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1、调脂治疗的重点与难点问题,北京协和医院张抒扬,长城国际心脏病学会议http:/www.gw-icc.org/,未经长城国际心脏病学会议组委会许可,任何组织和个人不得任意修改本PPT幻灯片.该课件发布于心血管网http:/,主要内容,一、调脂治疗的重点:高危患者-早期、强化治疗二、调脂治疗的难点:1）糖尿病患者调脂治疗2）特殊性脂质异常的处理3）他汀类药物的安全性问题4）联合用药中的问题5）提升治疗达标率,高危患者的早期、强化治疗,一、调脂治疗的重点:,确定高危病人,有多重危险因素的病人冠心病及冠心病等危症急性冠脉综合征冠脉血管重建术后,ACS患者有多个不稳定斑块,血管造影和IVUS显示的典型的
2、多个不稳定斑块。罪犯血管为左前降支的堵塞部分（A.箭头所指为管腔）；IVUS 在（B）和（C）又发现2个破裂斑块。,Rioufol et al,Circulation 2002;106:804-808.,不稳定斑块稳定斑块,Unstable Plaque,Stable Plaque,NCEPATP III 新报告强调:高危病人强化降脂,190mg/dL(160-190mg/dL；可选考虑降LDL药物,160mg/dL,160mg/dL,低危：01危险因素,160mg/dL,130mg/dL,130mg/dL,中等风险：2危险因素（10年风险10%）,130mg/dL(100-129md/dL;
3、可选考虑药物),130mg/dL#,130mg/dL(可选目标：100mg/dL),中等高危：2危险因素（10年风险1020）,100mg/dL(100mg/dL;可选考虑药物),100mg/dL#,100mg/dL(可选目标：70mg/dL，尤其是极高危患者),高危：CHD或CHD等危症（10年风险20%）,考虑药物治疗,开始TLC,LDL-C目标,风险类别,#对于高危和中等高危患者，只要存在生活方式相关的危险因素，就应考虑TLC，而无论LDL水平如何,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,NCEP新报告提示：强化治疗降胆固醇治疗的新趋势,极高危病人
4、可以选择的LDL-C 目标为70mg/dL(1.8 mmol/L)当在高危或中等高危患者使用降LDL药物治疗时，建议治疗强度至少应达到将LDL-C水平降低3040（标准剂量）。,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,在AMI24小时内用他汀可使早期死亡率减半,国家心肌梗死注册300823例AMI病人,根据病人服用他汀情况,将病人分为四组:1组:AMI 入院前接受他汀治疗,入院后仍继续(17118人)2组:在入院24小时内新开始他汀治疗(21978人)3组:未早期接受他汀治疗(126128人)4组:中断他汀治疗(9411人)比较各组病人住院期间事件的发生
5、率死亡危险:1组:5.3%2组:4.0%3组:15.4%4组:16.5%早期应用能够他汀心源性性休克、心律失常、心脏停搏以及心脏破裂的危险性也降低可能机制：减少在缺血心肌的炎症细胞聚集、氧化应激和单核细胞附着等,Am J Cardiol 2005,96:611,高危患者（ACS）早期强化他汀治疗的意义1)稳定斑块2)逆转斑块3)减少心血管事件作用主要源于他汀降低LDL-C的作用，部分源于抗炎、抗氧化、抗栓作用。,GAIN（德国阿托伐他汀IVUS）研究,131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀20-80mg/日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL-C降低42%(平均剂量36mg/天），常规治疗组降低16
6、%阿托伐他汀组斑块体积缩小，而且hyperechogenicity（高回声）指数增加（提示斑块密度和纤维组织增加）,Schartl M et al,Circulation 2001;104:387-392.Peter Libby et al,Am J cadiol 2003;91(suppl):4B-8B.,Plaque Volume,Hyperechogenicity,Hypoechogenicity,p=NS,p=.02,p=NS,“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,GAIN 研究显示：立普妥能够延缓斑块的进展和稳定斑块（3D IVUS),
7、Source:Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.,治疗12月后的改变(%),AtorvastatinUsual Care,立普妥组：LDL-C，15586mg/dL常规治疗组：LDL-C，166140mg/dL,阿托伐他汀(立普妥)20mg逆转斑块进展,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,ESTABLISH研究:ACS病人早期他汀治疗(日本),ESTABLISH:对照组的典型IVUS影像,基线斑块面积7.6 mm,6个月后斑块面积9.0mm,ESTABLISH：立普妥20mg组的典型IVUS影像
8、,基线斑块面积8.6mm,6个月后斑块面积6.4mm,MIRACL:填补治疗空白的研究,急性冠脉事件,MIRACL,4S3,AFCAPS/TexCAPS/WOSCOPS,CARE1/LIPID2,4个月,无 CAD病史,不稳定CAD,随机化原则:2496 小时,3 个月,t=0,6个月,随机化原则:CARE-320个月LIPID-336个月,随机化原则6 个月,稳定 CAD,一级预防,二级预防,Schwartz GG et al.Am J Cardiol 1998;81:578581.,随访时间:15.0年;26.1年;35.4年.,MIRACL结果：阿托伐他汀（立普妥）强化治疗仅16周即显著
9、减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间(周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,曲线在1个月就分离,立普妥80mg组：124（3.2）72（1.9）安慰剂组：124（3.2）135（3.5）,患者群：N:3086患者有不稳定性 心绞痛或非Q波急 性心肌梗死 入院后24-96小时内随机分组,PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infectio
10、n Therapy(TIMI 22),普伐他汀、阿托伐他汀治疗评估和抗感染治疗,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,PROVE IT结果:阿托伐他汀（立普妥）强化治疗组主要终点16%,16,P=0.005,立普妥80mg 降至62 mg/dL,普伐他汀40mg 降至95mg/dL,Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.,曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束,PROVE-IT研究结果,30天,90天,180天,随访结束,危险性降低,17,18,14,16,0.5,0
11、.75,1.0,1.25,1.5,阿托伐他汀更好,普伐他汀更好,Christopher P.Cannon,et al.N ENGL J MED 350;15.,阿托伐他汀(立普妥)强效降脂在30天时即可出现临床获益,早期、持续地降低LDL-C至显著低于目前治疗目标值的水平（立普妥组：LDL-C中位数水平降至62mg/dl）能使这些患者获益。,2004年8月ESC会议上公布了A to Z研究Z部分的结果,支持高危病人强化降脂 不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能存有差异,未达显著性，但有趋势（降低11）,0,15,20,10,5,0,4,8,12,16,20,24,患者数,辛伐他汀40/80mg/
12、d,安慰剂辛伐他汀20mg/d,2265,2039,1950,1855,1632,1377,1020,2232,2004,1904,1808,1571,1331,979,累积事件发生率（）,HR=0.89（95CI，0.76-1.04）；P=0.14,安慰剂辛伐他汀20mg/d,辛伐他汀40/80mg/d,de Lemos JA,et al.JAMA.2004;292:1307-1316,RR=16.7%,RR=14.4%,一级终点(CV死亡MI再发ACS卒中),对ACS患者强化降脂研究的比较,0,0,9,肌病事件,16,NA,11,研究后期&,18,16*,0*,研究早期,事件降低（）,38
13、,34,17,对照组间C-RP降低差值（）,28,NA,15,研究后期,33,63,62,研究早期*,对照组间LDL-C降低差值(mg/dl),4162,3086,4497,进入随机分组的患者数,PROVE IT 3,MIRACL 2,A to Z 1,*随机分组后120天测量，随机分组后90天测量，&研究结束时测量，CK升高超过10倍正常上限,1de Lemos JA,et al.JAMA.2004;292:1307-1316.2Kindy S,et al.Circulation.2003;108:1560-1566.3Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;35
14、0:1495-1504.,ACS患者早期强化他汀治疗的意义,ACS患者常常有多个不稳定斑块强化他汀治疗可稳定斑块、降低再发事件、阻断/逆转斑块进展其作用主要来源于他汀降低LDL-C的作用，部分来源与其抗炎、抗氧化、抗栓，达到稳定斑块作用,Schwartz et al,A Heart J.2005;149:377-340.,相对危险性下降,RIKS-HIA-Cox 回归分析他汀及/或 14天内进行血管再通术比较,34%(p0.001),46%(p0.001),64%(p0.001),Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436
15、;Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress.Amsterdam,August 2630,2000.,(天),1、糖尿病患者调脂治疗2、特殊性脂质异常的处理3、他汀类药物的安全性问题4、联合用药中的问题5、提升治疗达标率,二、调脂治疗的难点,难点1、糖尿病血脂异常的处理（高TG/低HDLC）,治疗的首要目标是降低LDL-C减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非HDL-C是治疗的次级目标(如TG2.3mmol/L,200 mg/dl)可考虑应用贝特或烟酸类(对于冠心病或冠心病等危症),难点
16、2.1 甘油三酯轻中度升高的处理,TG 200 499mg/dL(2.265.63mmol/L)主要目标：LDL-C达标非-HDL 胆固醇:次级目标非-HDL 胆固醇=VLDL-C+LDL-C=(总胆固醇 HDL-C)非-HDL胆固醇目标值:LDL-C目标值+30 mg/dL,NCEP,Adult Treatment Panel III.JAMA.2001;285:2486-2497.,难点2.2 甘油三酯极度升高的处理,NCEP,Adult Treatment Panel III.JAMA.2001;285:2486-2497.,治疗极高TG 500 mg/dL(5.64mmol/L)治疗的
17、目标:预防急性胰腺炎通常需服用贝特类或烟酸类尽快降低TG,难点2.3 低HDL-C患者的处理,HDL-C40mg/dL(1.03mmol/L)的处理治疗的首要目标是LDL-C达标减轻体重，增加体力活动(如果存在代谢综合征)非-HDL-C是治疗的次级目标(如果TG200 mg/dL)可考虑他汀类合用贝特类或烟酸类(对于冠心病或冠心病等危症),NCEP,Adult Treatment Panel III.JAMA.2001;285:2486-2497.,难点3.他汀类药物的安全性问题,他汀类药物不会增加癌症的发生率(Am J Med.2001;110:716-723)不会增加其他非心血管疾病常见的
18、不良反应：消化道症状(恶心、腹胀等）严重的少见不良反应：转氨酶升高(2%)肌病（1/1000）横纹肌溶解症（12/10万患者，1/100万处方）,他汀类药物的少见不良反应,转氨酶升高转氨酶升高超过正常上限3倍的发生率大约为1%，与剂量有关应该停止用药，通常在2-3个月内恢复至原来水平转氨酶升高多为一过性，持续性升高的不超过1.2%,导致停药的约为0.7%肌毒性表现为肌痛或肌无力，并伴有CK升高至正常上限10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，可测得增高的他汀类药物浓度肌病发生率0.1%，与剂量有关如肌病未及时发现，仍旧继续用药，可导致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭及时停药，可以逆转,降脂药物的肌病
19、发生率,最近丹麦学者进行英国人队列研究队列（1991-1997年）：17,219例病人至少接受一次降脂药处方；28,974例高脂血症，但未予治疗；50,000人选自一般人群，无高脂血症结果：服药组的肌病患病率为每万人年2.3例一般人群和高脂血症未治疗组分别为0.2例和0例口服贝特类者发生肌病的危险最大，42.2倍于不服者；他汀发生率为不服者的7.6倍,Epidemiology.2001 Sep;12(5):565-9.,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,严重不良事件报告/百万处方,140,160,Circulation.2005;111:3
20、051-3057,严重不良事件：报告的致死性、具有严重生命危险的事件 或导致患者住院治疗的事件。,他汀类药物严重不良事件发生率低,新近发表在CIRCULATION杂志上关于常用他汀不良事件报告的文章指出：,0,5,10,15,20,25,30,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,肝脏不良事件报告/百万处方,35,40,Circulation.2005;111:3051-3057,他汀类药物肝脏不良事件发生率低,肝脏不良事件：报告的肝脏不良事件。,0,20,40,60,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,非横纹肌溶解的肌肉不良事件报告/百万处方,80,100,Circulatio
21、n.2005;111:3051-3057,他汀类肌肉不良事件发生率低,非横纹肌溶解的肌肉不良事件：肌痛、肌病、明显CK升高，不包括横纹肌溶解事件。,0,1,2,3,4,5,6,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,蛋白尿不良事件报告/百万处方,Circulation.2005;111:3051-3057,他汀类蛋白尿不良事件发生率低,蛋白尿不良事件：报告的蛋白尿和肾病事件。,降脂药物使用期间的安全性监测,依据病人临床状况选择起始剂量，首次用药48周复查安全性指 标（AST/ALT和CK）和血脂。以后每36个月再复查上述指标;如果能达到要求，改为每612月复查一次。如AST/ALT超过正常
22、上限3倍，应暂停给药。在用药过程中应询问病人有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发 热等症状，血CK升高超过正常上限5倍应停药。用药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。,他汀类药物与其他药物相互作用的风险,他汀很少与其他药物发生相互作用。所有目前上市的他汀类药物所引起这种副作用的可能性是相似的。关于他汀类药物使用及其安全性的临床建议美国心脏学会/美国心脏协会/美国国立心肺血液研究所（ACC/AHA/NHLBI）,难点4、联合用药的问题,降低LDL-C的附加作用他汀类+胆酸螯合剂(BAS)他汀类+胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)他汀类+胆酸螯合剂
23、 或依折麦布+烟酸降低显著升高的甘油三酯贝特类+烟酸贝特类 或 烟酸+鱼油贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用他汀类+贝特类或烟酸BAS 或 依折麦布+烟酸或贝特类,他汀类与贝特类或烟酸合用的注意事项,使用小剂量他汀 避免用于肾功能不全者（Cr2.0mg/dL)避免与如下药物同用环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮维拉帕米 避免用于70岁老年人，特别是女性 不与吉非贝齐合用,难点5、临床实践中如何提高降脂达标率 1.根据指南的建议为不同危险分层的患者设定相应的LDL-C 靶目标值,特别要注意中高危患者的降脂幅度至少达到30-40%2.选择有效的药物，有效的剂量 3.
24、选择安全性高的药物，坚持长期治疗,在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比治疗前后LDL-C的降低百分比,BMJ 2003:326;1-7,治疗组24,000人 安慰剂组 14,000人,长期强化治疗给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多,Law MR.BMJ,2003;326:1423,总结,动脉粥样硬化是慢性、进展性病变，斑块破裂、血栓形成是ACS发生的主要原因，作为极高危患者，ACS病人常有多个不稳定斑块。对高危患者早期、强化、长期他汀治疗能够稳定斑块，阻断、逆转动脉粥样硬化的进展。,总结,介入治疗可以解决局部的狭窄，与他汀早期、强化治疗结合，可以给病人带来更大的获益，减少血管重建的再次需要、减少事件发生及降低死亡。他汀总的安全性良好，但不同他汀安全性及降脂强度上有不同；他汀使用中需注意监测安全性指标和血脂，如CPK/ALT和LDL-C。提高治疗的达标率。,谢,谢!,
