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1、PSA及其它肿瘤标志物在前列腺癌中的应用（文献综述）丝g寸丝鳖兰熊:型!一丝笙!i?!一nIJl21)06,I9(6)idcreledtsefromquiescentrabbitandhumanvascularendotheliumCricu.1ation.1997,95:1030.12GrundySM,Metaboliccomplicationofobesity.Endocrine.2002.13(2):155,13FerraraN,WinerJ,BurtonJ,eta1.Aorticsmoothmusclecellsex.pressandsecretevasculaendothelialg
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8、6修回)PSA及其它肿瘤标志物在前列腺癌中的应用(文献综述)上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科(200001)顾平盛世乐黄钢前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一.根据资料显示,前列腺癌发病率和病死率存在明显的地区差异,美国,北欧,西欧和澳洲是前列腺癌的高发地区,而亚洲和北非是相对低发地区.但前列腺癌低发地区从20世纪70年代起发病率也有大幅度升的趋势.上海市统计数据显示,前列腺癌的发病率已从1991年的2.9/10万男性(标化率2.4/10万)上升到2001年的12.14/10万男性(标化率6.78/10万).临床目前的诊断技术主要有前列腺的肿瘤标志物,直肠指检(I)RE),影像学检查和前列腺
9、穿刺活检等.目前PSA作为一种无创简便的检测手段已被广泛应用于前列腺癌的诊治.然而一个理想的前列腺癌肿瘤标志物应具有前列腺特异性,能够早.期诊断肿瘤并能够同良性前列腺增生症相鉴别,便于检测和随访等特点.显然这些并不是一个肿瘤标志物就能够全部满足的,因此本文除了介绍rPSA在前列腺癌筛选,诊断,治疗方法的选择,疗效评估以及监测复发等方面的应用及进展外,还简单介绍丁几利i其他的前列腺癌标志物,包括IGI”I,GRNA,GSTP一1,PSCA和PSMA.1PSA概述1.1PSA的结构和产生前列腺特异性抗原(prostatespee1.fieantigen,PSA)是人类f=列腺上皮产生的?种丝氩酸蛋
10、白酶最JJ山Hara等于1971年从人类精浆中发现并金项门:固家A然科学基金助项H(30470497)上海市科委重点基金资助项日(02DJ04137)命名为精浆蛋白(gammaseminoprotein)1979年Wang等从前列腺上皮细胞中分离和提纯出与此完全相同的糖蛋白,且证明其是前列腺特异的,因此将其命名为前列腺特异性抗原.PSA是一种包含240个氨基酸的单链糖磕白,分子量为34KD.正常前列腺上皮,增生前列腺组织及前列腺癌细胞均能产生PSA.PSA自上述细胞分泌后进人前列腺导管腔内,以高浓度储存,其中极少的部分进入血循环系统,成为血清PSA.PSA在组织中的浓度是血清中的lO倍.巨大浓
11、度差异原因在于正常的仁皮细胞与毛细血管,淋巴系统之间被完整的基底细胞层和基底膜所分隔.1.2外周血中的PSA在外周血中的PSA可大致分为两大类:游离PSA(fPSA)以及ot一1抗凝乳蛋白酶形成稳定复合物的结合型的PSA(cPSA).fPSA占总PSA的5%一30%.fPSA和cPSA已经可以分别检测,而其他多种手段也已被用于检测单个样本中总PSA的浓度,从而提高对于早期前列腺癌检测的特异性.除此以外,游离PSA百分比(%fPSA)即fPSA在总PSA中的比例.也被,泛应用于临床.一般良性疾病的患者其%fPSA比前列腺癌患者(没有合并前列腺肥大)的%fPSA高.但是如果前列腺癌合并前列腺增牛,
12、就会使%fPSA的解释复杂化.结合型的PSA(cPSA)中95%与d一1抗凝乳蛋白酶结合,还有5%与其他的复合配体结合.lfL中cPSA水平可以f检测cPSA直接获得,电可以由flSA和tPSA推测出cP508?-SA的水平.1.3影响外周血PSA水平的因素1.3.1年龄相关的PSA参考区间因为在50岁以后PSA的参考区间会随着年龄的升高而升高.在<50岁的男性中PSA的平均水平大约为0.5g/L,他们中的大部分都没有任何前列腺增生或前列腺癌的症状或体征.>50岁的正常人群根据第95百分位数制定的PSA上限至今还没有完全确定,不过大约应在1.5L左右.大范围人群调查显示,在所有的男
13、性中有20%的人PSA2.0g/L,而在50岁一70岁的人群中,11%12%的人PsAt>3.01xg/l,有8%一9%的人PSA>4.0Ixg/L.而在血清PSA水平中等程度上升(比如4g/LlOg/L)的男性中,只有25%一30%的患者被活检确认为前列腺癌j,但当血清PSA>10p,g/L,其检测出肿瘤的特异性上升至40%50%甚至更高.因此年龄相关的PSA参考区间旨在通过降低分界点(cutoffpoint,COpoint)取值在中轻人群中提高前列腺癌的检出率,通过升高分界点取值在老年人群中提高特异性.虽然没有达成共识,但很多专家赞同在中青年中将PSA的取值降至4.0g/
14、L以下.然而美国的NACB(Nation,dAcademyofClinicalBiochemistry)并不赞同以上的做法,并对升高PSA的分界点取值提出了异议.因为如果PSA的分界点>4.0lxg/L,那就有可能漏诊一些通过早期发现早期治疗而受益的患者1.3.2PSA采集和保存对外周血PSA的影响一般在直肠指检,膀胱镜检查和前列腺活枪之前都会采集血样.虽然对于大多数男性来说,直肠指检并不会引起血清PSA的变化,但是如果事先血样未被采集,为谨慎起见应在延迟数天后采集血样.前列腺活检或手术后,一般应在数周后,待肾脏将因临床操作而释放人IL的PSA完全清除后_再采取血样.考虑到PSA在个体内
15、部的生物学差异,在系列PSA检测中,20%一30%的差异是可以接受的,并不认为存在显着的临床意义.为了限制体外检测中各种因素的干扰,在采集血样后的3h内样本必须被离心以血清或血浆形式冷冻保存.如果检测时间超过24h,血清或血浆应保存在<一30以防止PSA的丢失.如果要长期保存,则应该选择<一7O.资料显示fPSA比cPSA更加容易受到保存时问的影响”,而fPSA在血浆中保存的时间比在血清中保存的时间长.2PSA的临床应用2.1筛查前列腺穿刺活检是术前诊断ji列腺癌的唯一确诊方法,但足由于其敏感性低,且为有创榆查,故不能作为正常人群前列腺癌的筛查方法进行推广.目fji推荐5O岁以的男
16、性每年进行一次直肠指检和PSA的筛查,而直肠指检异常或者PSA明显升高则为前列腺穿刺活俭的指征.直肠指检作为前列腺痛的筛盘方法具有一定的主观性,其检查的结果很大程度上依赖于医帅的经验,但尽管如此,一旦直肠指检发现异常,则应高度怀疑前列腺痛,进行前列腺穿刺活检明确诊断.前列腺穿刺活检的另一项指征为PSA升高.虽然PSA被认为是现有诊断前列腺最冉效的生化检查,但是仍需配合直肠指检联合检查.这是因为PSA存血清中的升高是前列腺疾病的指标,升非是前列腺煽特异性的指标,在一些其他的情况下,立【1前列腺良增生(BPt1)和riJ-列腺炎的I时放射免蝮学忠2(M年2fJ9卷第6期Jc,fRadioiI1Jm
17、mology2006候,PSA也会升高.而PSA与直肠指检的联合应用,可提高那些血清PSA指标中度升高患者检测的特异性.前列腺穿刺活榆的指征:直肠指检发现结节,任何PSA值;PSA值>10ng/ml,任何fPSA/tPSA和PSAD(PSA密度)值;PSA(410)rig/ml,fPSA/tPSA<0.16或PSAD值异常;PSA(410)ng/ml,fPSA/tPSA和PSAD值正常,B超发现前列腺低声结节或MRI发现异常信号.中年人群(45岁甚至是40岁)的筛查在一些高危人群(如有一个或多个一级亲属患有前列腺癌)是很有必要的.因为这些人群患前列腺癌的年龄会比普通人群小,而且其肿
18、瘤会表现得更具有侵袭性.这些高危人群是否在40岁就开始筛查要根据其PSA的结果而定.如果PSA<1g/L,将在45岁后晕新开始筛查;如果PSA>1但<2.5g/L,将每年进行一次筛查;如果2.5ng/ml,将需要进一步的检查,甚至包括前列腺穿刺活检.目I把PSA正常值定为<4.0trg/L是基于一项对于PSA敏感度和特异性最佳组合的队列研究之上的,但它也有一定的局限性.研究显示,在PSA<4.0g/L的男性中,穿刺活检的前列腺癌检出率较低(<2%),而在4.0g/L10.0g/L的男性中其检出率为20%一30%.但最近有报道显示在所有PS.A在3.0ng/m
19、l(或2.5ng/m1)到4.0nml之间的男性中,有20%一25%的男性在活检中被确诊为前列腺癌.研究发现,当将PSA的正常值下降至3.0itg/L时,穿刺活检的前列腺癌检出牢上升了6%11%,而如果PSA为4.0L时,有13%的初诊前列腺癌患者会被漏诊.但对于把PSA降低至4.0g/I以下以牺牲更多的人作前列腺活检为代价从而提高前列腺癌的检出率也受到了质疑.其主要的问题在于,前列腺穿刺活检的阴性预测值较低,在所有前列腺癌检出者中有近20%是在进行反复多次活检后才被确诊此外,血清PSA值,尤其是对于PSA<lO.Onml的患者,其PSA的升高大部分是因为前列腺增生而非前列腺癌,而且也没
20、有资料显示PSA<4.Ong/ml前列腺癌患者治疗效果好于PSA略高于4.onm1的患者.然而,有资料显示,%fPSA的使用可以减少不必耍的活检,尤其是对于那PSA在4p,g/LlOlg/L之间的患者.在一项Meta分析中示,在PSA在4.onml1O.onml的男性中,如果加入%flSA<25%作为穿刺的指征,则可避免20%不必耍的活检.有专家指出%fPSA还可作为在高危人群鉴别良恶性前列腺疾病的辅助手段之一,比如用于直肠指检阴性且PSA<10ng/ml的患者.此外,在50岁以卜男性中全面推广每年PSA的检查方案也过于简单化,忽视了对于以前检测过PSA并因此被列为高危人群的
21、监测频率.比如,个55岁的老年男性其PSA基线为0.4g/1,那他未来忠前列腺痛的风险就比与他同样年龄但pSA基线为3.3v,g/L的人小得多.Gann等人分析了医生健康学会提供的资料,研究运用PSA来预测前列腺癌的高危人群.这些资料显示PSA在2.OL一3.OL的男性,其被诊断为患前列腺癌的相对危险度足PSA在1.Og/L以下男件的5.5倍.而在发生前列腺癌的患者中,如果之前其PSA一直存2L3t-Lg/L之问徘徊,则PSA町以在直肠指枪检测出fj列腺异常之前5年检测出前列腺癌.很多家井不赞将PSA作为大规模筛盘的手段,但是却支持把PsA检测的优点和缺点做出决策之前告诉给被洲者.为很多患有前
22、列腺癌的并不是为前列腺癌丝羔:委:生笙!鳖望!iir!?rfJ?ln102006,19(6而死亡的,所以有许多文献指出前列腺癌在发病和病死率上存在差异.虽然在治疗早期前列腺癌时仍然有很多不确定因素,但通过筛查仍能为治愈前列腺癌赢得了时间.在美围,前列腺癌转移的病例只占所有诊断为前列腺癌中的5%.这比在使用PSA以前的数据下降了50%C2oi.2.2早期诊断血清PSA测定技术在全球的广泛使用,在很大程度上造成了前列腺癌发病率的上升.根据流行病学资料,在男性前列腺癌发病率大大上升的同时,因为”分期迁移”而造成的早期患者被加重分期的现象也同时出现.虽然对于一些患者来说前列腙癌无疑是致命的,但是对于大
23、多数男性而言他们的死亡原因与本身的前列腺癌无关.对因其他原因而死亡病例的进行尸检后显示,在4O岁5O岁的男性中,有近27%的病例在组织水平上显示患有前列腺癌,而在50岁一60岁中,该数字超过了30%.在80岁以上尸检的男性中,这些亚临床期前列腺癌的发病率达到了60%,且随着年龄的增长,发病率不断L升J.现在,在那些早期的,无致命威胁的前列腺癌患者中,因”分期迁移”而造成的过度诊断和过度治疗已引起了人们的广泛关注.目前仍有很多对于前列腺癌早期诊断的争议,也不是所有的医生都赞同常规的PSA检查.这些争议主要是因为至今为止没有确切的证据表明早期诊断和治疗可以降低前列腺癌的病死率,而标准的前列腺癌治疗
24、方案如前列腺癌根治术却有着很多明显的且不可逆的副作用.现在主要关注的问题是PSA检查是否会导致过度诊断,从而导致在疾病早期阶段采取_r不适当的过度治疗.鉴于没有确切的证据显示前列腺癌筛查有明确的临床收益,PSA检查的支持者把主要口光集中在研究前列腺癌的监测,早期前列腺癌的诊断和降低前列腺癌病死率这三者的关系上.奥地利进行的一项从大量人群到少量人群PSA检查的研究就是其中的代表.在进行大量人群PSA检查的Tyrol,其预计前列腺癌死亡率的下降幅度要高于在少量人群筛查地区下降的幅度.这些前列腺癌死亡率的下降与前列腺癌分期分布的改变有关,尤其是在局限于器官内前列腺癌比率的升高.早期检测干预和有效的治
25、疗手段是改善前列腺癌生存率的主要原因.相似的联系也在SEER(NationalCancerInstituteSSurveillance,EpidemiologyandEndResults)在明尼苏达州的Olmsted进行的试验中发现J.虽然现有的资料显示,PSA通过改变前列腺癌分期分布以及之后采取的积极有效治疗,可以对前列腺癌的病死率产生积极的影响.但是有关是否应该侄前列腺癌自然病程中进行早期干预仍然没有一个确切的答案.现有的结果可能只足领先时间偏移.诊断时的分期可能更多的依赖于肿瘤的生物学行为(即侵袭性),而早期检测对于病死率也许并没有很大的影响.被治疗的局限件前列腺癌比例的上升可能只是痫死
26、牢统计方法上的改变”J.2.3治疗方案的选择与疗效评估对于早期前列腺癌理想的治疗包括:期待处(密切随访),根治性前列腺切除术,冰冻手术和放疗.晚期转移患者应给予I,】分泌冶疗以拮抗雄激豢的刺激作_IfJ.存内分泌治疗下,前列腺细胞合成的PSA艟下降,反映肿瘤负衙的外用ISA水平电比去雄激素治疗有rf1J的下降.j_,心肯对玉雄激豢治疗产卜抵抗时,PSAI51,心_嚣应进行经验性化疗.此A列腺痫的509-治疗选择,疗效估计中都起着重要的作用.而与总PSA相比,游离PSA在前列腺癌的随访中并没有优势2.在前列腺癌诊断明确后,前列腺癌治疗方案的选择一般是围绕着是否选择前列腺癌根治术的问题上,而后者的
27、选择很大程度上取决于疾病的范围,只有限于器官内的前列腺癌才是前列腺癌根治术的绝对适应证.然而,疾病的范围却很难被精确预测.对于是否是单一限于器官内的前列腺癌,PSA并不能提供足够的证据,但PSA与临床分期以及Glea.SOn评分的联合应用可以较为准确地预测局限性前列腺癌的病例分期.现阶段,对于复发的PSA在04g/L以下的前列腺癌患者是否接受化疗还有着争议.但是,在前列腺切除术后PSA还在0.5L的患者,采用补救性放疗却有着很好的疗效.由于放疗后PSA下降速度缓慢,故日前放疗后诊断复发的PSA值尚未确定.但按照1997年美国肿瘤和放射治疗协会(AmericanSocietyforTherape
28、uticRadiologyandOneology)的定义,如放射治疗后有3次PSA的连续升高则认为放疗失败.2.4预测复发在进行了成功的前列腺癌手术后,PSA应下降至检测水平以下.PSA持续性上升是有残余病灶的证据.然而,术后PSA-F降至监测水平以下并不百分之百的意味着术后痊愈,因为从病灶切除到残余病灶复发之前有相当一段时间,其问PSA并不能被检测到.通常情况下前列腺癌的残余病灶会在术后3年内复发.大约35%接受前列腺癌根治术的患者会在术后1O年内复发.前列腺癌根治术后PSA的上升与其他生化指标相比,可以提前数年预测到的肿瘤复发.然而,并不是所有生化指标异常的患者会出现临床症状或者在将来发生
29、转移,也不是所有生化指标异常的患者都需要进一步的治疗.可以用来预测肿瘤转移进程的参数包括生化指标的异常,肿瘤的分级(Gleason评分)以及PSA的倍增时问.这些参数可以用来估计患者不会发生明显转移病灶的概率,并且帮助临床医生将患者分为高危以及低危人群以便作出更好的治疗决策.在监测复发时,当只有PSA单一一个检测项目接近正常上限时,不应该被认为是前列腺癌复发.而反复或者系列监测PSA且水平持续上升则是判断复发的较可靠标志.在前列腺癌根治术术后随访时,如果手术中已把肿瘤病灶及残余前列腺组织全部切除,则血中PSA应下降至检测范围以下.术后持续检测出PSA提示切除不完全或有转移病灶.3胰岛素样生长因
30、子I(insulinlikegrowthfac-torI.IGFI)IGF系统包括一系列的配体(IGFI,IGF一,胰岛素),结合蛋白(IGF结合蛋白16),受体(IGFlR,IGF一R).IGFlR足细胞表而的受体属于酪氨酸激酶家族.现已实IGFI在包括j订列腺癌在内的许多肿瘤中发挥着促进分裂和抗凋亡的作j丰j体外试验表明,IGFl参与多种人前列腺癌细胞系的生,如果阻断IGFIR,则肿j矗f细胞迅速死亡.这些功能研究都提示IGFI可作为肿瘤标志物应用于fii列腺癌的诊断,然而口lfIGFI的临床价仉却蕾4观点.L先的一研究显示,I(;I一l前列牒癌*W,ilk等研究发现,前列腺癌患者的血清I
31、GFI浓度明显高于正常对照组口.Chan等也发现血浆IGFI水平与前列腺癌密切相关.然而,最近一系列的研究却得到了相反的结论.Chen等对于174名男性进行的一项多中心研究显示,IGFI的升高与前列腺癌无相关关系L39J.Morris等进行一项Meta分析也显示,无论是IGFI还是IGF一1I或者是IGF结合蛋白3都不能有效地区分前列腺癌与前列腺良性病变.与PSA30%的敏感性相比,tGFI不到10%的敏感性使其无法应用于前列腺癌的筛选.但Ju.e等对530名前列腺癌患者研究后发现,虽然就总体而言IGFI与前列腺癌不相关,但当对这些患者根据分期,分层后发现IGFI与晚期的前列腺癌密切相关.IG
32、FI检测方法的差异,内分泌治疗的选择以及IGF结合蛋白水平的不同都可能影响1GFI的检测数值从而影响结果的分析.因此,IGFI作为肿瘤标志物在前列腺癌中的作用还需要进一步的研究.4嗜铬粒蛋白A(chromograninA,GRNA)除了基底细胞和分泌细胞,神经内分泌细胞(neuroendocrinecell,NEcel1)是正常的前列腺组织中第三大上皮细胞类型.研究发现NE细胞分泌包括GNRA在内的多种蛋白,并通过腔内分泌,内分泌,旁分泌和白分泌的方式参与前列腺癌组织的生长和分化,调节成熟腺体的分泌过程.NE细胞本身没有再生能力也缺乏与再生相关的Ki一67和MIB一1抗原.这表明在前列腺组织中
33、,NE细胞是一种分化完全的细胞.NE细胞的另一特征是其缺乏核内雄激素受体(an-drogenreceptor,AR),这可能与去雄激素不敏感的前列腺癌有关.一项资料显示,在接受内分泌治疗后,m清GRNA升高是预后不良的指标.在另一项多因素分析中指出GRNA和前列腺癌的病死率密切相关.然而,因为GRNA可反映NE细胞的情况,所以除作为一个不良的预后指标以外,更重要的是它还可以指导前列腺癌治疗方案的选择.因为前列腺组织的NE细胞不产生PSA,通过检测GRNA可用于接受内分泌治疗后患者的随访及疗效评估或用于筛选内分泌治疗抵抗的可疑患者.然而由于并不是所有的前列腺癌都有NE细胞,加之GRNA在体外较不
34、稳定,现有的技术很难在运用血清GRNA筛查及早期诊断前列腺癌.但是有资料显示,GRNA与PSA的联合应用可以提高GRNA估计预后的能力J.综上所述,GRNA在预后估计和治疗方案选择方面有很好的应用前景.5谷胱甘肽转移酶一1(glutathioneStransferaseP1.GSTP一1)GS3P一1是谷胱甘肽转移酶家族的成员,其主要功能是保护细胞免受自由基损伤.GSTPl在前列腺癌中广泛研究,其表达的下降主要与启动子甲基化有关.Kollennann等研究发现,在所有前列腺痛中,有87%(13/15)GSTP启动子甲基化,此外还发现GS.1P一1甲基化状态和清PSA浓度之问I尢相关性,提示GS
35、一1可用于前列腺癌的诊断,很多研究也显示GSII一1在鉴别前列放射免疫学杂忠2006第J9卷茚6期JofRadioimmuno1%2,l!(腺上皮内瘤样变,前列腺癌与BPH时有着很高的敏感性.目前临床上可运用甲基化敏感定量RTPCR技术检测活检,术后标本以及血清,尿液,精液中的GSTP一1.6前列腺干细胞抗原(prostatestemcellantigen.PSCA1PSCA主要分布在前列腺组织中,在干细胞增殖和信号传导中起重要作用.虽然PSCA在前列腺癌中的作用尚未明确,但是在大部分前列腺癌中PSCA高表达,且PSCA越高则Gleason评分越高,肿瘤越晚期J.目前检测PSCA的手段包括荧光
36、原位杂交,RTPCR和免疫组化等.在一项PSCA免疫组化研究中显示PSCA高表达与肿瘤晚期和雄激素抵抗相关.此外,动物实验证明PSCA单抗在治疗晚期和转移前列腺癌中的作用,如果此项治疗能在临床应用,则PSCA的检测还有助于选择PSCA单抗治疗敏感人群.7前列腺特异性膜抗原(prostatespecificmem-braneantigen.PSMA)PSMA是型整膜蛋白,作为前列腺癌标志物被广泛应用.PSMA在:常前列腺组织中位于细胞胞浆,而在前列腺癌组织中却位于细胞膜.很多研究显示在原发和转移的前列腺癌中m清PSMA都明显升高.PSMA在血清和肿瘤组织中都能被检测到.目前PSMA的检测方法包括
37、运用免疫组化和Western检测肿瘤组织中的PSMA,运用ELISA检测血清中的PSMA以及运用RTPCR检测循环中的前列腺癌细胞.一项运用Western检测PSMA的研究显示,PSMA在内分泌治疗抵抗的患者中升高,提示PSMA水平可能与预后不良相关.8结语前列腙特异抗原(PSA)作为一个肿瘤标志物已被广泛应用于前列腺癌的临床诊治.但由于特异性和敏感性的限制,以及缺乏对于内分泌治疗产生抵抗患者的有效预测,也使PSA在临床中应用价值受限.但通过其他多种前列腺肿瘤标志物的辅助应用,可有效弥补PSA的不足,提高前列腺癌的诊治水平.参考文献1PartinAW,BrawerMK,BartsehG,eta
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