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1、器官移植受体感染器官移植受体感染 李嘉?博士于 1992 年加拿大阿 尔伯特大学获得医学博士学位,并在完成儿童传染病住院医师培 训。目前担任阿尔伯特大学儿科 学助理教授和加拿大阿尔伯特省 Dr.Bonita Lee 李嘉?公共卫生实验室儿童传染病和医 加拿大阿尔伯特省公共 学病毒学项目主任。研究方向包 卫生实验室项目主任 括肠道病毒、呼吸道病毒、HIV、产前监护和围产期感染等。实体器官移植受体 CMV、EBV、BKV 感染 临床实践指南 Bonita E.Lee 李嘉铭 M.D.,/0.Provincial Public Health Laboratory,AlbertaCMV:巨细 胞病毒
2、BKV:多瘤 病毒 BK EBV:EB 病 毒 PTLD:移植 后淋巴增值 异常 Fishman JA NEJM 2007 受体状态 亚型 免疫抑制 合适性 预防治疗 耐药性 病毒 患者 风险修正说明 时间和范围 移植物 Modified from 器官类型 Egli A el al Nephrol HLA 配对 Dial Transplant 2007 损伤 供体状态不进行预防性治疗时各项感染发生率 肺 胰腺 感染类型 肝 肾 心脏 心-肺 胰-肾 54%33-68%47%21-30%35%细菌 CMV 39-41%22-29%8-32%9-35%50%HSV 10-18%3-44%53%1
3、-42%6%VZV 8-15%5-10%4-12%1-12%9%10-16%1-26%2%1-5%32%假丝酵母 3-19%2-4%1-2%3-6%3%丝状真菌 15%4-11%5-10%1-8%卡氏肺囊虫 Patel R&Paya CV Clin Micro Review 1997 CMV 病危险因素 供体/受体 D/R 血清学状态 D+/R-:高危 原发感染 D+/R+D-/R+:中危 激活或重叠感染 D-/R-:低危 器官类型 肺肝 心-肺心 肾 小肠 胰腺 净免疫抑制状态(Net state immunosuppression),如:ALA 排异 其他免疫调节病毒 如 HHV-6 为何
4、要预防实体器官移植受体 CMV 感染?在抗病毒治疗广泛应用之前,CMV 是导致移植 受体死亡和移植物失功能的重要原因 即使在目前抗病毒治疗的时代,CMV 仍是实体 器官移植后最常见的感染性并发症之一 CMV 感染 vs CMV 病 CMV 综合征:疲乏,发热,白细胞减少 组织侵袭性疾病系统性:肺炎,胃肠炎,肝炎,中枢神 经系统感染,肾炎,心肌炎,胰腺炎等.CMV 感染导致的直接作用 vs 间接作用实体器官移植患者 CMV 感染预防 目前,少数几个以安慰剂进行对照的随机 试验和多个非安慰剂对照的随机试验,进 行了 CMV 感染预防性治疗的研究 研究结果解释上存在的困难:研究终点的不同和定义的不同
5、 CMV 病或 CMV 感染 监测手段以及监测频率的不同 免疫抑制方案的不同,不同人群感染风险不一 进行不同器官移植感染风险不一 加拿大移植协会对于 CMV 感染防治 的共识 器官/CMV 血清学 建议/普遍预防性抗病毒治疗策略时的 选择 配对 静脉注射更昔洛韦 5mg/kg/day or 3x week 肺,心-肺 BIII D+/R-*部分中心加用 CMV 特异 性球蛋白 部分中心一直持续到移植后 6 个月 静脉注射更昔洛韦 BII 肺,心-肺口服缬更昔洛韦 BIII R+口服更昔洛韦 BII 部分中心对高危患者加 用 CMV 特异性球蛋白*对这类高危人群而言,优先选择普遍预防性抗病毒治疗
6、策略?普遍预防性抗病毒治疗策略优于优先治疗策略 Preiksaitis JK et al Am J Transplant 2004 加拿大移植协会对于 CMV 感染防治 的共识 器官/CMV 血清学 建议/普遍预防性抗病毒治疗策略时的 配对 选择 口服更昔洛韦 3g/day A1 肾,肝,胰腺,心脏 缬更昔洛韦 900mg/day 除了肝移植,FDA 目前 D+/R-谨慎反对这类人群 3 个月缬更昔洛韦方案,A1 静脉注射更昔洛韦 5mg/kg/day?肾 A1,其他器 官 BII 肾移植人群可选择使用口服伐昔洛韦 8g/day A1 普遍预防性抗病毒治疗策略明显优于优先治疗策略,尤其是在没有
7、基础免疫而 病毒载量迅速上升的情况下,优先治疗策略显然存在逻辑上的困难。Preiksaitis JK et al Am J Transplant 2004 加拿大移植协会对于 CMV 感染防治 的共识 器官/CMV 血清学 建议/普遍预防性 抗病毒治疗策略时的 配对 选择 肾,肝,胰腺,心脏 口 服 更 昔 洛 韦 3g/day A1 R+缬 更 昔 洛 韦 除 了 肝 移 植 BII 伐昔洛韦 肾 移 植 AI 静 脉 注 射 更 昔 洛 韦 心 脏 移 植,可能需要 4 周疗 程 AI 不管是普遍预防性抗病毒策略,还是优先治疗策略,都是可以接受的。一些中心可能对低危患者(如 D-/R+,且
8、没有接受免疫诱导或抗排异治 疗的患者)选择进行临床观察而并不急于进行预防。Preiksaitis JK et al Am J Transplant 2004 病毒载量动态变化和 CMV 病 外周血 CMV 病毒载量监测可以作为促进 CMV 激活、复制的因素和机体针对 CMV 免疫反应之间平衡程度的一个监测标志 移植前 CMV 病毒载量和病毒载量上升速 度是发生 CMV 病的独立危险因素 Emery VC et al Lancet 2000CMV DNA 定量 PCR 的 ROC 曲线 5000 copies/ml:S 85.7%,S 86.8%;E P PPV 64.3%,NPV 95.7%2
9、000 copies/ml:PPV 50%,NPV 96.6%Humar A et al Transplantation 1999 1-Specificity SensitivityAlberta 大学的 CMV 感染防治指南 高危人群的普遍预防性治疗 缬更昔洛韦:D+/R-,不管移植器官类型 肺,心-肺,小肠 D+/R-6 m 和 R+3 m 中危人群的优先治疗方案:肾,胰腺,肝,心 D+/R+(实验室)-CMV-PCR 每周一次,2-12w 应用抗淋巴细胞抗体(ALA)诱导或抗排异治疗的 D-/R+临床 普遍预防性治疗后或 CMV 病治疗后每周进行一次 CMV-PCR,持续 8 周优先治疗
10、的 Cut-offs 值 Evaluation of impact of change to PCR and clinical algorithm-2006 如何确定普遍预防性治疗后发生 CMV 病的高危人群?在危险最高的(D+/R-)肺移植受体中,普遍性 预防治疗后 3 个月仍有 80%会发生 CMV 感染;实 体器官移植受体不管尽管进行 3 个月的预防性抗 病毒治疗,仍有 5-25%会发生 CMV 病.体液免疫?:血清学转换 day 100 并不是 CMV 病/病毒血症的预测因子;在移植后 6 个月时 IgG 阳性 患者,移植后 6-12 月时发生 CMV 病的几率在 1.3%,而阴性者为
11、 10%p0.002 CMV UL55 基因的基因型?:gB 基因多样性和以下 情况有一定相关:高病毒载量,CMV 病发病率,排异 的发生 CMV 病处理 治疗 更昔洛韦:5mg/kg iv Q12H,持续到 PCR/抗原血症转阴,症状缓解(14-21 天;+-20-25%复发率 危险因素:D/R,侵袭器官,高病毒载量,清除时间,剂量/免疫抑制类型,移植器官类型 诱导治疗后,几个注意点:复发风险小可以到此为止 系统进行 PCR/抗原血症监测 第二次预防?考虑到可能发生耐药 耐更昔洛韦的 CMV 感染 机制?突变 UL97?水平低,无交叉耐药 UL54?水平高,具有交叉耐药,西多弗韦 膦甲酸钠
12、实验室诊断 表型?需一定时间和精力 基因型?快,已知突变更敏感 危险因素+-高病毒载量,D/R,持续应用更昔洛韦,更昔洛韦剂量低 于治疗剂量,免疫抑制程度,器官类型 肺,肾-胰腺 EBV&PTLD EBV 潜伏在 B 细 胞,可导致多 克隆细胞增生。特异克隆的增 生不良可以导 致单克隆/多克 隆增生,在免 疫抑制情况下 可进一步进展 为 PTLD。Thorley-Lawson DA NEJM 2004 Preiksaitis JK Clin Infect Dis 2004 实体器官移植受体发生PTLD 的 危险因素 EBV 不配对 D+/R-的原发感染受体,由于细胞毒 性淋巴细胞反应延迟,中和
13、抗体缺乏,发生早期 PTLD 移植后 12 个月内 的风险最高 多脏器移植 心肺联合移植 肺 心 肝 肾 免疫抑制治疗,如:ATG 年龄 其他病毒感染:CMV,HCV 来源于 B 细胞生发中心和后生发中心的 PTLD 病例 预后较来源与幼稚 B 细胞的更差 PTLD 病理学分类 1.早期损伤:EBV 阴性 PTLD 刺激浆细胞增生 类似感染后单核细胞增多症 移植后较晚才发生 2.多克隆 PTLD 单克隆的机会更高 3.单克隆 PTLD 预后差?分类参照淋巴瘤分类 B-cell neoplasms T-cell neoplasms Diffuse large B-cell lymphoma Pe
14、ripheral T-cell lymphoma,immunoblastic,centroblastic,unspecified type usually large cell anaplastic Anaplastic large cell lymphoma T or Burkitt/Burkitt-like lymphoma null cell Plasma cell myeloma Hepatosplenic gamma-delta T-cell Plasmacytoma-like lesions lymphoma Maltoma Other e.g.,T-NK 4.Hodgkin 淋巴
15、瘤 HL 和 Hodgkin 淋巴瘤样 PTLD Jaffe et al.WHO classification of tumours 2001 IARC Press Nalesnik MA et al.Transplant Inf Dis 2001 病理学研究:PTLD 分类 细胞表型和谱系 基因序列分析或免疫组 化测定谱系标记 克隆性 是否感染 EBV EBER 原位杂交 原癌基因或抑癌基因的不平衡或改变 供体来源还是受体来源 按照免疫标记进行治疗 CD20 表达 利妥 昔单抗,CTL 的抗原表位 EBV 病毒载量测定对 PTLD 预防和 诊断的作用?总体而言:儿童实体器官移植受体的监测研究
16、显示,高病毒载量是 PTLD 敏感但不特异的预测 因子 成人实体器官移植受体中,高病毒载量特 异性较高,但缺乏敏感性 注意:即使是儿童患者,在移植后早期,也有低 EBV 病毒载量甚至测不到病毒载量的 EBV 相关 PTLD 病例报道普遍预防方案:抗病毒药物还是免 疫球蛋白?接受更昔洛韦和/或阿昔洛韦预防性治疗的患者仍有发生 PTLD;更昔洛韦进行预防治疗的历史对照或病例对照研究显示,不管是移植后立即开始,还是进行淋巴细胞抗体治疗时开 始,预防性抗病毒对降低 PTLD 发生率可能有一定好处;抗病毒药物和免疫球蛋白比较并未显示那种方案更优越 Keay S et al.Clin Infect Dis
17、 1998 Davis CL et al.Clin Transplant 1995 Darenkov IA et al.Transplantation 1997 Funch DP et al.Am J Transplant 2005 Green M et al.Am J Transplant 2006 Humar A et al.Transplantation 2006PTLD 预防:AlbertA 的优先治疗方 案 D+/R(-或年 确认高危人群 龄小于 18 月不 能明确是否从 母体得到抗体)其他研究:EBV 细胞特异 缬更昔洛韦或更昔洛韦 性 T 淋巴细胞监测能否提供 预防 14 周 帮
18、助进行预测?EBV 病毒载量监测:基线、移植后第四周到 20 周,每周一次 移植后 6-12 月每月一次 触发点?EBV 病毒载量并不 一定可测 EBV 病毒载量 1000 降低免疫抑制程度 抗病毒治疗 继续监测病毒 降低免疫抑制程度 抗病毒治疗 对已诊断的 PTLD 病例多学科结合处理感染问题基于病毒载量进行免疫抑制程度调节 是否能影响 PTLD 的发生?图 3:Kaplan-Meier 曲线:历史对照和治疗组 发展为 PTLD 的时间比 16%,5/30 较 p 0.11 2%,1/43 Lee TC et al Am J Transplant 2005EBV 不配对实体器官移植受体临床
19、特征 n113 Group 1 Group 2 surveillance n33 Pre-surveillance n80 平均年龄 SD yrs 15.5 18.3 23.3 22.2 性别 n,%男性 21 63.6 52 65 肾 12 23 肝 12 31 心 517 肺 38 心/肾 10 肾/胰腺 01 儿童 20 38 成人 13 42 PTLD n,%1 3.0*11 13.8*P0.18 Doucette K.Abstract WTC 2006 BKV 除了儿童,潜伏在供体器官的 BKV 是重要 来源之一 肾移植受体人群尿液中 BKV 的分泌率达到 10%-60%,1-10%
20、会进展为 BKV 肾病,其中 50%-80%继而移植肾失功能 据报道的危险因子:供体为死者,CMV,年 龄,男性,高加索人,糖尿病,免疫抑制 活检是诊断 BKV 肾病的金标准,活检可以 作为预测并能得到预防么 BKV 激活和 BKV 肾病的预测标志 尿液检查:含有病毒包涵体的脱落尿路上皮 细胞 Decoy 细胞),病毒颗粒检测已被 更敏感和特异的病毒载量定量 qVL 所取代 由于已经有报道发现尿液中高 BKV 和高病毒血 症均和肾病相关,需进一步获取临床数据以确定 最佳监测频率和期限 Pang XL et al J Clin Micro 2007 目前在 Alberta 大学,在移植后前 6 个月每月监测 一次病毒载量,6-12 月每两个月监测一次 BKV 肾病的处理 调节免疫抑制程度?平衡 来氟米特抗病毒治疗,西多夫韦,氟喹诺酮类(fluoroquinolones)因 BKV 肾病而导致移植肾失功能后再次 移植 Hirsch HH et al Transplantation 2005 Blanckaert K&De Vriese AS Nephrol Dial Transplant 2006 Randhawa P&Brennan DC Am J Transplant 2006 Bonvoisin C et al Transplantation 2008
