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1、抗血小板治疗中的实际问题及解决策略,北京大学第一医院霍勇,抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓 口服抗凝治疗 外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,DES在降低再狭窄率的同时也带来了新的问题支架血栓形成,DES 支架术后血管内皮化延迟 支架血栓形成,BMS 支架术后血管内膜增生反应 术后再狭窄,DES支架内血栓发生危险虽然很低，但逐年增加,SES vs BMS,PES vs BMS,DES影响内皮愈合,女性，71岁，成功SES植入术后16个月死于脑卒中,图1 SES表面内皮化80%,箭头所指为支架远端未被内皮覆盖,图2 SES表面内皮细胞呈铺路石样,图3 内皮细胞间连接不良,箭头所指为
2、血小板聚集,Circulation.2003;107:1340-1341,DES迟发贴壁不全与动脉瘤,Cypher支架术后6个月IVUS随访可见支架贴壁不全,其后有均质低回声实质团块,提示为血栓18个月IVUS随访时血栓消失,可见原位出现动脉瘤,Degertekin M,et al.Circulation 2003;108:2747-2750,DES过敏反应的表现和后果,全身表现:无其他原因可以解释的皮疹、呼吸困难、瘙痒、关节肿痛、肌痛、发热等过敏症状，持续至少2周局部表现:炎症细胞，尤其是嗜酸粒细胞浸润，可致血栓和动脉瘤,Nebeker JR,et al.JACC 2006;47:175-8
3、1,DES过敏病例报告Cypher植入后4m死于支架内血栓,术后30d曾出现过敏症状持续12周,左图为病理所见：A:支架内血栓C,D:支架金属丝周围肉芽肿反应，大量巨噬细胞和巨细胞E:高倍视野下可见大量嗜酸性粒细胞和T细胞浸润,DES植入后支架血栓的预测因子,支架血栓发生率（%）,支架植入后随访9个月总体支架血栓发生率=1.3%（P=0.09，N=2229）,早期停用抗血小板药物 肾功能衰竭 分支病变 糖尿病 左室射血分数,Iakovou I,et al.JAMA,2005,293:2126-2130.,早期停用抗血小板药物是支架血栓最强的独立预测因子,支架内血栓形成的预测因子,1年时ST的独
4、立预测因子（COX 模型）,急性期ST的独立预测因子（COX 模型）,亚急性ST的独立预测因子（COX 模型）,晚期ST的独立预测因子（COX 模型）,带来的启示,吸烟、胰岛素依赖性糖尿病、置入支架数量过多、弥漫性和完全闭塞病变等均为支架内血栓形成的独立预测因子大剂量氯吡格雷（600 mg）则可预防支架内血栓形成。,DES术后抗血小板治疗的剂量与疗程 需要全面权衡利弊,抗血小板治疗,疗程?Duration,剂量?Dosage,缺血事件、出血风险、依从性、价格,DES患者使用氯吡格雷12个月，显著降低死亡和心梗的再发,糖尿病病人PCI术后长期氯吡格雷治疗有益,BMS(n=251)DES(n=49
5、8),长期氯吡格雷治疗降低死亡及MI风险,JACC 2008;51:2220-7,Circulation.2007;115:813-818,对因任何原因不能依从12个月两联抗血小板治疗或预计12个月内进行外科手术者，强烈建议不要植入DES加强病人教育及院后管理，停抗血小板药前务必与心血管医生联系任何侵入性或外科手术需提前停用两联抗血小板治疗时均应考虑血栓的危害性，择期外科手术最好在充分抗血小板治疗后进行（DES 12个月后，BMS 1个月后）,DES术后持续两联抗血小板治疗至少1年,开放DAPT治疗,未来更长的疗程？DAPT(Dual Antiplatelet Therapy Trial)研究
6、设计,双盲安慰剂随机对照(RCT):12个月时明确符合入组条件12个月和30个月DAPT组的患者联合主要终点：支架血栓和MACCE；次要终点：严重出血33个月的随访包括3个月“反弹期”BMS组12个月vs30个月同期进行研究参与者自行决定支架类型和噻氯匹啶药物的选择（氯吡格雷或普扎格雷）,DES n=15,245BMS n=5,400,RDES n=12,196BMS n=4,320,初步阶段：入组,随机化：所有符合入组条件的患者,0 月,6个 月,12个 月,15个 月,30个 月,治疗结束,随访结束,33个 月,有MACCE*或严重出血的患者随访至12 个月，但是不符12个月时入组的入组条
7、件,MACCE*:Major Adverse Cardiac and Cerebrovascular event 严重心脑血管不良反应,FDA Townhall Meeting,TCT Oct 15,2008,ISAR-CHOICE-2研究结论,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12活性单位(VerifyNow),150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,Eur Heart J 2007 28(15):1814-9,高维持量氯吡格雷治疗可用于高危病人，但还需更多临床证据,ACC/AHA/SCAI最新PCI指南推荐,个体优化的抗血小板治疗疗程与剂量,高危病人的识别-目前还缺乏理想的预测模型,
8、抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓 口服抗凝治疗 外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,华法林+双联 vs 华法林+单一抗血小板治疗,GRACE研究,华法林与出血事件,日本BAT研究，4009例卒中或心血管病病人,冠脉支架术后病人应用华法林的安全性,严密监测INR是关键,华法林+DAPT:指南的推荐,ACC/AHA/SCAI PCI指南 2007华法林+低剂量ASA(75-81 mg)+氯吡格雷(75 mg),INR 2.0-2.5(IC)ACC/AHA UA/NSTEMI 指南 2007华法林+低剂量ASA(75-81 mg)+氯吡格雷(75 mg),INR 2.0-2.5(IIb
9、B)ACC/AHA STEMI 指南 2007华法林+低剂量ASA(75-81 mg)+氯吡格雷(75 mg),INR 2.0-2.5(IC),有效;ASA低剂量;监测INR;但缺少临床证据,抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓 口服抗凝治疗 外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,PCI后外科手术需平衡两大风险,血栓风险,出血风险,术前停用口服抗血小板药创伤时促栓因子释放血流动力学不稳定术后未及时恢复抗血小板治疗早期支架表面未内皮化,术前未停用口服抗血小板药短效抗血小板制剂 IV术后早期恢复抗血小板治疗,支架术后早期非心脏手术增加MACE风险,JACC 2007;49:122-124,
10、早期:BMS后1个月内;SES后3个月内,PES后6个月内,BMS,DES,Cruden NL,ACC 2008,All P0.05,All P0.05,苏格兰冠脉介入注册(03.4-07.3)；1953例于PCI后行非心脏手术,与PCI距手术间隔时间的关系,PCI后非心脏手术住院期心脏事件,PCI后非心脏手术血栓风险评估,PCI后非心脏手术血栓风险评估,PCI后非心脏手术围术期血栓预防,JACC 2007;49:2145-52,ACCP8:围术期处理建议,外科手术前需要临时中断阿司匹林或氯吡格雷时，建议在术前7-10天中断，优于术前即刻（2C）拟行CABG的患者，推荐持续阿司匹林至术时且术后
11、持续用（1C）；推荐术前至少5天最好10天内中断氯吡格雷（1C）。拟行PCI的患者，建议持续阿司匹林至术时且术后持续用；如果术前中断氯吡格雷，建议在PCI术后重新给予氯吡格雷300mg-600mg负荷剂量（2C）。置入裸金属支架6周内患者需要行外科手术，推荐在围手术期持续阿司匹林和氯吡格雷治疗（1C）。置入药物涂层支架12月内患者需要行外科手术，推荐持续阿司匹林和氯吡格雷治疗（1C）。,对接受抗血小板治疗的患者提出明确的围手术期处理建议,抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓 口服抗凝治疗 外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,血小板反应多样性在临床上意味着什么？,血小板集聚功能的改变（
12、5M ADP诱导的血小板聚集）,=-20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,病例数,Adapted from:Serebrauny V et al.J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51,低反应者是否有发生血栓事件的危险?,高反应者是否有出血的风险?,血小板反应多样性应对策略,增加剂量用其他药物替代 应注意平衡获益与出血风险,氯吡格雷剂量升高，低反应患者的比率减少,“抵抗”=28%(300 mg)“抵抗”=8%(600 mg),24小时时血小板聚集率(5mM ADP诱导的血小板聚集),Gurbel PA et al.J Am C
13、oll Cardiol 2005;45 1382,(n=194),3633302724211815129630,-30,-30,-20,-20,-10,-10,0,0,10,10,20,20,30,30,40,40,50,50,60,60,70,70,80,80,90,90,100,氯吡格雷 300 mg氯吡格雷 600 mg,患者(%),A,抗血小板治疗中的实际问题,DES迟发血栓 口服抗凝治疗 外科手术 血小板反应的多样性 消化道出血,Absorption,mediated by intestinal efflux pump(ABCB1),Hepatic metabolization of
14、 prodrug by P450(CYP3A5,CYP2C19),ADP receptor(P2RY12),GPIIb/IIIa receptor involved in platelet aggregation(ITGB3),细胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径。研究显示，PPI可抑制CYP2C19活性，从而改变氯吡格雷药代动力学,Thromb Haemost 2009;101:714-719,不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响,*,*与对照组相比P0.05,n=732,n=162,n=64,n=42,PPI降低氯吡格雷的益处？,2009年1月28日，加拿大
15、医学会杂志在线发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加患者再梗危险（n=13,636）该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加心脏病的复发率。但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用2009年3月4日，美国医学会杂志（JAMA）发表的另一项大型研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加因ACS 再次入院的危险(n=8205),PPI降低氯吡格雷的益处？,2008年10月，美国心脏学会（AHA）、美国心脏病学基金会（A
16、CCF）、美国胃肠病学会（ACG）联合发表共识意见，推荐急性心梗后服用阿司匹林的患者同时服用PPI，实际上其中许多患者也会同时服用氯吡格雷 根据上述研究结果，FDA在今年1月建议，当患者服用氯吡格雷时，临床医师应重新评价应用PPI的必要性,MEDCO研究：PPI对于氯吡格雷的影响具有类效应,MACE rates by PPI,Erick J Stanek，(SCAI)2009 Scientific Sessions.,血栓事件vs.消化道损伤，如何权衡？,“考虑所获得的全部证据，应限制PPI用于有明确适应征的冠脉支架后接受氯吡格雷治疗的患者。”,Clopidogrel Medco Outcom
17、es study的研究者Dr Erick J Stanek,“医生需要花时间与患者沟通合用PPI的风险，并且无论如何不能停用氯吡格雷。”,San Antonio,Texas大学健康科学中心Dr Steven Bailey,SCAI(美国心血管造影和介入学会）推荐：如果合适，对有胃肠道症状的支架置入的患者换用其他对于烧心和溃疡有效的药物，包括抗组胺（H2)的药物或其他的抑酸药包括抗组胺（H2)的药物 勃林格的Zentac（雷尼替丁）,葛兰素的西米替丁或其他的抑酸药。如果某些患者由于疾病问题仍然必须服用PPI，则应该在心内科、消化科或全科医生的指导下使用目前的研究结果之间差异很大，需要做更多的研究证实两者的关系,SCAI声明：对有胃肠道症状的支架置入患者，将PPI换用其他对于烧心和溃疡有效的药物,Thank You,
