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1、化妆品新技术在抗衰老与皮肤年轻化方面的应用,主要内容,抗衰老美容产品的发展趋势,2,皮肤抗衰老化妆品新技术,3,皮肤衰老原因及机理,1,一、皮肤的衰老及其机制,生老病死是人类亘古不变的自然规律,“抗衰”是当今社会永不过时的话题,20岁,30岁,40岁,50岁,60岁,人从20岁开始慢慢进入老化 40岁以后老化速度加快。随着年龄的增大，会产生各种各样的皱纹,皮肤松弛，色斑出现。,皮肤衰老的表象,皮肤衰老的外部因素,皮肤衰老的内因,皮肤老化的分子机制,二、抗衰老化妆品的发展趋势,1、市场分析,抗衰老市场涵盖化妆品、仪器、药品和保健品、中医养生等多个领域。中国已经步入老龄化国家，抗衰老的需求越来越多
2、，而且这个成长的速度还在急剧攀升，这就意味着庞大的市场。据福布斯数据统计，中国抗衰老市场已经达到45亿元的规模，但仍有1000亿元的发展空间。,中国人口年龄比重（%）,皮肤衰老表象比重（%）,2、中国美容行业发展过程及趋势,抗衰美容护肤产品成分的三次变革,化工/动物原料,植物萃取原料,生物活性多肽成份,作用：调节、修复作用,单一生物因子,作用：激活、修护、抗衰老，从细胞解决皮肤问题,抗衰产品原料开发动向,引领潮流的抗衰老化妆品,三、抗衰老化妆品新技术,1.抗衰化妆品新原料,2.抗衰化妆品新工艺,3.抗衰化妆品透皮新技术,1、化妆品新原料-生物活性添加剂,工程技术进步与产品升级,成分解析,活性多
3、肽在抗衰护肤品开发中的应用,抗衰修复类-细胞生长因子类抗氧化美白类-MT、SOD、GPX、GSH抗衰嫩肤类-细胞因子、胎盘提取物、胶原肽、乙酰已肽其它功能小分子生物活性肽,（1）抗衰修复类多肽-细胞生长因子,表皮细胞生长因子（EGF）碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)角质形成细胞生长因子（KGF）转化生长因子(-TGF)等。,FGF对来源于中胚层和神经外胚层的多种类型的细胞具有广泛的生物学活性的细胞生长因子。FGF在临床上具有广泛的应用前景。,-Beenken A,Mohammadi M.The FGF family:biology,pathophysiolo
4、gy and therapy.Nature Reviews Drug Discovery,2009,8(3):235-53,Fibroblast growth factor receptor(FGFR)signalling,FGFR 胞外区结构域,细胞生长因子作用机制,正常皮肤结构图与异常皮肤结构图,首次提出了肌肤护理的根本在于细胞激活与细胞修复的新理念，结合多年的临床研究与应用，出版了国内第一本生物医学美容专著基因美容，成为全国生物医学美容科技领头羊。,美容实质是细胞水平对皮肤的养护！,（1）促进新生血管形成-红润、祛黄气（2）促进细胞间质的合成与分泌-弹性与减皱、抗衰老（3）促进创伤愈合与
5、组织修复-长皮长肉（4）改善微循环，平衡色素代谢-嫩白肌肤，改善肤质,细胞生长因子主要生物学效应有：,成纤维细胞密度对比（NIH 3T3，培养24h)上：对照组下：给药组EGF(100ng/ml),体外细胞增殖实验,浅度烧伤临床效果,手术结合使用bFGF和EGF因子，疤痕明显减少,红血丝治疗前照片（aFGF）,1个半月后照片（aFGF）,给药7天，对比bFGF对胶原纤维发育的作用上：对照组下：给药组,促进细胞间质的合成与分泌-弹性与减皱、抗衰老,综合面部抗衰年轻化,全效修复复合因子连续使用12周：整体改善肤质，细纹减少，脸部润亮年轻化，皮肤弹力紧致,使用前,使用后,面部嫩肤减纹,1、化妆品新原
6、料-生物活性添加剂,生物活性因子制备过程分为上游和下游两个阶段上游阶段：主要是分离目的基因、构建工程菌(细胞)。下游阶段：从工程菌（细胞）的大量培养一直到产品的分离纯化和质量控制。,生物活性因子制备的基本过程,1,2,3,4,5,1、发酵 2、离心3、层析 4、分装5、冻干,生物活性因子的生产工艺流程,工业发酵设备，300 L 以上，大型发酵罐可达几吨至上百吨,发酵产物,非结合蛋白质,杂质蛋白,粗纯 产物（85%）,精纯 产物（95%）,FGF,重组人酸性成纤维细胞生长因子,目的基因表达产物的鉴定及三批原液、成品的检定,目标产物鉴定 分子量、紫外吸收、HPLC纯度、肽图、活性测定目标产物的杂质
7、分析 HPLC纯度、抗生素残留检测、外源DNA及宿主蛋白残留,rhaFGF的分子量测定-质谱分析,结论：质谱法测定rhaFGF分子量为15280D，与理论值15282D相吻合。,rhaFGF紫外扫描分析,结果显示：rhaFGF在277nm处有一明显吸收峰。,rhaFGF HPLC纯度分析,结论：HPLC测定结果显示，rhaFGF纯度大于95%,其纯度达到药用要求。,rhaFGF 效价测定,方法：MTT法，采用BALB/c3T3细胞结果：,rhaFGF外源性DNA残留量测定,2000802,2000801,2000803,阴性对照,10ng,1ng,100pg,结论：rhaFGF无外源DNA残留
8、。,rhaFGF氨苄青霉素残留量测定,2.02u/mLAmp,2.02u/mLAmp,2.02u/mLAmp,磷酸盐缓冲液,aFGF,aFGF,结论：rhaFGF无抗生素残留。,药效、药理、药动及毒理学研究,重组人酸性成纤维细胞生长因子,第二部分,动物模型：分别采用小型猪、大耳白兔背部刀伤模型，观察haFGF 20、60 和180 U/cm2 局部用药对创伤愈合的影响。选用bFGF作阳性对照。观察指标：1.创面面积：用创面照像、透明膜描记称量法记录伤后4、7、10、14天创面面积大小的变化；2.伤腔容积：用注水法测量伤后4、7天伤腔容积的变化；3.组织学检查：伤后7、14天取创面组织，观察创面
9、肉芽组织生长与再上皮化变化，以评价修复效果。,(一)方法,药 效 学 研 究,创伤后第4天,创伤后第14天,创伤后第7天,创伤后第10天,小型猪背部刀伤模型,创面面积及伤腔容积显著变小,小型猪背部刀伤愈合组织学变化,aFGF用药组,第7 天,第14 天,NS处理的刀伤组,皮下出血减少，胶原合成增多，真皮重建,兔背部刀伤模型,创伤后第12天,创伤后第16天,aFGF兔背部刀伤愈合组织切片,NS处理的刀伤组,aFGF用药组,第8天,第16天,皮下出血减少，真皮层修复重建，炎症减少,结论：,1、rhaFGF对小型猪和兔背部刀伤创面均有明显的促修复作用，表现在促进创面肉芽组织生长、毛细血管胚芽形成与再
10、上皮化。2、rhaFGF的三种不同剂量对小型猪和兔背部刀伤创面修复均有促进作用。综合创面面积、创面容积以及组织学变化，以剂量60U/cm2组表现出的促创面修复作用更为明显。,选择高剂量组（180U/cm2）的rhaFGF，利用放射性碘标记物125I-rhaFGF进行放射性示踪分析，分别测定rhaFGF 对新西兰兔破损皮肤和正常皮肤用药的血药浓度变化；rhaFGF原形物的测定利用放射性纸层析色谱法。,药 动 学 研 究,血浆中rhaFGF原形物时间-浓度变化曲线（破损皮肤给药）,1.动物破损皮肤用药毒性试验：家兔和豚鼠1800U/cm2（相当有效剂量的30倍）破损皮肤外用无毒性。2.小鼠皮下注射
11、毒性试验：其 MTD为4.4107 U/kg（大大超过有效剂量）。,急 性 毒 性 实 验,方法：,重组haFGF 900、1800、3600 U/cm2(分别相当于有效剂量的15、30、60倍)涂抹新西兰白兔破损皮肤4周，部分动物停药后进行2周恢复性观察。试验期间及停药后观察以下指标：1、一般状况、体重、体温；2、心电图、血液学、血液生化学、尿常规检查；3、rhaFGF抗体检测；4、组织学检查：系统解剖、脏器重量和脏器系数及组织学检查。附：预试验 1200 U/cm2（20倍）用药动物未出现任何异常变化；3周检测到抗体。,长 期 毒 性 实 验,1、rhaFGF各剂量组一般状况、体重、体温、
12、心电图、血液学、血液生化学、尿常规检查均无异常。2、rhaFGF给药3周后，给药各组动物的血中检测到抗rhaFGF抗体，且有剂量反应关系，以4周为最高，停药2周抗体仍存。,结果,3、组织学检查：（1）低剂量组(900 U/cm2)各组织器官均无异常变化；（2）中剂量组(1800 U/cm2)个别动物见淋巴滤泡增生等。停药 2周，上述变化恢复正常；（3）高剂量组(3600 U/cm2)半数以上动物见淋巴滤泡增生，个别动物精子细胞数量增加。停药2周后,上述变化减轻。4、未观察到rhaFGF的延迟性毒性反应。,动物局部用药毒性试验,1.皮肤刺激性试验：采用拟用临床浓度的重组 haFGF对豚鼠和家兔两
13、种动物进行皮肤刺激试验。结果表明：rhaFGF对正常皮肤和破损皮肤均无刺激性。2.眼刺激试验：rhaFGF浓度同临床拟用浓度。结果无眼刺激性。3.过敏试验：采用豚鼠进行皮肤过敏试验，结果阴性。,1微生物回复突变试验（Ames试验）：阴性。2小鼠骨髓细胞微核试验：阴性。3CHL染色体畸变试验：阴性。,遗传毒性实验,拟定临床方案,重组人酸性成纤维细胞生长因子,1.适应症：(1)烧烫伤（浅度、深度、肉芽创面）；(2)新鲜创面（包括外伤、冻伤、供皮区创面、手术伤口等）；(3)各种体表溃疡。2.用药途径：外用3.使用方法：60U/cm2,一天1次。,生物制品临床方案,I期临床：30例，重点考察药物安全性
14、、药物代谢、耐受试验II期临床：200例，双盲对照，重点考察药物有效性III期临床：600例，进一步考察药物有效性IV期临床：2000例，大规模随防，重点考察上市后不良反应美国：10亿美元，10年中国：1亿元，5-8年,质控严格，安全性，有效性！,（2）抗氧化美白类多肽,黑色素细胞与色素代谢,美白淡斑方法：1、抑制色素合成2、抗氧化、还原黑色素3、加快色沉的代谢,创新原料-MT（金属硫蛋白）,金属硫蛋白(metallothionein,MT)是一类低分子质量(27KD)、富含半胱氨酸(20%30%)、能结合重金属并能被金属诱导产生的金属结合蛋白。,哺乳动物MT的结构模型(Kagi eta1.1
15、987),MT-人体黄金,一种高营养高活性的多肽，是国际上公认抗自由基，抗氧化能力最强的活性多肽。国际报价$66.5/mg，人体黄金之美誉！其活性是 SOD的2000倍；维生素C的300倍 谷胱甘肽的800倍,MT 与 SOD 比较,金属硫蛋白与化妆品,MT细胞因子作用于黑色素细胞48h，可调整细胞状态和活力，减少黑色素生成,黑色素细胞（对照组）,黑色素细胞（给药组：MT细胞因子）,抗氧化提亮肤色,使用前照片,使用后照片,MT细胞因子连续使用12周：整体肤色提亮，改善肤质,使用前照片,使用后照片,淡化色斑，肤色提亮,（3）多肽与抗衰嫩肤,基因重组人胶原蛋白 Recombinant Human
16、Collagen,具有高亲和性、高纯度、高安全性的显著特点，是保湿、滋养、美白、淡斑功能性化妆品的重要原料。,生物相容性生物吸收性细胞粘附性促新细胞形成,具备胶原蛋白基本生物学功能,小白鼠背部去毛清洁后，涂抹荧光染料(tritc)标记过的明胶和人源胶原蛋白溶液；于4h，8h分别在涂抹试样区域取1cm2cm大小的皮肤，进行冰冻切片，采用荧光显微镜观察；结果表明：人源胶原蛋白具有较强的透皮吸收行为，而明胶的透皮吸收较差。,良好的透皮吸收作用,促进成纤维细胞增殖,EGF复配胶原蛋白促增殖曲线图,对照组,给药组,与一般的EGF相比较，EGF复配胶原蛋白其促细胞增殖效果更加显著。,补充EGF和胶原蛋白前
17、后皮肤结构对比,胶原蛋白流失，导致真皮层弹力网断裂，表皮层随之塌陷，形成干纹，并引发连锁反应，出现皱纹、色斑、红血丝、干燥、松弛、毛孔粗大、眼袋、黑眼圈等8种肌肤问题。补充EGF和胶原蛋白，可以修复和重建真皮层弹力网，紧紧锁住30倍水份，支撑起塌陷的表皮层，根本解决各种肌肤衰老问题。,眼部使用前照片,眼部使用后照片,EGF复配胶原蛋白连续使用12周：眼部细纹显著减少，皮肤细腻度增加,祛额头纹前照片,祛额头纹后照片,EGF复配胶原蛋白连续使用24周：额头皮肤光滑细腻，额头纹深度显著变浅,Week 0,Week 12,EGF复配胶原蛋白连续使用12周：显著痘坑深度减小，皮肤细腻度及滑度增加,EGF
18、复配胶原蛋白的安全性评价实验,新品1,（4）胜肽（寡肽）大牌宠儿,2011 年，国外多肽护肤年销售额已超过 160 亿美元，并以每年 30%40%的速度递增。已有多个国际知名品牌推出了胜肽化妆品，如玉兰油、雅芳、雅诗兰黛、兰蔻、欧莱雅、香奈儿、迪奥以及 SK-II等，掀起胜肽美容热潮。据调查发现，目前被国外著名品牌采用频率最高的几款胜肽为：棕榈酰五肽-3、乙酰基六肽-3、乙酰基四肽-5、棕榈酰寡肽（棕榈酰三肽-1）、棕榈酰四肽-3 和肌肽等，这几种美容胜肽被各个品牌采用的搜索结果均超过 500 条，足见其应用广泛。传统分类法将美容胜肽按机理分成：信号类胜肽（Signal peptides）、神
19、 经 递 质 抑 制 类 胜 肽（Neurotransmitter-inhibiting peptides）和承载类胜肽（Carried peptides）等。,促进基质蛋白（matrix protein）尤其是胶原蛋白的合成，同时还可能增加弹性蛋白、透明质酸、糖胺聚糖和纤维连接蛋白的生成。,美容胜肽按机理分类,类肉毒素机理，抑制肌肤的儿茶酚胺和乙酰胆碱过度释放，局部阻断神经传递肌肉收缩信息，使脸部肌肉放松，达到平抚细纹的目的，应用于眼角、脸部及额头祛皱,乙酰基六肽-3Argireline/Acetyl hexapeptide-3,主要成份：六胜肽、三胜肽，天然蚕丝蛋白 肽，液肽蛋白等主要功效
20、：本品属高营养类产品，尤其针对 各种受创型皮肤和松驰下垂皮 肤，有显著的修复和提升效果，深层补充皮肤所缺少的各类高蛋 白营养素，能有效增强皮肤抵 抗力，使皮肤健康光泽。,类蛇毒多肽（SYN-AKE),新品2,承载类胜肽,铜胜肽(GHK-Cu),新品3,蓝铜胜肽对受损皮肤具有抗炎、促进伤口愈合、皮肤自我修复，重塑皮肤组织结构的多重功能。,蓝铜胜肽具有良好的皮肤修复作用（新西兰大白兔）,(4）其他类胜肽,抗羰基化（glycosylation）：此类胜肽能保护胶原蛋白不被活性羰基类物质破坏和交联，同时一些抗羰化胜肽可清除自由基。具有此类功能的胜肽有：肌肽、三肽-1 和二肽-4 等。改善眼部水肿，改善
21、微循环，加强血液循环：乙酰四胜肽-5 和二肽-2 是有效的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，它们可以通过抑制血管紧张素I 转换为血管紧张素 II，从而改善血液循环。促进真皮修复：棕榈酰六肽-6是以遗传性免疫肽为模板研制的一种肽，能有效刺激成纤维细胞增殖和链接、胶原蛋白合成和细胞迁移。美白祛斑：这类胜肽能抑制在皮肤色素沉着中起关键作用的酪氨酸酶的活性，从而阻断黑色素向角质层传递，达到美白祛斑效果，如四肽-30、九肽-1 和六肽-2 等。,（5）其它小分子生物活性肽,海洋生物活性肽如小分子胶原肽、鱼类多肽、扇贝多肽、海绵多肽、海鞘多肽、海葵多肽、海藻多肽等;陆地生物活性肽如大豆多肽、乳蛋白活性肽、
22、麦胚活性肽、玉米蛋白肽等。,生物活性多肽的护肤原理,多肽或蛋白质:EGF、寡肽（三肽、六胜肽）等,激活,靶细胞,参与,自分泌旁分泌,斑、皱痘、肥胖修复、敏感等,表皮细胞成纤维细胞黑色素细胞脂肪细胞朗罕氏细胞血管内皮细胞,色素代谢,脂肪合成,细胞/组织修复,分泌功能（胶原/HA等）,免疫调节,护肤,生物活性肽类制剂的优势与特色,1、95%以上，纯度高、安全无副作用；2、真正地的无添加化工原料；3、高活性，从根本解决皮肤问题；4、非常优越的吸收功能（表皮与肠道）。,肽,活性蛋白经过结构修饰或保护处理后，以一定的有效浓度添加到护肤化妆品中，可以有效地与皮肤细胞发生作用，起到美容与护肤效果。例如：肝素
23、、甘露醇、右旋糖苷、粘多糖等。,多肽稳定性的问题,2、化妆品透皮新技术,渗皮吸收新方法,物理方法：超声波导入、电导、微创、MESOTHERAPY等化学方法：渗透剂的应用生物方法：脂质体、微囊包裹、TAT技术等,美塑枪,微针,（1）物理微创透皮技术,CO2点阵激光,微针结合活性多肽抗衰疗法,建立大量的皮肤微细管道，突破皮肤屏障，直接输送所需活性成分到皮肤最佳吸收位置。刺激皮肤自愈能力，诱导胶原生长，促进皮肤新陈代谢，保持皮肤弹性。激活细胞、修复受损组织，直接参与细胞代谢，达到去皱，提升，美白，抗衰老的功效；,（2）脂质体包裹技术,特点：多分子层球体，具有类细胞膜的脂质双分子层结构，易于与细胞膜融
24、合可进入细胞核发挥作用，具有长效的作用。,在抗衰护肤品中应用,原液-生物活性蛋白在液态长期保存的专利技术对FGFs进行脂质体（Liposome）包裹可有效避免FGFs与外界环境（如酸碱度、蛋白酶等）的直接接触失活，减少蛋白聚合化，对FGFs起到较好的保护作用。,（3）TAT 介导方法,TAT或TAT-药物分子的内化过程,穿膜肽TAT是一种带正电荷的短肽，它可以携带多种大分子物质（超过100kda)穿过细胞膜运送到细胞内9-37个氨基酸残基,短肽TD-1将该肽与胰岛素在生理盐水中简单混合并涂于糖尿病大鼠的皮肤上，即能产生良好的降糖作用。该肽还能帮助人生长激素透皮，显示它可能对蛋白质类药物有通用性
25、。,小分子TAT多肽应用实例,3、化妆品制剂新工艺,新型乳化技术,相对普通乳状液，新型乳状液乳化粒子具有独特的结构，具有促进化妆品有效成分在皮肤上的渗透、提高产品的稳定性、改善化妆品的肤感等优异的性能。应用于化妆品体系中的特殊结构乳状液：多重结构乳状液、纳米乳液、微乳液、固体颗粒乳化等。,微乳化技术,普通乳剂 微乳,微乳的概念,微乳液是一个由水、油和两亲性物质(分子)组成的、光学上各向同性、热力学上稳定的溶液体系。,微乳液能够自发的形成,液滴被表面活性剂和助表面活性剂组成的混合界面膜所稳定,直径一般在10100nm 范围内。微乳液的结构有三种:水包油型(O/W)油包水型(W/O)油水双连续型(
26、W/O/W或O/W/O),产品系列：,1、去眼袋凝胶：主要活性成分为包裹马栗树皮萃取物、咖啡因、左旋肉碱、积雪草等的纳米脂质体2、去黑眼圈眼用啫喱：主要活性成分维A、E和K纳米透明微乳液 3、祛皱凝胶：主要活性成分为辅酶Q10和寡肽纳米透明乳液,（2）温敏智能凝胶,（1）经皮渗透量大，经皮渗透速率高，改善了如生长因子等大分子蛋白体外用药渗透性差、吸收差而导致的生物利用率低等问题。（2）良好的粘附性使凝胶在皮肤表面的保留时间长，减少活性成分的流失和快速蒸发，具有良好的缓释效果，减少使用次数。（3）持久保湿、稳定、安全性高、使用方便，携带简单。,4、新产品开发,1.类蛇毒多肽系列,2.蓝铜胜肽冻干粉/面膜组合,3.活性温敏智能凝胶,减纹嫩肤,嫩肤修复,嫩白保湿,4.敏感皮肤调理精华,调理修护,5.纳米胶原多肽微乳,抗衰嫩肤综合年轻化,灵芝、马齿苋、白薇提取物,EGF/BFGF-胶原蛋白,厚生明德、格物创新,自主知识产权保护 难以逾越,品控,安全,效果,创新,THANK YOU,
