外周动脉闭塞症的抗凝及抗血小板治疗_时德.ppt

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1、外周动脉闭塞症的抗凝及抗血小板治疗 重庆市血管外科中心重庆医科大学附一院血管外科 时 德,周围动脉闭塞病变的基础是动脉粥样硬化,粥样硬化斑块在血管内膜不断扩大,导致继发血栓形成，引起外周动脉管腔狭窄、阻塞、肢体出现血运障碍，临床上引起冷感、疼痛、间歇性跛行等缺血症状,Clin Cardiol 2002;25:3-10.,周围动脉闭塞症的病变基础,正常,轻微损伤,脂质斑块,粥样斑块,纤维斑块破裂,血栓形成,动脉粥样硬化演变过程,血栓形成的始动因素：血小板活化并释放5HT，ADP，TXA2等血小板活化物质,5HT，ADP,TXA2等,导致血小板聚集及凝血酶活化,动脉闭塞,不完全闭塞,完全闭塞,引用

2、：中村辰男：糖尿病，34，301，1991岩本俊彦：1991年動脈硬化学会日高秀樹：糖尿病，32，195，1989,冠脉疾病(CCU)API0.75,PAOD,16.5%,37%,35%,缺血性心脏病,脑血栓症,糖尿病,API0.9,动脉搏动单侧缺损安静时血管性杂音APBI0.6API1.0，并且因运动负荷导致下肢血压 比肘部血压低16Hg以上。,PAD与其他血管障碍的合并率,周围血管病日益受到重视,据美国胸科学会报道：有间歇性跛行症状的外周动脉闭塞性疾病（PAD）在60岁以上男性患者患病率为23，女性为12无症状的PAD是以上数字的34倍。PAD的患病率随年龄的增长而升高，是心血管病和脑卒中

3、病死率的重要预测因子,中华内科杂志2006年1月第45卷第1期 Chin J Intern Med,January2006,Vol45,No.1,Dormandy JA,Creager MA.Cerebrovasc Dis,1999,9(suppl 1):14,心梗和脑卒中的危险 随ABI的减少而上升,x 2.2,1.0,1.5,2.0,2.5,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,踝 肱 指 数（ABI）,危险增加,外周动脉疾病严重度与生存率的关系,McKenna et al.Atherosclerosis 1991;87:119-128,吉川純一、閉塞性動脈硬化症 診療手引、協和企画：p

4、20、2000,血管事件脑梗塞缺血性心脏病,怀疑动脉硬化闭塞症的患者:建议常规检查下肢缺血情况 即常规检查ABI,踝肱比值（ABI）,ABI（踝肱比值）：踝部动脉压与同侧上 臂肱动脉压之比ABI0.9，检测闭塞性动脉病的敏感度和特异性近乎95%ABI0.4，表示有严重的闭塞性动脉病而且容易发生组织缺血,Clin Cardiol 2002;25:3-10.,徐景星 血栓与抗栓酶 慢性周围动脉闭塞症 沈阳出版社 1992,PAD病变程度分级,Fontaine分级：I期：轻微主诉期：自觉皮温降低，怕冷或轻度麻 木，活动后易疲劳 II期：间歇性跛行期：病人行走时，肌肉痉挛、疼痛 及疲乏无力，休息后方可

5、继续活动 III期：静息痛期：侧枝循环建立不足，患肢严重缺血，休息时也感 到疼痛、麻木、感觉异常。IV期：组织坏死期：侧枝循环十分有限，出现营养障碍，皮肤温度 降低，色泽为暗紫色。逐步发展为溃疡、坏疽。,侧枝循环影响疾病进展的重要因素,血管狭窄和闭塞的过程中，伴有侧枝循环形成。这些侧枝虽不能完全改善肢体缺血，但能防止肢体出现急性缺血。如侧枝循环丰富,一般不发生肢端坏疽如侧枝循环不丰富，代偿功能较差，可导致脚趾及脚尖皮肤出现坏死 或坏疽,吴庆华 等国际外科学杂志 2007，34（12）860-861）,侧支循环形成存在的意义,目前临床医生对动脉狭窄和闭塞的认识程度已经明显提高，各种血管再通的手术

6、及腔内治疗都在开展，但普遍对侧支循环形成存在的意义重视不够 正视这些侧支循环的存在，要加强术前、术中对这些侧支循环的辨认和保护意识，并依据其存在做出合理的治疗方案，选择和设计正确的手术方式有很大的必要性,吴庆华 等国际外科学杂志 2007，34（12）860-861）,PAD药物治疗原则,降低血液黏度抑制凝血酶活性抑制血小板聚集缓解血管痉挛促进侧枝形成疏通微循环改善血流量,徐景星 血栓与抗栓酶 慢性周围动脉闭塞症 沈阳出版社 1992,PAD患者的血管特点,血管壁高度障碍（动脉硬化性变化）多见全身性的动脉内膜高度肥厚及中膜钙化-血管扩张能力降低红细胞变形能力降低、血液性状的异常（凝血功能亢进、

7、纤溶能力下降、血小板功能亢进）-凝血激活状态,抗血小板治疗是基础,外周动脉闭塞症的非手术药物 治疗,抗血小板治疗 抗凝治疗,血栓,改善侧枝循环,抗血小板药 物,由于血小板超微结构、血小板的粘附、聚集和释放功能，以及花生四烯酸、血栓素、前列腺素的研究进展，使抗血小板药物在防治血栓形成中取得较好的疗效,抗血小板疗法应属于抗凝疗法范畴，但目前根据作用机制，将其单独列为防治疗法之一。抗血小板疗法疗效确切，长期服用出血危险小，无需监测,近年来研究表明，血小板在动脉硬化及血栓的发生过程中起重要作用，抗血小板药物可改善肢体血管疾病的症状。如间歇性跛行、冷感、疼痛、溃疡,PAD患者抗血小板药物的应用,应用抗血

8、小板药物8-12周-进行适当锻炼 多普勒超声和脉搏容积测定 8-12 周后复诊 若抗血小板药物有效，终生应用2.若抗血小板药物应用8-12周无效,血管介入或搭桥手术 继续抗血小板治疗 每 3-6 月复查彩超 必要时降低再次介入治疗的门槛,Ohki 2007,常用的抗血小板药物,环氧化酶抑制剂:阿司匹林 ADP受体拮抗剂：抵克立得、氯吡格雷(波立维)5-羟色胺2受体拮抗剂：沙格雷酯(安步乐克)具有明显的改善侧枝循环，抑制血小板聚集及血管平滑肌增殖的作用 磷酸二酯酶抑制剂：西洛他唑(培达)抗血小板作用及扩张血管作用,多种药物的抗血小板作用,Signal Transduction Therapy,安

9、步乐克,抵克力得,西洛他唑,切应力,serotonin,ADP,epinephrine,collagen,thrombin,TXA2,SignalTransduction,aspirin,release,vWF,fibrinogen,GP II b/IIa antagonist,GP II b/IIa complex(Fibrinogen receptor),PDGF etc.,阿斯匹林（aspirin）抑制血小板膜上的磷脂酶，使环氧化酶乙酰化,并抑制TXA2合成酶三个环节，从而阻断TXA2合成，抑制血小板聚集,一次服用阿斯匹林325mg，可抑制血小板大约90%的环氧化酶活性.由于血小板是无核

10、细胞，不能重新合成环氧化酶，故阿斯匹林对环氧化酶的抑制是不可逆的,但血管内皮细胞的环氧化酶对阿斯匹林的敏感性要比血小板低，且服用6h后大约60%酶的活性己经恢复 因此，国内外学者提示：阿斯匹林不足以防止血管重建术后吻合口的血栓形成,肠溶阿斯匹林（拜阿）使用剂量为100325mg qd,主要是预防高危患者血栓形成，但作用较弱，不能预防血管吻合术后吻合口的血栓形成，亦不能防止介入治疗（球囊扩张或支架置入）后的血栓形成,阿斯匹林在防治血栓栓塞性血管疾病方面有着广泛的作用.研究表明,它用于心脑血管疾病高危患者,可使 u心脑血管事件如死亡、心肌梗死或卒中降低25%,u动脉栓塞事件降低48%u肺栓塞减少6

11、7%u深静脉血栓形成减少23%,但阿斯匹林的抗血小板作用存在个体差异，有的患者尽管长期服用常规剂量（75-325mg/d),但实验室检测却发现其血小板聚集能力未被有效抑制,有的患者仍发生血栓栓塞事件,这些患者可能存在阿斯匹林抵抗,前者称为生化阿斯匹林抵抗,后者称临床阿斯匹林抵抗.,临床阿斯匹林抵抗指阿斯匹林不能使患者免于发生缺血性心血管事件和血栓栓塞性血管疾病.其原因可能与下列因素有关:u血小板激活的替代途径,u阿斯匹林对血栓素的生物合成不敏感 u药物间的相互作用,如同时服用布洛芬 u阿斯匹林剂量过低 u血小板加速更新 u血小板组份或花生四烯酸代谢酶的基因多态性,但不可否以的是,阿斯匹林抵抗存

12、在一定群体,在不同人群中,不同的原因导致相同的特征结果,对于生化阿斯匹林抵抗,因目前大多数试验缺乏特异性,体外试验结果是否与体内实际发生血小板聚集或抑制状态相关,还不清楚 一旦发生阿斯匹林抵抗,只有更换其他抗血小板药物 物,西洛他唑（cilostazol）它具有抗血小板聚集和血管扩张作用，并能抑制TXA2引起的血小板聚集 浙江(日本)大冢-培达(Pletaal)国产文本-赛活灵,西洛他唑抑制血小板聚集的作用主要是通过抑制磷酸二酯酶（PDE）的活性，使cAMP浓度上升，从而抑制血小板聚集，不仅抑制血小板的二次聚集，对一次聚集也有抑制作用，且对血小板聚集有离解作用,西洛他唑可使血管平滑肌细胞内的c

13、AMP浓度上升，从而使血管扩张，增加末稍动脉的血流量 西洛他唑同时可通过降低甘油三酯水平，升高HDL-C水平，改善血脂代谢紊乱,西洛他唑标准治疗剂量100mg Bid 约95%98%的药物在血浆中结合，主要通过肾脏排泄，由细胞色素P3A4系统代谢，不抑制P450系统,90-202研究：剂量反应研究 该研究是一项在美国的多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照的临床试验，为期24周 西洛他唑有两种给药剂量：100mg Bid和50mg Bid与安慰剂进行对比 Arch Intern Med.1999,159:2041-50,该研究使用固定活动平板方法，患者以3.2公里/小时的速度在12.

14、5度的斜坡上行走，消耗能量大约比一个人在平地上行走时要多23倍,结果 服用西洛他唑50mg Bid患者，最大行走距离要比安慰剂组多38米 服用西洛他唑100mg Bid患者，最大地走距离要比安慰剂组多106米 服用西洛他唑100mg Bid患者，在24周的研究过程中，任一时间上最大行走距离和无痛性行走距离的增加都有统计学意义,96-202研究：对比性研究 该研究是在美国进行的对西洛他唑和己酮可可碱进行了比较，采用前瞻、随机、双盲、安慰剂对照、平行对照研究，共涉及54个中心，为期24周西洛他唑100mg Bid己酮可可碱400mg tid Circulation.1998,98:678-86,结

15、果 安慰剂组和己酮可可碱组两组相比，最大行走距离无统计学意义 两组患者行走距离较基线水平增加了68米 而西洛他唑患者与基线水平相比，行走距离增加了113米,服用西洛他唑患者要比安慰剂组和己酮可可碱组高一个行走坡度，西洛他唑组不仅能走得远，而且走得高,西洛他唑副作用中以头痛、头昏为主，有时头痛是撕烈性的，尤其是老年人.多与一次剂量较大（超过200mg）或每日剂量较大（超过300mg）有关，此药的治疗剂量与出现不良反应剂量之间的范围较小，应引起注意,文献报告西洛他唑不宜与红毒素、奥美拉唑、葡萄柚汁同时服用，因后三者是细胞色素酶系统的抑制剂，同时服用，可能会增加西洛他唑及其代谢产生的血浆浓度，增加副

16、反应,某些抗真菌药物，如酮康唑也会对西洛他唑血浆浓度有影响 西洛他唑禁用于充血性心力衰竭病史的患者，因为磷酸二酯酶抑制剂会增加心血管死亡率，降低3级、4级心衰患者的生存率 Accessed.2000,July,13,硫酸氯吡格雷（Clopidogrel hydrogensulfare）抗州赛诺非-波立维（Plavix）每片75mg 75mg qd 深圳-泰嘉（Talcom）每片25mg 75mg qd,氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，能选择性抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP和糖蛋白GPb/a复合物，从而抑制血小板的聚集，不影响磷酸二酯酶活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体

17、，使血小板的寿命受到影响,氯吡格雷抑制血小板聚集作用较强，但对血管平滑肌作用微弱,即血管扩张作用较差.心内科常用于冠状动脉球囊扩张或支架置入后长期服用,氯吡格雷可增加阿斯匹林对血小板聚集的抑制效果，故不宜合用，与肝素合用虽无相互作用，但应格外小心 肝损害及出血倾向患者慎用，与非甾体抗炎药合用可能会增加胃肠出血的危险,氯吡格雷抵抗,定义:在520mol/L ADP诱导下,氯吡格雷给 药后抑制血小板聚集与基线时相比,增长幅度10%,阿司匹林抵抗可伴氯吡格雷抵抗,美国休斯顿 Methodist DeBakey 心脏中心lev等报告:阿司匹林抵抗者常可伴发氯吡格雷抵抗,因而这类患者在经皮冠脉介入术(P

18、CI)后发生血栓栓塞事件的危险增加.对于这类患者,应用作用于其他位点的抗血小板药物会有所裨益,盐酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）安步乐克（anplag）-日本三菱 是世界上首次开发合成的5-羟色胺(5-HT)受体选择性拮抗剂，即只拮抗5-HT2，不拮抗5-HT1、5-HT3和5HT4，从而避免了药物副作用,1948年首次在凝集的血块里发现血管收缩样物质，称作serotonin，即5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine）,Journal of Biology and Chemietry 1949;180:961-969,5-HT化学结构：,5-羟色胺

19、（5-HT）的发现,5-HT分子式：C10H12N2O.(COOH)2,5-HT是一种单胺类神经递质在中枢神经系统，5-HT主要参与睡眠、镇痛、呕吐、体温调节等反应在心血管系统，5-HT主要参与血管收缩、血小板聚集和血管平滑肌细胞增殖等活动5HT通过相应的受体发挥生物学效应,5-HT能药物的作用和临床应用,安步乐克通过拮抗血管平滑肌上的5-HT2受体来抑制血管强烈收缩，同时拮抗血小板上 5-HT2 受体来抑制血小板凝集 100mg bid-tid,5-羟色胺的作用及安步乐克的作用点,安步乐克受体选择性高,受体,药物,与-HT各种受体进行结合实验(大白鼠)表明:安步乐克对-HT2受体起选择性拮抗

20、作用,上表是把安步乐克与-HT受体的亲和性测定值设定为00时其它受体的相对值,丸山惠子等人:J.Pharmacobio-dyn,14,177,1991,盐酸沙格雷酯对血管的双重作用,抑制受损血管的收缩,抑制侧枝血管的收缩,改善循环血流量,西洛他唑、贝前列腺素、PGI2等扩张正常血管,Dual Effect（受损血管侧枝血管）血管扩张作用,Cohen等报告，摘除杂种狗冠状动脉，并去除内皮细胞，作成血管切片后放入血小板凝集液中，血管发生强烈收缩。如事先加入5-HT2拮抗剂，则能抑制血管收缩 结果发现使血管收缩的物质主要是5-HT,但是，如果血管的内皮细胞没有被去除，则不发生类似的血管收缩反应 很清

21、楚的表明，5-HT只对无内皮细胞的血管才具有收缩作用,Heistad等从那些有冠状动脉粥样硬化和无冠状动脉粥样硬化的尸体上取下冠状动脉作轮状切片，观察它们对5-HT的收缩反应,结果发现：有冠状动脉粥样硬化者的动脉对5-HT发生强烈的收缩反应，因为血管内膜遭到病变而损伤 无冠状动脉粥样硬化者的动脉对5-HT无反应，因为血管内膜是完整的,进一步研究发现，这种现象的结果取决于血管内皮细胞的完整性，而动脉粥样硬化破坏了内皮细胞的完整性在5-HT的作用下，导致血管的收缩,血管内皮细胞中存在5-HT1受体，它受到刺激后可使血管平滑肌舒张 血管平滑肌内存在极少的5-HT1受体和主要的5-HT2 受体。5-H

22、T2 受体受到刺激后，可使血管平滑肌收缩 5-HT2受体也存在于血小板，可促使血小板凝集,安步乐克通过拮抗血管平滑肌上的5-HT2受体来抑制血管强烈收缩，同时拮抗血小板上的5-HT2受体来抑制血小板凝集，从而达到抑制血小板凝集和血管扩张作用,由于安步乐克选择性拮抗5-HT2受体，从而能使慢性动脉闭塞等病人所引起的间歇性跛行、冷感、疼痛、溃疡等缺血性症状改善,安步乐克抑制血小板聚集引起的5-HT释放反应,在血小板聚集过程中由浓染颗粒释放出的5-羟色胺，会增强它的血小板聚集。安步乐克可抑制胶原引起的血小板凝集，且在该浓度下抑制了血小板释放5-羟色胺。,制血含有标记14C的5-羟色胺的家兔血小板，测

23、定胶原引起血小板聚集及5-羟色胺释放反应。,原启人 等：Thromb.Heamostas 65:415,1991,安步乐克对侧枝循环的改善作用,结扎单侧股动脉，2-4周后在形成侧枝循环的大鼠股动脉起始部注入5-羟色胺，可观察到下肢血流减少且有侧枝循环障碍。安步乐克具有随剂量增加而增强的功能，其对由5-羟色胺引起的下肢侧枝循环血流量的减少具有改善作用。,用设置在足底部激光多普勒血流计测定下肢流量,对侧支循环障碍型的血流改善作用,血流量,对照,meanS.E.,用药量,(n=10),(n=5),(n=7),安步乐克改善红细胞过滤速度,已知动脉硬化闭塞症患者及血栓闭塞性脉管炎患者的红细胞过滤速度降低

24、，闭塞性动脉硬化症(ASO)患者口服ANPLAG(75mg-300mg/日，共4周)，ANPLAG自服药开始之日起就可使红细胞变形性指标的过滤速度上升。,各检查日的给药后1.5小时采血，用Reid变法测定红细胞过滤速度。,山口 宽，等 临床医药 7：1235，1991,对间歇性跛行的临床报告,掛札敏裕：Prog.Med.,19,288,1999,服药前,服药后,226.3,547.1,p0.05,1,000,900,800,700,600,500,400,300,200,100,0,跛行距离（m）,：下肢闭塞性动脉硬化症Fontaine 分类级且未接受过治疗的患者10例,对象,：盐酸沙格雷酯（

25、安步乐克）片100mg 口服，一天3片，分3次。采用3km/hr、120坡道的运动负荷试验，原则上测定服药前与服药8周后的跛行距离，比较“达到不能行走状态的距离”。,方法,安步乐克不能通过血脑屏障，因此不具有直接拮抗中枢的5-HT2 受体的作用，它直接拮抗未梢血管的5-HT2 受体，并通过抑制血小板释放5-HT，从而间接地减少血中的5-HT,血小板内5羟色胺浓度,血浆中5羟色胺浓度,0,1,2,3,4,対照,PAD患者,型糖尿病患者,0,100,200,300,対照,PAD患者,型糖尿病患者,（nmol/109血小板）,（nmol/L）,p0.05,p0.02 p0.002 vs 対照,外周动

26、脉闭塞症患者血中5-羟色胺浓度,Barradas DS.et al.:Eur J Clin Invest 18(4)399-404,1988作図,社内資料,以往所用药物都是单纯抑制血小板凝集或单纯扩张血管,且选择性不强 安步乐克具有强大的选择性抑制血小板聚集作用，同时又有明确的抑制病变血管收缩的作用,药物副作用 日本一组报道，使用安步乐克3474例，发生副反应95例（2.73%)皮肤病变（发疹，搔痒等）0.37%消化道障碍（恶心、胃痛、腹痛、食欲减退、腹泻、胃出血等）0.92%,安步乐克对PAOD的临床疗效,国内各观察项目的改善度(n=62）,项目 n显效良好改善不变恶化良好以上改善以上疼痛

27、52161619106298冷感 57181521215895麻木 59131328504492溃疡 15751208087间歇跛行 6146312001667,1997 北京协和医院 北京安贞医院,安步乐克100mgtid 4周,从本组治疗三种疾病78例的临床效果来看，间歇性跛行、冷感、疼痛和溃疡等四个主要症状都有不同程度改善，改善率分别为96.4%、95.6%、88.9%和84.0%,评价沙格雷酯对冠状动脉支 架术患者再狭窄的作用,安步乐克降低PTCA手术后 再狭窄发生率,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,入选病例：79名患者入选本研

28、究。入选指征：入选的患者具有稳定性心绞痛和有原 发冠状动脉单支病变，1支主要冠状动 脉适合进行择期冠状动脉支架治疗。初 次诊断性血管造影经肉眼判断腔内直径 2mm的患者不入选本研究。,4个中心、前瞻性、随机、对照试验,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,服用和不服用沙格雷酯患者随访 冠状动脉造影显示的再狭窄率,安步乐克降低PTCA手术后再狭窄发生率,对照组：阿司匹林+噻氯匹定沙格雷酯组：阿司匹林+噻氯匹定+沙格雷酯服用时间：6个月N=79,American Heart Journal vol 145,Number 3 2003,Hiroak

29、i Iwakuma et al.:Therapeutic Research 22(2),365-370,2001,78 例周围循环障碍的患者,目的:,药物:安步乐克组(36 例):300 mg/day,培达组(42 例):200 mg/日,3个 月西洛他唑治疗3个月之后,42个患者中其中20位患者换用安步乐克 300 日 3个月.监测项目:日平均心率,ECG,日均血压,方法s:,结果:,平均心率,换药后的改变,治疗后,治疗前,36.160.026.966.792.953.6,63.8 10.054.0 6.967.5 8.372.3 10.567.7 10.674.6 9.7,65.5 11.

30、852.4 4.670.8 8.765.1 13.351.4 4.572.0 10.7,安步乐克组心率 60(n=10)心率 60(n=26)西洛他唑组心率 60(n=14)心率 60(n=28),心率增加患者比率,每日平均心率,61.8 10.2160.3 28.9 96.5 17.0414.5 30.8126.9 21.8 76.2 10.6,71.1 6.6158.7 31.4 95.7 17.3417.0 27.5125.6 17.9 75.9 14.0,日平均心率PR 间期lQRC durationQTc每日平均收缩压每日平均舒张压,使用安步乐克后,使用西洛他唑期间,*:p0.01(

31、n=20),*:p0.05,*:p0.01,*,*,*,*,*,安步乐克对心率无影响.,安步乐克特点,抑制血小板聚集 抑制病变血管收缩 抑制血管平滑肌增殖 改善侧枝循环血流量 改善红细胞变形能力 副作用发生率为2.23，使用安全,安步乐克概要,组 成 安步乐克片100mg，1片中含盐酸 沙格雷酯100mg效能效果改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性诸症状用法用量 成人1次100mg，1日3次，饭后口 服，也可随年龄及症状适宜增减包 装 安步乐克片100mg：PTP9片,应用抗血小板药注意事项,合理选择适应症警惕阿司匹林、氯吡格雷的抵抗性用药期间择期手术，须提前停药严重出血需输血小扳

32、悬液,抗血小板制剂一览,澤田康文等：月刊薬事45（3）567-586，2003 做部分修改,710天,710天（即血小板的寿命,24小时后达高峰,不可逆(环氧化酶被 乙酰化),抑制环氧化酶,0.4,0.39,阿司匹林,拜阿斯匹灵,1014天,810天(即血小板的寿命),24小时后达高峰,可逆(机理不明),增强腺苷酸环化酶活性；抑制GPb/a受体与纤维蛋白原结合,1.6,2,氯吡格雷,波立维,2天,0.51天,3小时内达高峰,可逆,抑制血小板磷酸二酯酶活性,18,3,西洛他唑,培达,1天(第二天),12小时,1.5小时后达高峰,可逆,抑制5-HT2受体,0.69,0.92,盐酸沙格雷酯,安步乐克

33、,停药-手术间隔,作用持续时间,作用达到高峰时间,作用可逆性,主要作用机理,半衰期(小时),Tmax(小时),通用名,品牌,外周动脉闭塞症的基础治疗:抗栓治疗,抗血小板治疗 抗凝治疗,血栓,改善侧枝循环,抗凝治疗,抗凝血药的种类,间接凝血酶和间接Xa因子抑制剂：普通肝素低分子肝素，磺达肝葵钠直接凝血酶和直接Xa因子抑制剂：水蛭素比伐卢定阿加曲班（诺保思泰）利伐沙班 维生素K抑制剂华法林,肝素（heparin）是间接凝血酶抑制剂,其抗凝作用须有抗凝血酶（AT）和肝素辅因子-参与，其中AT作用占80%，肝素与AT结合后，可使AT的作用增强10002000倍,普通肝素对FXa与F a最敏感，由于对a

34、因子有明显抑制作用,故易于出血.鱼精蛋白1mg可中和100u肝素 肝素进入血液后与多种血浆蛋白结合，由此导致肝素抗凝作用不可预测和肝素抵抗,肝素的局限性,生物利用度低，剂量-效果的可预测性差抗凝效果受AT影响，个体差异大诱发血小板减少症（HIT）及血栓形成综合征（HITTS）骨质疏松症,Circulation:2001.103.24,低分子量肝素 它缺乏特定的Fa因子结合位点，因而对Fa因子抑制作用较少,是其出血等并发症显著减少的原因,与普通肝素相比，半衰期长，是普通肝素的23倍，因不与血浆蛋白结合，使用时不需凝血相监测，出血副作用小,剂量常以抗活化第X因子单位表示，实际使用时按ml/支计算

35、如商品名为速避凝的低分子量肝素，0.3ml/支含3075u，0.4ml/支含4100U。常用量为0.30.6ml/d，分二次皮下注射，间隔12小时,世界首创选择性直接凝血酶抑制剂,诺 保 思 泰,NOVASTAN inj.,阿加曲班制剂1安瓿(20ml)中含有10mg,阿加曲班（Argatroban）是由日本三菱化学和神户大学于1978年共同研制合成的直接凝血酶抑制剂,于1990年获得批准应用临床 2000年被FDA批准用于治疗肝素诱发的血小板减少症及血栓症（HIT/HITTS）,阿加曲班(Argatroban)商品名诺保思泰（Novastan）是具有选择性阻断凝血酶作用的药物，是根据凝血酶活

36、性部位的立体结构而设计的，分子量仅为530.它是“三脚架”的结构(精氨酸结构、哌啶结构、喹啉结构),这种三脚架结构使它同凝血酶的活性部位呈立体性结合，从而达到强力的选择性的阻断凝血酶活性 阿加曲班作为一个新型抗凝剂，为临床应用带来了全新的选择,与凝血酶独特的结合方式,阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点结合，灭活凝血酶.由于其分子量小，能进入血栓内部，直接灭活己经与纤维蛋白结合的凝血酶，阻止血栓进展，改善局部侧支循环.阿加曲班还调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调导致炎症和血栓形成的细胞因子,传统所用抗凝剂均为间接凝血酶抑制剂，如肝素、低分子量肝素、华法林等，通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑

37、制凝血酶的生戒，其作用的发挥依赖抗凝血酶，其凝血效果和安全性相对不可预测，在临床应用中存在一定风险,而阿加曲班选择性作用于凝血酶，抗凝效果和安全性可以预测，其抗凝机制不会干扰血小板正常功能，对正常凝血功能影响小，不增加出血风险,阿加曲班和凝血酶的结合完全可逆，停药后APTT或活化的凝血时间(ACT)在2-4h内恢复正常.清除半衰期为39-51min，不受年龄、性别、和肾功能的影响，即便过量也能很快恢复自然凝血功能,代谢,松泽修等：药理与治疗，14，1113（1986）,阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁和粪便排出，肾功能不全时不需减量，但肝功能不全的患者应加强监测，并适当减量,阿加曲班无免疫原性，与

38、肝素抗体没有任何交叉反应 阿加曲班不产生任何中和或非中和抗体，效价恒定 一般情况下用药过程中无需进行剂量调整,阿加曲班与常用药物(包括阿斯匹林)之间不产生相互作用和干扰，合并用药不需要进行剂量调整 阿加曲班与华法林同时应用，可使INR明显延长，此时，阿加曲班的剂量应适当减小，当INR超过4，应停止使用,适 应 症,对慢性动脉闭塞症（Buerger病、闭塞性动脉硬化症和糖尿病足等）患者的间歇性跛行、冷感、静息痛及肢体溃疡等症状的改善,用法 用量 每安瓿10mg 每日用量20mg 使用时10mg加生理盐水250ml 3h滴完 两次间隔时间不能少于6h 但应视年龄、症状不同、适当地增减药量,抗凝药物

39、比较,阿加曲班的作用特点,分子量小 无抗原性 半衰期短 临床易于监控 抗凝作用可逆，使用安全 不影响肾功能,阿加曲班(诺保思泰)促进血栓溶解,血浆凝血块的溶解时间(分),(um),(Uml),*:P0.05*:p0.01,*,*,诺保思泰,肝素,给含有人血浆及tPA的反应液中加入CaCL2溶液产生血浆凝血块后,测定凝血块完全溶解后的时间,0 0.10 0.30 0 0.01 0.03,对凝血块内凝血酶的影响,N,Christopher et al.:Thrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,（nM）,N,Christopher et al.:T

40、hrombosis and Haemostasis 72(3):381-386,1994,对凝血块内凝血酶的影响,皮肤微循环血流量的增加,杉原浩等：医学和药学 31，811（1994）,对 象：闭塞性动脉硬化症患者8例使用方法：用葡萄糖500mL稀释诺保思泰10mg，1日2次，1次2小时静脉滴注。结 果：用激光血流仪，在上午诺保思泰滴注完毕后1小时测定右足背部的皮肤微循环血流量，发现在使用2周后开始有明显增加。不良反应：所有患者未发现明显不良反应。,ABI值的改善,赤速道等：医学和药学 30，409（1993）,ABI=踝部动脉血压/同侧上臂肱动脉血压,用法用量：诺保思泰10mg，每日1次，每

41、次2-3小时静点,北京协和医院，北京安贞医院 1999,总体有效率（中国）,有效改善下肢溃疡(中国),北京协和医院、安贞医院1999,ASO患者PTA术后的抗凝疗法,东京大学 第二内科 东丸贵信,对 象：闭塞性动脉硬化症患者22例,PTA术,病变部位,方法：诺保思泰10mg 2次/日，术后静点7天,ASO患者PTA术后的抗凝疗法,结 果：在22个病变处实施PTA，有19个病成功了，随访的17例患者中16例event free,1例有new lesion 再实施PTA,22 lesions,3 lesions,2 lesions,1 lesions,2 lesions,1 lesion,1 le

42、sion,1 lesion,16 lesions,17 lesions,19 lesions,Success,Event free,New lesion PTA,Re-PTA,bypass,Medical,bypass,东京大学 第二内科 东丸贵信,结论 下肢外周动脉硬化闭塞的患者,PTA术后使用阿加曲班作为抗凝,可获得满意的效果,诺保思泰与PGE1联合应用的疗效,整体改善度,NOVPGE1 NOV PGE1,52.4,36.0,33.3,N=90 阿加曲班:一天2支 PGE1:一天120ug 疗程为3周,梅津壮一等 Prog.Med 16:1439-1449,1996,阿加曲班治疗下肢深静脉

43、血栓的体会,一般资料 时间：2003，112007，1 例数：94例 病程大于10天以上。用其它治疗方法无效者。凝血功能测定无明显异常者。,庄舜玖 戚绍红等上海华东医院 2007,：,治疗方法冲击疗法：阿加曲班20mg静滴Bid*5天（d1d5）阿加曲班20mg静滴qd*5天（d6d10)一般疗法：阿加曲班20mg静滴qd*10天（大于70岁严重的心肺疾病患者除外）同时行凝血功能监测,阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的体会,庄舜玖 戚绍红等上海华东医院 2007,疗效判断疼痛：显效：疼痛完全消失。有效：基本消失。无效：无变化。肿胀：显效：双侧周径相差小于1cm。有效：大于1cm小于2.5cm。无效：

44、大于2.5cm。下肢沉重感：显效：下肢沉重感完全消失。有效：下肢沉重感基本消失。无效：无变化。,阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的体会,庄舜玖 戚绍红等上海华东医院 2007,结论疼痛：总有效率：93.3%肿胀：总有效率：73.45%下肢沉重感：总有效率：80.53%,阿加曲班治疗下肢深静脉血栓的体会,庄舜玖 戚绍红等上海华东医院 2007,禁 忌,1.出血性患者 颅内出血、出血性脑梗塞、血小板减少性紫癜、由于血管损伤导致的出血 现象、血友病及其他凝血障碍、月经其间、手术时、消化道出血、尿道出 血、咯血、流产、早产及分娩后伴有生殖器出血的孕妇等 该药用于出血性患者时，有难以止血的危险2.脑栓塞或有可

45、能患脑栓塞症的患者 有引起出血性脑梗塞的危险3.伴有高度意识障碍的严重梗塞患者 用于严重梗塞患者，有引起出血性脑梗塞的危险4.对本药品成份过敏患者,安 全 性,对慢性动脉闭塞症上市后药物监测的5019例病例统计发现不良反应有177例，占3.5%主要是出凝血障碍1.00%肝胆系统障碍0.7%腹泻、恶心等0.50%等,副作用(3.5%),无副作用(96.5%),包装及规格,【规格】20ml：10mg【贮藏】室温保存【包装】玻璃安瓿，10支/盒【有效期】3年,抗凝药、抗血小板药的手术前停药时间,监修：弘前大学医学部附属医院麻醉科教授广田和美先生,停药也有风险，所以要根据患者个人情况单独慎重对待。,华

46、法令（苄丙酮香豆素钠）Warfarin 通过与维生素K发生竞争性拮抗作用，从而使肝脏中依赖维生素K等物质形成凝血酶原和某些凝血因子的合成受阻，起到抗凝作用,由于血中已有的凝血酶原和某些凝血因子需经一定时间才能耗尽，因此，服用华法令后需经一定时间才起作用,诱导剂量3050mg/24h 维持剂量2.525mg/24h 作用达高峰时间3648h 作用持续时间45d 抑制作用是可逆的，给以维素生K即可逆转,使用华法令需实验室监测 PT不应超过对照的1.31.5倍相当于INR 2.03.0 INR=PT/control PT 每日监测一次，调整剂量稳定后12周检测一次,接受华法令治疗的病人中,达到有效治

47、疗范围血药浓度的不足50%,很多病人存在抗凝不足或抗凝过渡现象,从而增加血栓栓塞或出血的风险,华法令是R和S两种异构体的等量混合物,而S异构体效力较强.某些药物可抑制华法令R或S异构体的代谢，而使INR增加.甲硝唑抑制S异构体代谢 西米替汀抑制R异构体代谢 奥美拉唑抑制R异构体代谢 红霉素和胺碘酮抑制两种异构体,相反，增加华法令清除的药物会减低INR.如卡马西平、苯妥英钠和利福平会减低INR 第二代和第三代头孢菌素可增加INR，但不改变华法令代谢 华法令与阿斯匹林和其它非类固醇抗炎药合用，能增加出血的危险性，但不改变INR,华法令可通过胎盘致胚胎畸形 华法令对血小板和红细胞的损伤有利于血栓形成

48、 因此，华法令治疗中必需定期作凝血相监测（药典中有明文规定）外，还必需监测血细胞流变性,老年患者通常表现对华法林作用敏感性增强，尤应注意心衰、恶性肿瘤、营养不良、腹泻、维生素K缺乏等，均可延长凝血酶原时间(PT),妊娠期使用抗凝剂应注意，华法林可透过胎盘，引起胎儿某些部位的出血或畸形，但对中枢神经系统损害较小.当前共识认为，低分子量肝素及小剂量阿斯匹林，对妊娠期房颤或其他心源性栓塞副作用小,全球第一个口服直接Xa因子抑制剂 通用名:利伐沙班 商品名:拜瑞妥(Xarelto)英文名:Rivaroxaban 规格:10mg/片 剂:量:10mg QD(65岁无需调整剂量),一个分子的FXa能催化形

49、成约1000个凝血酶分子,因此,将FXa作为抗凝靶点比UHF和LMWHS将凝血酶作为靶点是更有效的抗凝策略 临床上停用抑制凝血酶的UHF和LMWHS后,常产生凝血酶反弹,导致血栓形成和相应事件的发生,大规模临床试验表明,直接Fxa抑制剂优于间接的抗凝血酶介导的抑制剂UHF和LMWHS UHF和LMWHS常结合血小板4因子,表达其抗原,导致肝素诱发的血小板减少症,利伐沙班是目前理想的口服抗凝剂 u单一抑制Xa因子,可以更有效抗凝 u单一抑制Xa因子,疗效可预测 u单一抑制Xa因子,治疗窗宽 u单一抑制Xa因子,对正常止血过程无影响 u单一抑制Xa因子,从理论上讲,仃药后不引起反弹,外周动脉疾病治疗的目标延长寿命和提高生存质量,安全用药是关键,谢谢,