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1、心肌缺血-再灌注损伤的药物防治?1534?心肌缺血一再灌注损伤的药物防治赵玉杰,刘玉波,曾峥?用药指导?【摘要】临床常见的心血管疾病及心脏外科手术均会引起心肌缺血一再灌注损伤,本文对其药物治疗进行了归纳和总结,为心血管疾病及心脏手术时缺血一再灌注损伤的深入研究提供参考.【关键词】缺血一再灌注;心肌细胞;药物防治【中图分类号】R542.2【文献标识码】A【文章编号】10079572(2007)18153402ThePharmacalTreatmentofMyocardialIschemiareperfusionInjuryZHAOYu一e,LIU一bo,ZENGZhengWuhanUnivers
2、ityofTechnology,Wuhan430070,China【Abstract】MyocardialischemiareperfusioninjuryCallbecausedbyusualcardiovasculardieasesandcardiacsurgeryThispapersummarizedthepharmacaltreatmentofischemiareperfusioninjurytoprovidereferencesforfurtherstudy.【Keyword】Ischemiareperfusion;Cadiocyte;Pharmacaltreatment心肌缺血一再
3、灌注(Ischemiareperfusion,IR)损伤是指在各种病理因素下,心肌细胞在缺血一定时间并重新恢复血供后,其损伤较血供恢复前更严重的现象,如心律失常,梗死面积扩大,心功能低下等表现.IR损伤在心血管疾病及心脏外科手术(如心脏瓣膜置换术,冠状动脉旁路移植术等)中普遍存在,已经受到临床医生越来越多的关注.因此,如何将损伤程度降到最低已成为当前心血管疾病领域的一个重要课题.近年来,国内在心肌IR损伤治疗方面进行了大量的研究,并取得了一定的进展.1药物防治1,1钙通道阻滞剂硝苯地平,维拉帕米等钙通道阻滞剂可扩张血管,改善心肌血供,防止心肌细胞钙超载,起到细胞保护作用.1.2抗氧自由基生成S
4、OD,O:还原为水的过程中第一个中间物就是超氧阴离子自由基(0).若0及时得到清除,则产生羟自由基(HO)的可能性极小.SOD清除O的能力与其含量多寡有关.人体合成SOD受02-浓度的影响,若02-的产生超过SOD清除02-的能力,02-就会对对机体造成危害.过氧化氢酶,在细胞内主要存在于过氧化体.酶反应产生的H:O:可被过氧化氢酶清除,其他细胞器如线粒体产生的H:O:可透过细胞器膜进入胞浆.尚未得到清除的可进入过氧化体,最后被过氧化氢酶清除.谷胱甘肽过氧化物酶,在线粒体及胞浆中所产生的H:O:常靠谷胱甘肽过氧化酶清除.在其作用下所产生的氧化型谷胱甘肽(GSSG)在谷胱甘肽还原酶的作用下又可还
5、原为还原型谷胱甘肽(GSH),继续参加清除活性氧的反应.维生素E,属于非酶类抗氧化剂,维生素E在体内能起氧作者单位:430070湖北省武汉市,武汉理工大学(赵玉杰,在读博士);大连珍奥药业有限公司(刘玉波,曾峥)自由基(FR)捕获作用,可提供一个酸陛氢原子FR,反应生成较稳定的分子,而本身被氧化成醌式FR.这种反应能有效地终止FR连锁反应.维生素C,为水溶性抗氧化物,能有效地清除0,H:O:等多种FR.可中止FR连锁反应,抑制FR的产生.1.3能量合剂磷酸肌酸(CPK),刘瑛琪等采用胶原酶分离成年大鼠心肌细胞的方法,利用AnnexinV/PI及TUNEL染色法鉴定心肌细胞的凋亡.结果表明,CP
6、K能有效地减低线粒体膜电位的下降,减少细胞凋亡,其机制可能依赖于减少或抑制线粒体膜电位的下降,保护线粒体的正常功能.二磷酸果糖是糖代谢的中间产物,它通过调节糖代谢中若干酶的活性产生药理作用.外源性1,6一二磷酸果糖可起到提高细胞内三磷腺苷和CPK浓度,促进钾离子内流,抑制氧自由基生成和组胺释放等多种药理作用.GIK液,主要组成为10%葡萄糖500ml,15%氯化钾10ml,8U胰岛素.1962年Sodipallares等首次发现GIK液用于急性心肌梗死(AMI)早期治疗能减少心律失常的发生率和病死率,其理论基础:为心肌提供更多能量;促进心肌细胞摄取和利用葡萄糖等.曲美他嗪(trimetazid
7、ine,TMZ),Birand和Vedrinne等分别对经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和冠状动脉旁路移植术(CABG)后的患者进行连续的心脏超声监测,结果发现使用TMZ后左室收缩功能有明显改善.1.4抗白细胞聚集乌司他丁能有效抑制中性粒细胞的激活产物一中性粒细胞蛋白酶,而且间接抑制补体Ca和炎性因子白介素(IL一8)的产生,由于大量的中性粒细胞蛋白酶会降低体外循环后肺脏气体交换的功能,故乌司他丁有降低再灌注后肺损伤的作用.抑肽酶,是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,能减少体外循环(CPB)中失血和输血用量,抑制激肽释放酶和纤溶酶,抑制补体Ca,中性粒细胞整合素的表达和选择素的脱落,降低炎性因子IL一
8、8的水平和弹性蛋白酶的活性,还能够抑制中性粒细胞在肺内的聚集.1.5心肌缺血预调(ischemicpreconditioning,IP)腺苷(Adenosine)通过结合细胞膜上的特异性腺苷受体而发挥其重要的生理效应.动物实验中发现,腺苷组能降低75%的梗死面积,改善缺血心肌功能,增加冠脉血流速度,提高缺血后心肌收缩功能.1.6中药1.6.1葛根素研究证明,用改良KH液灌流的大鼠离体工作心脏,葛根素能明显降低冠脉结扎与再灌流时心肌CPK释放量,促进再灌流时心脏功能恢复,其作用与普萘洛尔相似.1.6.2川芎嗪对大鼠心肌IR模型的研究结果表明,川芎嗪对IR损伤后心肌细胞凋亡有较好的拮抗作用,其机制
9、可能与降低Fas死亡受体通路的信号转导有关.1.6.3参芪注射液该药能减少心肌细胞CPK和乳酸脱氢酶(LDH)的释放,明显缩小心肌梗死面积,并能显着提高SOD的活性,降低脂质过氧化代谢产物MDA的含量,其机制可能和清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应有关.1.6.4黄芪可以使心肌凋亡细胞减少.形态学观察可见细胞亚结构损伤明显减轻,证实黄芪可抑制IR引起的心肌细胞凋亡.1.6.5人参皂甙和川芎嗪合用(GS+TMP),能够显着抑制IR期间血清肿瘤坏死因子一ot(TNFot),NO水平升高和左室舒缩功能的降低.1.7其他心肌肽(Cardiomyopeptide)是从健康乳猪心室肌中提取出来的具有生物活性
10、的小分子多肽.研究表明,它可直接作用于心肌细胞,促进心肌在多种损伤因素下的修复,提高心肌代谢功能,对抗心肌IR损伤.预防性给药能明显降低血浆CPK,LDH的活性与MDA含量,其作用具有明显的量效关系;对IR损伤心肌有保护作用,这可能与其抗脂质过氧化和影响心肌酶的活性有关,与其降低cai和提高细胞膜脂质流动性有关;浓度依赖性增强豚鼠心室肌细胞ICaL,抑制豚鼠心室肌细胞IK1,可能是其抗心律失常作用的机制之一;对异丙肾上腺素,阿霉素损伤大鼠心肌细胞有保护作用.心肌肽I期临床试验已经完成.临床统计结果表明,心肌肽可以降低心肌酶活力;降低肌钙蛋白含量;改善心肌组织形态;改善心功能,对心肌的保护作用优
11、于阳性对照药GIK液.2展望近十年来研究多集中在如何限制心肌IR后诱发的梗死面积的扩展,试图减少梗死面积的药物探索上,但从长远观点看,单一的治疗手段其结果并不令人满意,而且,很多药物只是延迟了心肌损伤而并没有持续减少心肌梗死的面积.随着对心肌IR损伤机制的认识不断加深以及新药的研制成功,通过药物激发或模拟机体自身内源性抗损伤物质,发挥药物产生的内源性保护作用,必将开辟心肌保护的一个新领域,这对开发新药有着不可估量的价值.参考文献1ReiterRJ,TanDX,Qi,eta1.Pharmacologyandphysiologyofme一?1535?latoninintherecductionof
12、oxidativestressinvivoJ.BiolSigalsRecept,2000,9:160171.2AnisimovVN,ZavarzainNY.MelatoninincreasesbothlifespanandtumorincidenceinfemaleCBAmiceJ.JGemontolABiolSciMedSci,2001,56:B311323.3BushehriN,JarrellST,LiebermanS,eta1.OralreducedB2nicotinamideademnedinucleotide(NADH)affectsbloodpressure,lipidperoxi
13、dation,andlipidprofileinhypertensiverats(SHR)J.GeriatrNephrolUrol,1998,8:95100.4刘瑛琪,李天德,任艺虹,等.磷酸肌酸对心肌细胞线粒体的保护作用J.心脏杂志,2004,16:1416.5SodipallaresD,TestelliM,FishelderF.Effectsofanintravenousinfusionofapotassium-insulin-glucosesolutionontheelectmcardiographicsignsofmyocardialinfarctionJ.AmJCardiol,196
14、2,9:166181.6BroomheadCJ,ColvinMP.Glucose,insulin,andthecardiovascularsystemJ.Heart,2001,85:495496.7StanleyWC,LopaschukGD,Hall儿,eta1.Ragulationofmyocardialcarbohydratemetabolismundernomalandischemicconditions.PotentialforpharmacologicalintervenetionsJ.CardiovascRes,1997,33:243.8BirandA,KudaiberdievaG
15、Z,BatyralievTA,eta1.Fffectsoftrimeta-zidineonheartratevariabilityandleftventricularsystolicperformanceinpatientswithcoronaryarterydiseaseafterprecutaneoustransluminalangioplastyJ.Angiology,1997,48:413.9VedrinneJM,VedrinneC,BompardD,eta1.Myocardialprotectionduringcoronaryarterybypassgraftsurgery:aran
16、domized,doubleblind,placebocontrolledstudywithtrimetazidineJ.Anesth.Analg,1996,82:712.1O陈威,沈洪.腺苷对复苏兔心肌及脑组织超微结构的影响J.中国全科医学,2007,10:379.11金行中.葛根素对大鼠离体工作心脏冠状动脉结扎后再灌注损伤的保护作用J.第一军医大学,1987,7:106108.12徐正.川芎嗪对家兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用J.基础医学与临床,1997,17:30831O.13柳润辉,阂莉,苏娟,等.参芪注射液对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用J.亚太传统医药,2005,4:8486.1
17、4许禄德.黄芪注射液与大剂量维生素c治疗病毒性心肌炎疗效观察J.中国全科医学,2007,10:1193.15朝明向,丁东,周宜轩.人参皂甙与川芎嗪合用对家兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用J.中国中医基础医学杂志,2000,6:1721.16杨联萍,万华印,孔祥平,等.心肌肽素对大鼠心脏缺血再灌注损伤的预防作用J.中国中药杂志,2000,25:105107.17李茹冰,付泳航,蒋月宏,等.心肌肽素对大鼠心脏缺血一再灌注损伤的治疗作用J.中国病理生理杂志,2002,18:556557.18万华印,孔祥平,易学瑞,等.心肌肽素对缺血再灌流损伤大鼠离体心脏的影响J.中草药,2000,31:191193.19孔祥平,万华印,杨联萍,等.心肌肽素抗大鼠离体心脏缺血再灌流损伤作用J.中国药学杂志,2000,35(2):87.2O吴辉,李立环,陈雷,等.心肌肽素对豚鼠心室肌细胞L型钙通道的影响J.中国药理学通报,2006,22:611615.21吴辉,李立环,陈雷,等.心肌肽素对豚鼠心室肌细胞内向整流钾电流的影响J.中国分子心脏病学杂志,2005,5:468470.(收稿日期:20070708)(本文编辑:王如美)
