亡率增高的原因之一就诊急症室的哮喘病人中仅1/3使用ICSs治疗不充分。研究表明ICSs溶液雾化吸入对哮喘急性发作有效。对急性哮喘，吸入ICSs溶液后约1小时开始发挥作用。报告因哮喘急性发作急诊的病人，3小时内吸入ICSs氟尼缩松(1 mg)加沙丁胺醇(400 g)后，在90,1
10、20,150,和 180分钟时FEV1和PEF的改善均较单用沙丁胺醇吸入明显，且未见明显副作用。提示急性哮喘发作或症状持续的哮喘病人在急诊室给予大剂量和累加剂量的ICSs吸入可能是有效的。,Figure：FEV1 values(percent of predicted)after administration of placebo or flunisolide.*p=0.02,*p=0.007,*p=0.002.Am J Respir Crit Care Med，1998，157：698703.,ICSs快速作用的机制可能是由于ICSs在气道局部的直接抗炎作用暂时的肺血管收缩，阻止血浆渗出，减
11、少气道粘膜水肿。,结果相反的研究急性重度哮喘儿童口服强的松(2 mg/kg)治疗后的4小时内哮喘病人的肺功能改善率是单纯给予高剂量（2 mg氟替卡松）ICSs者的1倍；吸入ICSs（氟替卡松）组病人的住院率是口服强的松组的3倍。,Chest.2002;122:1208-1213.,Wong等临床研究结果因严重哮喘发作住院的成年病人在静脉用糖皮质激素治疗48小时后，吸入高剂量氟尼缩松(每次250 g，每天8喷)的疗效与全身使用糖皮质激素（40 mg强的松）相似。从第1天到第7天，两组的PEF（氟尼缩松190 379 L/min；强的松207347 L/min）、FEV1（氟尼缩松1.6 2.3
12、L；强的松1.4 2.1 L）和症状改善得分均相似。提示虽并不推荐把ICSs作为哮喘急性发作的标准治疗，但重复吸入高剂量的ICSs可能减少住院需要、改善肺功能、减少症状加重的天数及复发次数。这对轻度至中度哮喘发作病人是有益的。,Table.High-Dose Inhaled Flunisolide vs SS in Severe,Acute Adult Asthma,吸入糖皮质激素与吸入LABA的联合疗法,复方干粉制剂舒利迭氟替卡松+沙美特罗。信必可都保Symbicort 布地奈德+福莫特罗。前期的研究LABA和糖皮质激素在分子、受体和细胞水平上的相互作用是互相促进、互补的。临床研究联合治疗法
13、增强了对中度或重度哮喘的控制，减少了中度哮喘者吸入糖皮质激素的剂量。轻度持续哮喘者，采用联合治疗法也有助于加强对哮喘症状的控制，最终减少吸入激素剂量。为GINA所提倡。,LABA与激素的互补作用模式,平滑肌功能障碍,气道炎症,炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚,支气管狭窄气道高反应性过度增生炎症介质释放,症状/哮喘恶化,长效2受体激动剂（LABA）,激素,气道重塑,激素与2受体激动剂之间的相互作用,2-受体,Barnes Nice 2001,环索奈德（ciclesonide）,新一代糖皮质激素吸入剂。以无活性的药物前体形式存在肺内酯酶分解激活定点作用起效(意味着该药只有在
14、到达肺部后才具有活性)。毒副作用极低该药的非活性部分能与血浆蛋白结合并能被肝脏有效清除。疗效好和布地奈德相比，每日晚上给药一次的环索奈德吸入制剂更能够改善哮喘症状和病人早晨肺功能。美国临床研究中的常见不良反应包括鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染。此类药物的开发可能预示着哮喘治疗向前迈出了有意义的一步。,近来哮喘治疗中的新观念,采用灵活的方案治疗变化的哮喘。哮喘是一易变的疾病哮喘治疗不足固定抗炎药物剂量，只在哮喘持续长时间恶化时才开始增加抗炎药物剂量，导致病情难以控制。治疗过度症状控制良好的病人所用药物的固定剂量可能多于其真正所需要的剂量。,Aalbers等的研究报告,目的比较可调节剂量（adjust
15、able maintenance dosing(AMD)）的信必可都保（布地奈德+福莫特罗）和固定剂量（fixed dosing(FD)）信必可都保和舒利迭准纳器（氟替卡松+沙美特罗）的疗效。结果AMD信必可都保组平均每月严重哮喘发作频率比FD舒利迭准纳器组减少 39.7%（p=0.018），也比FD信必可都保组减少32.0%（p=0.08）。结论AMD信必可都保组在控制哮喘方面优于舒利迭FD组和信必可FD组。信必可t AMD组 哮喘恶化频率和缓解症状所需的药物均比舒利迭FD组明显减少。Curr Med Res Opin，2004，20：225-240.,在适当的时候给予适当剂量的信必可可以使
16、哮喘得到更好的控制当哮喘症状获得控制后减少给药剂量如果哮喘恶化暂时增加给药剂量,使用可调节剂量（AMD）的信必可都保可使哮喘病人适时适量的用药，既可避免抗炎药物使用过多，又可使加重的哮喘病情得以迅速控制。因为信必可都保中的ICS和LABA都属于剂量依赖型药物，所以这一治疗观念是独特和可行的。,白三烯受体调节剂,孟鲁司特、扎鲁司特被推荐治疗轻度哮喘，尤其是不情愿使用ICSs的病人；使用ICSs仍有症状病人的辅助治疗。新近临床试验200例吸入沙丁胺醇后疗效不佳，FEV1不能达到明显改善的哮喘病人。随机分组静脉用孟鲁司特组(7 mg 或 14 mg)安慰剂组。结果孟鲁司特组用药后20分钟，FEV1明
17、显改善（应用孟鲁司特组平均增加14.8%，而安慰剂组仅增加3.6%）。使用孟鲁司特组病人需使用2-激动剂的数量减少。病人对孟鲁司特的耐受性与安慰剂相似，可见本品没有明显的副作用。,Am J Respir Crit Care Med，2003，167：528533.,上述研究结果提示孟鲁司特对于那些用2-激动剂治疗无效的急性哮喘病人有更多的即时益处。孟鲁司特在这里显示的的快速治疗哮喘作用可能与支气管扩张有关。,硫酸镁,静脉注射硫酸镁治疗急性重症哮喘有效一些研究显示。一近期安慰剂对照、双盲、随机多中心研究248例FEV130%的预计值（平均FEV1值占预计值的22.9%）的急性哮喘病人。定时吸入沙
18、丁胺醇+静脉用甲强龙+静脉用2 g硫酸镁。吸入沙丁胺醇+静脉用甲强龙+安慰剂。结果开始4小时中治疗组病人的FEV1测定值比安慰剂组有明显的改善(48.2%比 43.5%,p=0.045)。结论硫酸镁对于FEV1较低的哮喘病人有明显的治疗作用：如果初始FEV1低于25%预计值，则用硫酸镁治疗后的FEV1可达45.3%预计值，而安慰剂组是35.6%预计值。相反，如果初始FEV1测定值25%预计值，应用硫酸镁治疗则无益处。,抗生素疗法,Lee研究多西环素或基质金属蛋白酶(MMPs)抑制剂在二异氰酸甲苯酯(TDI)所致哮喘鼠模型中的作用。结果多西环素降低模型的支气管炎症和气道高反应。可能通过磷脂酰肌醇
19、(-3)激酶途径。抗生素常用于哮喘发作的病人，尤其是在有上呼吸道感染时。但绝大多数病人的呼吸道感染是由于病毒引起，在此情况下缺乏强有力的证据支持（或反对）使用抗生素。因此，抗生素用于哮喘发作还需要大量的样本研究。,免疫疗法,嗜酸粒细胞、肥大细胞、Th2淋巴细胞等炎症细胞在哮喘发病机制中起着关键作用。一些免疫疗法调节Th2细胞因子的活性或增殖（例如IL-4 和 IL-5拮抗剂）、趋化因子受体（如CCR3）拮抗剂、白细胞黏附分子抑制剂（如晚期抗原4）或信号途径（c-Jun N末端激酶和Syk激酶抑制剂）均是调节炎症细胞的重要因素。不过这些具有潜力的治疗新药的疗效与安全性尚需进一步的临床研究加以证实
20、。,免疫疗法,抗原特异免疫疗法(SIT)1998年WHO正式肯定使用经标化变应原对变应性疾病（包括哮喘）作脱敏治疗的效果。新近指出，SIT对许多花粉(包括花草、豚草等)、屋尘螨及少数动物毛屑(如猫)引起的过敏性哮喘有效。同时将变应原提取物(AE)更名为变应原疫苗(AV)。规定必须使用标准化的AV，目前条件下由屋尘、细菌、白色念珠菌和毛癣菌制备的AV不能用作SIT。经皮下注射AV的疗效已经确定，但患者难以坚持长时间的疗程。近年尝试口服、气管内或鼻腔内滴注进行SIT。唯舌下给药途径显示出良好的疗效和安全性，可作为对皮下注射耐受性差或有严重不良反应患者的选择。,免疫疗法SIT,目前研发编码特异变应原
21、蛋白质的质粒DNA(DNA)。动物试验DNA进行SIT可降低血中IgE水平，肺嗜酸细胞(EOS)浸润，并且只需注射23次即可获持久免疫。同时编码数种常见变应原蛋白质和细菌DNA片段的pDNA来进行免疫治疗也在开发之中，其作用机制包括了SIT和诱导Th1型细胞分泌细胞因子的双重作用。应用无致敏性变应原、变应原片段或肽类等进行SIT可能是今后研究的方向。,免疫疗法SIT,SIT的作用机制降低气道对变应原特异反应性，但并不能完全阻断对变应原的反应，而是提高其反应阈；SIT调节Th1/Th2型淋巴细胞之间的平衡减少Th2型细胞因子如白细胞介素4(IL-4)、IL-5的分泌，从而抑制气道EOS和肥大细胞
22、浸润及IgE的产生；上调Th1型细胞因子如IL-12、干扰素(IFN)的分泌，后者具有抗过敏及抑制Th2型细胞的活性；通过对抗原提呈细胞的作用而阻断变应原诱导的变态反应的发生。SIT治疗成功的关键在于选择合适的患者，应用标准化的AV，坚持足够疗程并与抗炎对症药物联合应用。有0.006%0.100%患者在SIT期间发生全身不良反应(包括哮喘发作、荨麻疹、过敏性休克、甚至死亡)，主张当患者的一秒钟用力呼气容积(FEV1)或最大呼气流(PEF)预计值的70%时，应暂时停止SIT治疗。因此，临床上应避免滥用SIT。,免疫疗法,奥马佐单抗（Omalizumab）供人体使用的重组抗人免疫球蛋白IgE单克隆
23、抗体已研制成功一个人体化的嵌合体IgG1单克隆抗体。（It selectively binds to circulating immunoglobulin E(IgE)and,thereby,prevents binding of IgE to mast cells and other effector cells.Treat Respir Med，2004，3：183-199.）多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床研究结果轻度哮喘患者首次静脉注射2mg/kg，即可降低血IgE水平，多次注射后可明显抑制(但并未消除)变应原诱导的哮喘速发反应和迟发反应，并改善哮喘症状。另一项在317例中重度哮喘患
24、者中进行的为期12周的临床研究结果显示，Omalizumab治疗后中重度哮喘患者的症状、肺功能均明显改善，血清IgE下降，并且使患者口服或吸入糖皮质激素所需剂量减少了41%65%。仅个别患者出现荨麻疹。该药物为包括哮喘在内的I型变态反应疾病患者提供了颇为有效的治疗手段。,目前，对通过抑制单一介质的生物合成和活性为机制的治疗哮喘药物的疗效存有争议。因为在复杂的变态反应性炎症中存在着多种介质的多种作用，仅仅抑制其中的一种介质在人体内往往达不到在离体试验中获得的那种效果。例如抗-IL-5药物，尽管其在临床前的动物实验中显示出显著的效果，但迄今为止在人体的研究结果却是令人失望的，在支气管哮喘病人中几乎没有观察到预期的疗效。,结 语,支气管哮喘的发病机制气道急性变态反应炎症气道的平滑肌细胞、成纤维细胞、上皮细胞及其基质的结构和功能改变有报告，“气道重塑”可能在哮喘的病程早期阶段就已存在，也是导致哮喘病情恶化和难以控制的重要原因。因此，深入了解气道重塑的机制有助于制定新的治疗目标，发现治疗哮喘的新药物和新疗法。,谢谢！,
