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1、拯救脓毒症运动：国际严重脓毒症和感染性休克管理指南：2012R. Phillip Dellinger，MD1；Mitchell M. Levy，MD2；Andrew Rhodes，MB BS3；Djillali Annane， MD4；Herwig Gerlach，MD，PhD5；Steven M. Opal，MD6；Jonathan E. Sevransky，MD7； Charles L. Sprung，MD8；Ivor S. Douglas，MD9；Roman Jaeschke，MD10；Tiffany M. Osborn， MD，MPH11；Mark E. Nunnally，MD12；S
2、ean R. Townsend，MD13；Konrad Reinhart，MD14； Ruth M. Kleinpell，PhD，RN-CS15；Derek C. Angus，MD，MPH16；Clifford S. Deutschman， MD，MS17；Flavia R. Machado，MD，PhD18；Gordon D. Rubenfeld，MD19；Steven A. Webb， MB BS，PhD20；Richard J. Beale，MB BS21；Jean-Louis Vincent，MD，PhD22；Rui Moreno， MD，PhD23；以及包括儿科组在内的脓毒症治疗指南
3、制订委员会成员 *目的： 提供拯救脓毒症运动：国际严重脓毒症和感染性休克管理指南2008版的最新更新。设计：共识委员会由代表30个国际组织的68名国际专家组成。各名誉团体均在重要的国际会议上组成（对于有那些委员会成员参加的会议）。并从一开始便完善了正式的利益冲突规避策略并贯彻至终，整个指南的制定过程均独立于任何行业基金。所有亚组负责人，联席副主委以及个人代表均召开过独立会议。整个制定过程主要通过各亚组之间和全体委员间的电话会议及网络讨论进行。方法：所有著者均被要求按照证据质量和推荐强度分级（GRADE）系统原则，将证据按质量从高（A）到非常低（D）、推荐强度为强的（1）或弱的（2）进行划分；在
4、标注强烈推荐中有低质量证据潜在缺陷的将会被强调；有些推荐没有等级（UG）；所有推荐分为三组：1）以严重脓毒症为直接目标的；2)针对一般监护危重病人和优先考虑严重脓毒症的；3）针对儿童的。结果：主要推荐和建议（按类别列出）包括：脓毒症病人在诊断后6小时内，早期定量液体复苏（1C）；抗菌药物治疗前行血培养（1C）；及时影像学检查以确认潜在感染灶（UG）；确诊感染性休克（1B）和无休克的严重脓毒症（1C）后，以一小时内使用广谱抗菌药物为治疗目标；每日评估抗菌药物治疗，适时降阶梯（1B）；在权衡所选方法利弊情况下，于诊断后12小时内行感染灶控制（1C）；初始液体复苏选择晶体液（1B），在后续治疗中需要
5、大量晶体液才能维持平均动脉压的患者，可给予白蛋白（1C）；并避免羟乙基淀粉方案（1C）；存在脓毒症相关的组织灌注不足和可疑低血容量的患者给予的初始液体负荷量至少达到晶体液30 mL/kg（有些患者可能需要更为迅速的补液和更大的液体量）（1C）；只要血流动力学动态和静态参数持续改善，那么液体负荷治疗可以持续进行（UG）；去甲肾上腺素应作为升压药物的首选，并维持平均动脉压65毫米汞柱（1B）；需要维持足够血压时可另外联用肾上腺素（2B）；血管加压素（0.03 U /分钟）一方面可以辅助去甲肾上腺素提升平均动脉压至目标值，另一方面可以降低去甲肾上腺素的用量，但不应作为首选升压药（UG）；不推荐多巴胺
6、，除非有很强适应症（2C）；在以下情况可予输注多巴酚丁胺或辅助升压药物使用a）高充盈压和低心输出量提示心肌功能障碍或b）尽管已达到足够的血容量和平均动脉压但低灌注表现仍持续存在（1C）；只要成人感染性休克患者，经充分液体复苏和血管活性药物治疗后能恢复血流动力学稳定，则应避免静脉注射使用氢化可的松（2C）；无组织灌注不足，缺血性冠状动脉疾病，或急性出血的情况下，血红蛋白目标为7-9 g / dL（1B）；急性呼吸窘迫综合征（ARDS）应限制吸气平台压（1B）采用小潮气量（1A）；应用不低于最小值的呼气末正压（PEEP）（1B）；脓毒症引起的中度或重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者应使用高水平
7、的PEEP而不是低水平（2C）；对ARDS相关的严重难治性低氧血症脓毒症患者，实施肺复张（2C）；脓毒症相关的ARDS患者在PaO2/FiO2比值100 mm Hg时，可经验性实施俯卧位通气（2C）；除非有禁忌，机械通气患者应抬高床头（1B）；无组织灌注不足证据的ARDS患者，应实施保守的液体策略（1C）；制定脱机和镇静方案（1A）；使用最小剂量镇静剂间断或持续静脉输注以滴定特殊目标为终点（1B）；病情允许，不伴ARDS的脓毒症患者应避免使用神经肌肉阻滞剂（1C）； Pao2/Fio2 180 mg / dL，给予胰岛素治疗，目标血糖上限180 mg / dL（1A）；连续性静脉 - 静脉血液
8、滤过和间歇性血液透析或许是等效的（2B）；应预防深静脉血栓形成（1B）；有出血危险因素的患者，采取预防应激性溃疡的措施，防止上消化道出血（1B），诊断为严重脓毒症/感染性休克的第一个48小时内，只要能耐受，应口服或经肠（如有必要）喂养，而不是完全禁食或仅经静脉注射葡萄糖（2C）；应同时制定治疗目标，包括治疗计划和临终计划（视情况而定）（1B），只要可行就尽早，但应在进入ICU72小时内（2C）。针对小儿严重脓毒症的建议包括：出现呼吸窘迫和低氧血症予面罩吸氧，高流量鼻导管吸氧，鼻咽部连续PEEP治疗（2C），使用物理检查治疗终点如毛细血管充盈（2C）；感染性休克相关低血容量，在5至10分钟内给予
9、20mL/kg（或等量白蛋白）的负荷量晶体液或白蛋白（2C）；感染性休克相关的全身血管阻力增高和低心排通常使用正性肌力药和血管扩张剂（2C）；氢化可的松仅在儿童怀疑或证实的“绝对”肾上腺皮质功能不全时使用（2C）。结论：大多数国际专家对1级推荐能给予善脓毒症患者最优治疗有着强烈共识。尽管有相当数量的治疗相关方面得到相对较弱的依据支持，但基于循征的脓毒症和感染性休克急性期管理推荐仍是提高危重病人中最重要部分（译者注：脓毒症患者）预后的基础。关键词：循证医学；推荐等级；评估；发展和评价标准；指南；感染；脓毒症；脓毒症集束；脓毒症综合征；感染性休克；严重脓毒症，拯救脓毒症运动 主办单位：美国的重症护
10、理协会，美国胸科医师学会，美国急诊医师学会，美国胸科协会，亚太危重病急救医学协会，澳大利亚和新西兰重症监护协会，巴西重症医学会，加拿大重症医学会，中国重症医学会，中国重症医学会 - 中华医学会，阿联酋重症监护协会，欧洲呼吸学会，欧洲临床微生物学和传染病学会，欧洲重症医学会，欧洲儿童及新生儿重症监护，美国感染性疾病学会，印度危重病医学会，国际泛阿拉伯危重病医学会，日本急症医学会，日本重症医学会，小儿急性肺损伤及脓毒症调查，急诊医学研究会，重症医学会（美国），医院医学会，外科感染协会，重症护理世界联合会，世界加强监护联合会。参与和支持：德国脓毒症协会，拉丁美洲脓毒症研究所。 脓毒症是全身性的，伤及
11、自身的感染应激反应，可导致严重脓毒症（由明确或疑似感染继发的急性脏器功能不全）和感染性休克（严重脓毒症加上液体复苏无反应性低血压）。严重脓毒症和感染性休克是目前主要的健康问题，在全球范围内每年危及数百万人，其中1/5死亡（往往更多），且发病率还在增加。与多发伤、急性心梗、卒中一样，在脓毒症发生最初几个小时里，给予及时恰当的治疗管理有可能改善预后。本指南的推荐旨在为严重脓毒症和感染性休克病人临床治疗提供指导。但指南的推荐意见不能在病人出现罕见临床变化时代医师的替临床决策。大多数推荐适用于ICU和非ICU的严重脓毒症患者。实际上本委员会认为通过教育和临床路径变革能够改善非ICU的严重脓毒症患者的急
12、性期治疗使预后得到重大改善。鉴于一些机构和国家资源匮乏的限制可能妨碍医师完成具体的推荐内容，本指南推荐力求简便易行，（委员会认为这是临床实践的目标），而不是代表治疗标准。拯救脓毒症运动（SSC）指南委员会希望随着时间的推移，特别是经过计划教育、正式审计以及主动改进的执行反馈，本指南能影响一线医疗从业者的行为，这样就能降低脓毒症的全球负担。方法学定义 脓毒症的定义为存在全身性感染表现的（可能或明确）的感染。严重脓毒症定义为脓毒症加上脓毒症引起的器官功能障碍或组织灌注不足（表1和表2），（6）。始终贯穿全文的是实施和改进bundle，包括区别治疗的靶点或阈值。脓毒症相关的低血压定义为收缩压（SBP
13、）90 mm Hg或平均动脉压（MAP） 38.3C) 低体温（核心温度90/min-1或多于两个标准差以上的正常年龄值呼吸急促神志改变显著的水肿或液体正平衡（ 20 mL/kg超过24h）无糖尿病的高血糖（血糖140 mg / dL或7.7 mmol/L）炎症指标 白细胞增多（白细胞计数 12,000L-1）白细胞减少症（WBC计数4000L-1）白细胞计数大于10幼稚细胞血浆C-反应蛋白超过高于正常的值两个标准差血浆降钙素原高于正常值两个以上的标准差血流动力学指标 低血压（成人收缩压90 mm Hg，MAP 40 mm Hg或低于同龄正常水平两个标准差脏器功能衰竭指标 动脉低氧血症（Pao
14、2/Fio2 300）急性少尿（尽管有足够的液体复苏，尿量 0.5 mg / dL或44.2mol/ L凝血功能异常（INR 1.5或APTT60S）肠梗阻（肠鸣音缺乏）血小板减少（血小板计数 4mg/dL或70mol/ L）组织灌注指标高乳酸血症（ 1 mmol / L）毛细血管再充盈量减少或花斑纹 WBC =白细胞; SBP =收缩压; MAP = 平均脉压; INR = 国际标准化比值; aPTT = 活化部分凝血活酶时间. 儿童人群脓毒症的诊断标准是炎症加上感染的症状和体征与高或低体温（肛温38.5或35），心动过速（在低温的患者可能会缺失），并至少有一个以下显示器官功能改变：精神状态
15、改变，低氧血症，血乳酸水平增加，或洪脉. Adapted from Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31: 12501256.表2：严重脓毒症 重度脓毒症定义=脓毒症相关的组织灌注不足或器官功能障碍（任意以下一条均被认为于感染相关） 败血症引起的低血压 乳酸超过实验室正常上限尽管有足够的液体复苏，尿量0.5 mL/kg/hr，超过2小时无感染性肺炎，急性肺损伤Pao
16、2/Fio2 250有感染性肺炎，急性肺损伤Pao2/Fio2 2.0 mg/dL（176.8mol/ L）胆红素 2 mg/dL（34.2mol/ L）血小板计数 1.5） Adapted from Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003; 31:12501256.表3：证据质量的评定 基本方法A（高） 随机对照研究B（中度）降级的随机对照研究或升级的观察性研究C（低），采
17、用随机对照的完成良好的观察性研究D（低）设计欠缺的对照研究或基于其他指南的专家意见可能会降低证据强度的因素1。设计规划和实施质量较差的随机对照试验，这提示高偏倚可能2。结果不一致，包括亚组分析的议题3。间接性的证据（不同的人群，干预，控制，结果，比较）4。结果不精确5。很高的报告偏倚可能性主要可能会增加证据强度的因素1。幅度大的影响（直接证据，相对危险度 2没有合理的混杂因素）2。幅度非常大的影响相对危险度 5并没有威胁的有效性（由两级）3。剂量 效应梯度 RCT = 随机对照试验.表4：决定推荐强弱的因素 应该考虑什么 推荐过程高或中等质量的证据 证据质量越高，就越有可能强烈推荐 （有高或中
18、等质量证据？） 确定利益与危害和负担之间的平衡 满意和不满意间结果之间的差异越大越明显，推荐越可 （是否有把握吗？） 能强烈，越低的净效益和和确定性越可能获弱推荐 确定性或相似的价值观 越有确定的或相似的价值观和偏好，越可能强推荐。（是否有明确或相似吗？）对资源的影响 与其它相关费用相比越低的干预成本即更少的资源消耗 （资源价值预期的效益？） 越可能强推荐 利益冲突政策 自2004年启动SSC指南，无本委员会成员代表产业界，无任何行业为指南的制定出资，且并没有产业界代表出席任何会议。代表产业意识的建议或评论是不允许的。指南委员会的任何成员，无论承担何工作，在2004年，2008年和2012年的
19、指南制定过程中均无酬金。 披露过程中的详细说明和所有著者的公开情况，见本文补充材料中的补充数字内容1。附录B展示出了COI披露过程的流程图。委员会成员中无论谁在关于这个问题的闭门讨论会议和表决会议上，被判定为具有财务和非财务/学术的利益冲突，均被要求撤换。所有委员会成员的潜在利益冲突都被寻求完全开放和透明。 在初步审查中，委员会成员提交了68份财务冲突（COI）和54份非财务冲突的公开情况。19名组委的COI公开声明由与指南制定内容无关的COI下属委员会决定。九名被确定为COI（金融和非金融）的，被裁定组间调动和要求拥护SSC的COI政策（关于任何委员会会议讨论或投票内容涉及COI的）。9名被
20、判断为不能仅通过重新分配来解决冲突。这其中一人被要求从委员会下台。其他8人分配到与他们有最小COI的各组中。当讨论议题与他们的COI相关时，即被要求在组内充分公开，而且他们不得担任组长。在最终批文中，要求更新COI的声明，没有额外需要进一步裁决的COI问题进行报道。严重脓毒症管理初始复苏和感染问题（表5）A.初步复苏1。我们推荐的标准流程，定量复苏脓毒症相关的组织灌注不足患者（本文定义为初始液体负荷后仍持续低血压，或血乳酸浓度4mmol/L）。一旦意识到低灌注，应尽快启动此方案而不应被延迟，同时入住ICU。在复苏的前6个小时里，脓毒症相关低灌注初始复苏的目标应包括以下所有内容（1C级）： A）
21、CVP8-12 mm Hg B）MAP65 mm Hg c）尿量0.5mLkghr D）上腔静脉血氧饱和度（ScvO2）或混合静脉血氧饱和度（SVO2）分别达70或65。2。我们建议针对乳酸水平升高（组织灌注不足的标志）的患者复苏到乳酸正常化，（2C级）。说明：在一个单中心随机对照研究中，早期量化复苏出现感染性休克的急诊患者能提高存活率（13）。推荐意见1（上图）提出的在最初的6小时内，生理目标的复苏与28天死亡率绝对减少15.9相关。这一策略，称为早期目标导向治疗（EGDT），已得到来自8个中国中心，314例严重脓毒症患者的多中心临床试验的评价（14）。这项试验记录到28天死亡率绝对减少17
22、.7（生存率，75.2和57.5，P = 0.001）。大量的其它使用类似形式的早期量化复苏与患者人群比较的观察性研究，比较历史对照，已经显示出显著的死亡率下降（补充数字内容2， mmol/ L的脓毒症患者为表现死亡率为46.1，与上面引用的第一个试验中46.6的死亡率类似（15）。作为执行改进计划的一部分，一些医院已降低了启动严重的脓毒症患者量化复苏的乳酸阈值， 但这些阈值没有经过随机试验。全体一致的共识是推荐使用CVP和SVO2个目标作生理复苏指标。虽然CVP作为血容量状态和液体反应性的标准存在不足，但低CVP一般可以用于支持积极的液体负荷。无论是间歇或持续氧饱和度监测都是可行的。复苏的最
23、初6小时内，如果ScvO2小于70或SVO2小于65持续存在，即被判断为足够容量复苏下持续存在的组织低灌注，然后予输注多巴酚丁胺（最多20g/kg/min）或输注浓缩红血细胞，实现了红细胞压积的大于或等于30，再尝试实现ScvO2或SVO2的既定目标。强烈推建脓毒症相关组织低灌注，在前6小时内的复苏实现CVP8mmHg和Scvo2的70，虽然认为是可取的，但不是被实践数据验证的标准治疗。刊登的国际SSC执行改进方案的初步结果显示，早期复苏目标CVP和ScvO2达标率低（15）。表5。表5 推荐意见：早期复苏和感染问题 A 早期复苏 1。标准流程，定量复苏的患者败血症引起的组织灌注不足（在本文件
24、中定义的低血压坚持后最初的流体的挑战或血乳酸浓度4mmol/ L）。在第一个6小时的复苏的目标：a）中心静脉压8-12mmHgb）平均动脉压（MAP）65mmHgc）尿输出0.5ml/kg/hd）中心静脉（上腔静脉）或混合静脉血氧饱和度为70和65，分别为（1C级）。2。针对乳酸水平升高的患者复苏至乳酸正常（2C级）B 脓毒症筛选和执行改进1。常规筛查可能受感染的重病患者，严重脓毒症，允许早期实施治疗（1C级）。2。医院为基础的严重脓毒症执行改进的努力（UG）C 诊断 1。只要没有的显著延迟（ 45分钟）开始抗菌治疗，抗菌治疗前作培养的临床处置是适当（1C级）。抗菌治疗前须获得至少2套血培养（
25、需氧和厌氧瓶）至少有1管经皮和1管通过血管留置套件，除非该套件是最近（ 45分钟）抗菌药物使用，抗菌药物治疗获取培养是适当的（1C级）。为了提高的病源微生物检出，我们建议至少留取两套血培养（需氧和厌氧瓶），抗生素治疗前，至少有一个经皮抽取和另一个通过每个血管内留置装置抽取，除非该装置是最近（48小时）置入的。只要是从不同的部位取得，这些血液培养可以同时抽取。只要不会造成显着的抗生素治疗延迟，其他（适当部位的定量培养），如尿液，脑脊液，创面，呼吸道分泌物或其它可的作为感染源的体液，也应在抗菌药物治疗之前获得。（1C级）。说明：虽然取样不应拖延严重脓毒症患者抗菌药物的及时使用（如疑似脑膜炎的腰椎穿刺），抗菌治疗之前取得适当的培养对明确感染和病原体是必不可少的，以便在收到的药敏结果后，降级抗菌治疗。如果不能立即执行处理，样品可以是冷藏或冷冻的。由于在给予首剂抗菌药后几个小时内血培养可被快速灭菌，如果要确定的致病微生物，治疗前获得这些培养是必不可少的。推建两份或两份以上的血培养（51）。留置导管的患者（超过48小时），至少一个血培养应取自某个导管接
