在线纯蒸汽灭菌效果验证.doc

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1、哈药集团三精明水药业有限公司验证方案文件名称：在线纯蒸汽灭菌验证方案文件编号：HYSM-06-01101-004起草：起草日期： 年 月 日颁发部门： 201车间修订：修订日期： 年 月 日共13页第1页审核：审核日期： 年 月 日发布日期： 年 月 日批准：批准日期： 年 月 日执行日期： 年 月 日版本号： 1复印号：1、验证目的：对在线纯蒸汽灭菌工艺进行验证，证明在在线纯蒸汽的灭菌效果达到无菌保证水平。 2、验证周期及范围：2.1验证周期设备出现重大变更时，操作参数更改时，必须进行再验证。首次认证后初次确定使用周期，连续生产1年时应进行再认证。任何重大变更，如改变灭菌时间或重大的维修项目

2、完成等均要进行验证。2.2验证范围物料输送管路、单锥干燥器、料仓、磨粉机暂存料仓分装管线、结晶罐、三合一过滤洗涤干燥器磨粉机、炎琥宁转运管路及真空上料机 3、验证小组成员职责：验证人员部门验证小组职务职责胡国峰201车间组长负责整个验证过程的规划指导和生产安排谢晓颖201车间副组长负责整个验证过程的质量控制高宇201车间副组长负责整个验证过程的设备管理纪洪萍质量部组员验证过程的监督指导董志娟生产技术部组员验证过程的技术指导验证人员部门验证小组职务职责曲丽丽201车间组员负责对验证过程进行监督及记录验证数据及数据的整理工作徐颖化验室组员组织相关人员进行检验,负责对验证数据进行分析李永丰于淑梅化验

3、室组员按验证方案取样、化验，出具报告单宋琼崔书斌关宇201车间组员负责方案过程中操作的监控并记录4、法规指南：中国药品生产质量管理规范（2010年修订）及其附录中国药品GMP指南无菌药品（2011）中国药品GMP指南厂房与设备（2011）中国药品生产验证指南（2003）中国药典（2010版）5、文件管理规范5.1记录用笔5.1.1使用不消退的墨水笔和记号笔，推荐使用黑色笔记录。5.2 签名5.2.1应签全名，除非文件另有规定。5.2.2签名应该是可辨认的。5.2.3签名应始终一致5.3填写栏目5.3.1 所有栏目必须填写5.3.2 填写内容与上面栏目相同应重新填写5.3.3若有单个栏目不需要填

4、入内容，则在空白处填写英文字母“不适用”的简写“N/A”，以表示无此项内容5.3.4填写记录时，若有多个栏目不需要填入内容，应用斜线划掉，斜线上方填写“N/A。 5.4更改错误5.4.1文件刚完成，立即更改的在错误处划线，填入正确的，签名和注明更改日期，确保原先信息仍清晰可识别如：2010年01月01日 签字，日期5.4.2事后更改的，除非立即更改的要求外，还应注明更改的原因，检查和注释可能的影响.5.5记录日期5.5.1年用4位数表示，日和月用2位数表示 如：2009年09月01日5.6使用缩略语5.6.1在术语全称后的括号内注明缩写，然后才可以使用缩写书面语及名称5.6.2使用规范的书面语

5、及名称。5.6.3文件前后名称要一致6、验证描述：在线纯蒸汽灭菌系统的制备是以合格的纯化水为原料水，制得的合格纯蒸汽。对与产品直接接触的设备及管路进行灭菌。整个纯蒸汽灭菌过程共分为三个阶段，形成条件阶段：首先打开灭菌罐及管路下排口，将其内残留水放掉。将待灭菌罐夹层的冷却水排掉。将纯蒸汽管道的排水口打开，放掉内存冷水。打开纯蒸汽阀门。按照从上游到下游的顺序逐个打开所有要罐体及管道的各个排气口。待各口排出残留水，出蒸汽时，关小各排气口阀门（排放口保持微出蒸汽即可）。保压阶段：当最低点温度达到121时，开始计时灭菌时间保持30min。结束阶段：消罐时间达到后，由下游至上游依次关闭各排气口及纯蒸汽进口

6、阀门。使用洁净气体进行吹扫降温，注意保持灭菌后系统的密闭性，并保持罐内压力不低于0.03Mpa。7先决条件7.1人员条件7.1.1目的确认所有在执行本方案的人员的资格。7.1.2程序列出和确认所有在执行本方案的人员（姓名、签名和部门/公司）7.1.3可接受标准所有在执行本方案的人员（姓名、签名和部门/公司）已经通过本验证方案、相关SOP的培训，并已签字确认。7.1.4确认报告填写运行确认表“附表1”。7.1.5偏差在偏差报告中记录确认过程中所发生的不符合之处。7.2 SOP检查7.2.1目的确认验证所需的SOP状态7.2.2程序检查所需要的SOP都存在。序号文件名称文件编号1在线纯蒸汽灭菌SO

7、PHYSM-06-01301-0562注射用水检验操作规程HYSM-11-00309-0023无菌检查法SOPHYSM-11-00312-0494转运料仓清洁灭菌SOPHYSM-06-01302-0647.2.3可接受标准所需要的SOP都存在，并确认其处于已批准、执行状态。7.2.4确认报告填写表“附表2”。7.2.5偏差在偏差报告中记录确认过程中所发生的不符合之处。7.3验证用仪器校准的确认7.3.1目的确认验证仪器、仪表校准为合格的。7.3.2程序检查审核验证用仪器、仪表出厂证书及合格证，及相关专业校准单位出具的合格证书。7.3.3可接受标准检查审核验证用仪器、仪表出厂证书及合格证，及相关

8、专业校准单位出具的合格证书，均已存在。7.3.4确认报告填写运行确认表“附表3”。7.3.5偏差在偏差报告中记录确认过程中所发生的不符合之处。7.4生产辅助系统的确认。7.4.1目的确认相关系统为验证合格的。7.4.2程序检查相关的验证方案。序号系统名称文件编号1空调净化系统HYSM-06-01102-0012纯化水制备及分配系统HYSM-06-01102-0103注射用水制备及分配系统HYSM-06-01102-0114纯蒸汽发生器及分配系统HYSM-06-01102-003HYSM-06-01102-0045干热灭菌柜系统HYSM-06-01102-0076脉动真空灭菌柜HYSM-06-0

9、1102-021HYSM-06-01102-0207单锥干燥器确认方案HYSM-06-01102-0029无菌转运及自动分装机HYSM-06-01102-01810磨粉机性能确认HYSM-06-01102-02511炎琥宁结晶罐性能确认HYSM-06-01102-0227.4.3可接受标准所有的验证方案均已存在，且验证合格。7.4.4确认报告填写确认表“附表4”。7.4.5偏差在偏差报告中记录确认过程中所发生的不符合之处。8. 验证内容及步骤 8.1 仪器、设备及材料准备与预确认 8.1.1仪器和设备 培养箱等。 8.1.2耗材与配件 生物指示剂、不锈钢套盒（用于指示剂的无菌转移）、记号笔、无

10、菌取样瓶等。 8.2操作程序与确认 8.2.1预处理 通过预处理控制蒸汽管路、待灭菌设备及管路内的残留水量，控制各排水点无残留水排出，放掉内存冷水。当通入蒸汽时微开各阀门不断的有连续的蒸汽冒出。 8.2.2保压阶段：当罐体及管道压力达到0.1Mpa时，开始计时。随时调整纯蒸汽阀门大小，使罐体与管道压力始终保持在0.10.12Mpa之间，温度表显示最低点的温度在121以上。8.2.3 结束阶段：灭菌时间达到后，由下游至上游依次关闭各排气口及纯蒸汽进口阀门，使用洁净氮气进行吹扫降温，注意保持灭菌后系统的密闭性，并保持罐内压力不低于0.03Mpa。8.3 物理性能确认 8.3.1 纯蒸汽气体分布均匀

11、性确认方法 通过纯蒸汽温度分布均匀性测试可以确立灭菌过程纯蒸汽气体的分布状况。需要使ValpeSofp多路温度验证系统进行均匀性确认，根据待灭菌设备构造、排放凝水点等位置布点，以使热电偶探头在待灭菌设备体内部广泛的放置，能够监测一个完整的灭菌过程温度变化情况，监测各温度探头，通过整个灭菌过程中，不同位点的温度探头监测情况以判定待灭菌设备纯蒸汽灭菌过程的温度均匀性是否符合要求。本验证程序中使用ValpeSofp多路温度验证系统。要求在整个灭菌过程中，灭菌程序为121、30min ,设定多路温度验证系统，使其每1min记录一次温度。连续验证3次，以确认灭菌过程的重现性。8.3.2 纯蒸汽气体分布均

12、匀性可接受标准：8.3.2.1灭菌腔室内平均温度范围121123，最低点温度不得低于121。设定F0的起始温度为121，灭菌腔室内个探头分布点在121，30min的灭菌条件下，累计测得的F0值128.3.2.2性能确认记录：结果见：验证记录附表5将发现的偏差，记录在偏差报告中8.4 微生物性能确认 8.4.1生物指示剂 本例中使用生物指示剂对在线纯蒸汽灭菌工艺进行挑战。纯蒸汽灭菌验证中使用耐受性较强的#ATCC 7953嗜热脂肪芽胞杆菌孢子作为挑战微生物。 8.4.2微生物性能确认 为证明灭菌过程的有效性，通过微生物挑战性实验以鉴定该灭菌工艺达到无菌保证水平的要求。在CIP 清洗、排水并真空除

13、湿完成后，按照指示剂布置位点图，将生物指示剂按位置编号，对应放置于相应挑战位点，运行纯蒸汽灭菌程序，在灭菌结束后取出，然后放置培养箱中培养，并记录培养结果。通过最终的培养结果以确定该灭菌工艺的灭菌效果是否达到无菌保证水平的要求。连续验证 3 次，以确认该灭菌过程的重现性。要求连续经历三次该验证后的挑战生物指示剂的培养结果皆为阴性，则说明该灭菌工艺的灭菌效果达到要求。 8.4.3生物指示剂的培养 在灭菌结束后，开启被灭菌设备，将生物指示剂 取出，放置在洁净的不锈钢套盒中，然后放置于培养箱中培养，同时做阳性和阴性对照，在 5560条件下培养 2 天后观察结果。生物指示剂不变色（呈紫色）表示生物指示

14、剂培养结果呈阴性，反之变色（呈黄色）则表示为阳性。如果生物指示剂(阴性对照)呈黄色（呈阳性）及生物指示剂(阳性对照)呈紫色（呈阴性），则表明该微生物挑战实验无效。 8.4.4检测结果培养结果记录见附表68.4.5偏差在偏差报告中记录检测过程中所发生的不符合之处。8.5灭菌有效期设备/容器样品编号取样数量样品编号取样数量样品编号取样数量卧刮至单锥的物料输送管路、取样点取淋洗水0hA1-0h1250mlA2-0h1250mlA3-0h1250mlA1-0h2250mlA2-0h1250mlA3-0h1250mlA1-0h3250mlA2-0h1250mlA3-0h1250ml12hA1-12h12

15、50mlA2-12h1250mlA3-12h1250mlA1-12h2250mlA2-12h2250mlA3-12h2250mlA1-12h3250mlA2-12h3250mlA3-12h3250ml24hA1-24h1250mlA2-12h1250mlA3-24h1250mlA1-24h2250mlA2-12h2250mlA3-24h2250mlA1-24h3250mlA2-12h3250mlA3-24h3250ml26hA1-26h1250mlA2-26h1250mlA3-26h1250mlA1-26h2250mlA2-26h2250mlA3-26h2250mlA1-26h3250mlA2

16、-26h3250mlA3-26h3250ml单锥干燥器取样点取淋洗水0hB1-0h1250mlB2-0h1250mlB3-0h1250mlB1-0h2250mlB2-0h1250mlB3-0h1250mlB1-0h3250mlB2-0h1250mlB3-0h1250ml12hB1-12h1250mlB2-12h1250mlB3-12h1250mlB1-12h2250mlB2-12h2250mlB3-12h2250mlB1-12h3250mlB2-12h3250mlB3-12h3250ml24hB1-24h1250mlB2-24h1250mlB3-24h1250mlB1-24h2250mlB2-

17、24h2250mlB3-24h2250mlB1-24h3250mlB2-24h3250mlB3-24h3250ml26hB1-26h1250mlB2-26h1250mlB3-26h1250mlB1-26h2250mlB2-26h2250mlB3-26h2250mlB1-26h3250mlB2-26h3250mlB3-26h3250ml磨粉机、暂存料仓、分装管取样点取淋洗水0hC1-0h1250mlC2-0h1250mlC3-0h1250mlC1-0h2250mlC2-0h1250mlC3-0h1250mlC1-0h3250mlC2-0h1250mlC3-0h1250ml12hC1-12h125

18、0mlC2-12h1250mlC3-12h1250mlC1-12h2250mlC2-12h2250mlC3-12h2250mlC1-12h3250mlC2-12h3250mlC3-12h3250ml24hC1-24h1250mlC2-24h1250mlC3-24h1250mlC1-24h2250mlC2-24h2250mlC3-24h2250mlC1-24h3250mlC2-24h3250mlC3-24h3250ml26hC1-26h1250mlC2-26h1250mlC3-26h1250mlC1-26h2250mlC2-26h2250mlC3-26h2250mlC1-26h3250mlC2-

19、26h3250mlC3-26h3250ml单锥料仓取样点取淋洗水0hD1-0h1250mlD2-0h1250mlD3-0h1250mlD1-0h2250mlD2-0h1250mlD3-0h1250mlD1-0h3250mlD2-0h1250mlD3-0h1250ml12hD1-12h1250mlD2-12h1250mlD3-12h1250mlD1-12h2250mlD2-12h2250mlD3-12h2250mlD1-12h3250mlD2-12h3250mlD3-12h3250ml24hD1-24h1250mlD2-24h1250mlD3-24h1250mlD1-24h2250mlD2-24

20、h2250mlD3-24h2250mlD1-24h3250mlD2-24h3250mlD3-24h3250ml26hD1-26h1250mlD2-26h1250mlD3-26h1250mlD1-26h2250mlD2-26h2250mlD3-26h2250mlD1-26h3250mlD2-26h3250mlD3-26h3250ml炎琥宁结晶罐取样点取淋洗水0hX1-0h1250mlX2-0h1250mlX3-0h1250mlX1-0h2250mlX2-0h1250mlX3-0h1250mlX1-0h3250mlX2-0h1250mlX3-0h1250ml12hX1-12h1250mlX2-12

21、h1250mlX3-12h1250mlX1-12h2250mlX2-12h2250mlX3-12h2250mlX1-12h3250mlX2-12h3250mlX3-12h3250ml24hX1-24h1250mlX2-12h1250mlX3-24h1250mlX1-24h2250mlX2-12h2250mlX3-24h2250mlX1-24h3250mlX2-12h3250mlX3-24h3250ml26hX1-26h1250mlX2-26h1250mlX3-26h1250mlX1-26h2250mlX2-26h2250mlX3-26h2250mlX1-26h3250mlX2-26h3250m

22、lX3-26h3250ml三合一过滤洗涤干燥器磨粉机取样点取淋洗水0hZ1-0h1250mlZ2-0h1250mlZ3-0h1250mlZ1-0h2250mlZ2-0h1250mlZ3-0h1250mlZ1-0h3250mlZ2-0h1250mlZ3-0h1250ml12hZ1-12h1250mlZ2-12h1250mlZ3-12h1250mlZ1-12h2250mlZ2-12h2250mlZ3-12h2250mlZ1-12h3250mlZ2-12h3250mlZ3-12h3250ml24hZ1-24h1250mlZ2-24h1250mlZ3-24h1250mlZ1-24h2250mlZ2-2

23、4h2250mlZ3-24h2250mlZ1-24h3250mlZ2-24h3250mlZ3-24h3250ml26hZ1-26h1250mlZ2-26h1250mlZ3-26h1250mlZ1-26h2250mlZ2-26h2250mlZ3-26h2250mlZ1-26h3250mlZ2-26h3250mlZ3-26h3250ml炎琥宁分装转运管路取样点取淋洗水0hW1-0h1250mlW2-0h1250mlW3-0h1250mlW1-0h2250mlW2-0h1250mlW3-0h1250mlW1-0h3250mlW2-0h1250mlW3-0h1250ml12hW1-12h1250mlW

24、2-12h1250mlW3-12h1250mlW1-12h2250mlW2-12h2250mlW3-12h2250mlW1-12h3250mlW2-12h3250mlW3-12h3250ml24hW1-24h1250mlW2-24h1250mlW3-24h1250mlW1-24h2250mlW2-24h2250mlW3-24h2250mlW1-24h3250mlW2-24h3250mlW3-24h3250ml26hW1-26h1250mlW2-26h1250mlW3-26h1250mlW1-26h2250mlW2-26h2250mlW3-26h2250mlW1-26h3250mlW2-26h3

25、250mlW3-26h3250ml空白对照K水、K环境8.4.1目的：对灭菌结束的设备分别的在不同时间间隔取样，检查无菌，用以确定其灭菌后的灭菌有效期。8.4.2方法：灭菌结束后，分别在0h、12h、24h、26h用经除菌的注射水淋洗罐体，然后用经灭菌的取样瓶接取淋洗水做无菌检查。同时做淋洗水的空白对照。8.4.3检测结果无菌检测结果记录见附表78.4.4偏差在偏差报告中记录检测过程中所发生的不符合之处。8.5.5取样计划灭菌结束后，按如下表所示位置和数量用无菌取样瓶取淋洗水做无菌检查，同时做注射水的空白对照试验。取样频率：每个点连续取样3次样品要及时贴上标签，标明取样日期、设备名称、样品编号

26、及取样人。取样工具：无菌取样瓶。9.检测结果由QC提供10.偏差处理将验证过程发现的所有的偏差按偏差管理规程进行分类并记录在附页中，分析偏差可能出现的原因上报验证委员会，由验证委员会成员共同提出解决方案，经审核后决定偏差是否影响验证结果，若影响验证效果需重新制定方案后进行重新验证。11.验证频次：连续验证3次，以确认其重现性。12.验证类型：前验证13验证结果及评价根据本方案进行验证后，将验证结果和验证标准进行对比分析，如果验证结果符合验证标准，可以认为在线纯蒸汽灭菌方法有效，在线纯蒸汽灭菌方法能够满足产品无菌的要求，验证有效；如果验证结果不符合验证标准，则应需重新制定操作规程及验证方案后进行重新验证。