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1、EBCC乳腺癌内分泌治疗进展,目录,2018年EBCC乳腺癌内分泌治疗进展2018年CSCO-BC绝经后辅助内分泌治疗更新解读,2,2018年EBCC乳腺癌内分泌治疗进展,HR-阳性、HER2-阴性乳腺癌患者接受阿那曲唑或氟维司群新辅助内分泌治疗的5年无复发生存期和预测因素：期CARMINA02和HORGEN试验的汇总分析MONALEESA-7：Ribociclib+他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂治疗绝经前、激素受体阳性，HER2-晚期乳腺癌氟维司群后序贯CDK 4/6抑制剂治疗转移性乳腺癌的疗效奥拉帕尼单药 vs 化疗治疗HER2-阴性且伴胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者：OlympiA研
2、究不同激素受体和BRCA突变状态亚组分析,HR-阳性、HER2-阴性乳腺癌患者接受阿那曲唑或氟维司群新辅助内分泌治疗的5年无复发生存期和预测因素：期CARMINA02和HORGEN试验的汇总分析,European Breast Cancer Conference,研究背景,病理完全缓解(pCR)是新辅助化疗后肿瘤反应评估的“金标准”，与患者预后相关，但不同亚型BC患者间存在差异乳腺癌患者接受新辅助内分泌治疗(NET)后的生存数据有限，NET之后不常用pCR评估。在IMPACT NET研究中，内分泌治疗前和治疗后两周Ki-67的表达可预测患者无复发生存。基于PO24 NET研究开发了一种术前预后
3、指数并在IMPACT研究中进一步验证。该指数包括残余Ki67评分和治疗期间雌激素受体(ER)状态、病理肿瘤大小和淋巴结状态等因素既往已发布两项期研究，评估了阿那曲唑和氟维司群作为新辅助内分泌疗法治疗绝经后HR-阳性/HER2-阴性BC患者(CARMINA02 NCT00629616;HORGEN NCT00871858)两项研究的纳入人群和研究设计相同，两项研究的主要终点均为治疗6个月时临床缓解率，大多数次要终点也相同现将两项研究的随访结果纳入汇总分析，评估基线特征、NET-治疗后肿瘤特征和5年无复发生存之间的关系,研究设计,一项探究性汇总分析，纳入两项前瞻性、非对照期NET研究的结果,排除标
4、准65岁且组织学分级为级患者,基线特征,手术类型和肿瘤特征,A组和B组分别有62例(55.9%)和47例(44.3%)患者达到临床缓解(完全或部分)211例患者进行了手术，其中123例(58.3%)患者进行了保乳手术基于病理结果和中心建议，47例患者(21.7%)接受辅助化疗,RFS预后：单因素分析,5年RFS和5年OS分别是83.7%(95%CI 77.9-88%)和92.7%(95%CI 88.2-95.6%)，A组和B组间无显著差异单因素分析显示，肿瘤分期(T2 vs T3-4;P=0.0001)、Ki-67表达(10%vs 10%;P=0.0093)和PEPI评分(+vs;P=0.00
5、04)与RFS相关;PEPI：术前内分泌治疗预后指数（preoperative endocrine therapy prognosis index）,RFS预后：多因素分析,多因素分析显示，PEPI评分为级与RFS的恶化显著相关(P=0.006,HR=3.4041.421;8.155),研究结论,生物学标志物对于新辅助治疗的乳腺癌患者具有预测疗效的价值,其中包括HR表达水平，肿瘤组织学分级，组织类型，和增值指数如Ki-67等；新辅助内分泌治疗后的PEPI评分（术前内分泌治疗预后指数，preoperative endocrine therapy prognosis index）可以有效评估HR阳
6、性乳腺癌患者个体内分泌治疗反应,可以使一部分患者术后免于化疗；PEPI评分可可作为常规评估工具，有助于实现个体化辅助治疗；,Ribociclib(瑞博西林)+他莫昔芬或非甾体芳香化酶抑制剂治疗绝经前、激素受体阳性，HER2-晚期乳腺癌：MONALEESA-7试验的随访结果,European Breast Cancer Conference,背景,乳腺癌在欧洲是一项沉重的健康负担，2012年估计有464,000例新诊患者欧洲约有20的乳腺癌患者年龄49岁最近一项关于绝经前ABC患者的随机试验发表于2000年年轻ABC女性患者具有明显的肿瘤生物学特征，肿瘤更具侵袭性，并且比年长女性更可能死于癌症推
7、荐卵巢抑制作为绝经前HR+，HER-ABC患者的一线治疗；然而，最终会发生耐药和疾病进展对于绝经后新发和/或复发性HR+，HER2-ABC患者，与来曲唑单药治疗相比，在来曲唑基础上联合ribiciclib显着延长PFSMONALEESA-7研究是首项评估以ribociclib为基础的方案一线治疗绝经前和围绝经期ABC患者的期临床试验本次，我们主要介绍MONALEESA-7研究中PFS，肿瘤缓解和疼痛减轻的附加分析结果,对比ribociclib+他莫昔芬 vs NSAI+戈舍瑞林的III期安慰剂对照研究,HR+，HER2-绝经前/围绝经期ABC患者既往未接受内分泌治疗晚期疾病接受1线化疗疾病治疗
8、晚期N=672,Ribociclib(600 mg/天，用药3周后停药1周)+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林n=335,安慰剂+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林n=337,主要终点PFS(各研究中心根据RECIST v 1.1标准进行评估)次要终点总生存期(关键)总缓解率临床获益率中位缓解持续时间起效时间患者报告的结果安全性,随机分组(1:1),分层伴/未伴肝/肺转移治疗晚期疾病的既往化疗线数联合的内分泌治疗药物(他莫昔芬vs NSAI),前18个月每8周进行一次肿瘤评估，以后每12周进行一次肿瘤评估前18个月每8周完成一次EORTC QLQ-C30问卷，以后每12周进行完成一次,患者特征和基线特征
9、,主要终点：PFS(研究者评估),无进展生存率(%),欧洲患者的PFS,ORR和CBR,率(%),0.000317,0.000340,有可测量疾病的患者,所有患者中，Ribociclib+他莫昔芬/NSAI的ORR为40.9%，安慰剂+他莫昔芬/NSAI的ORR为29.7%(p=0.000980)Ribociclib+他莫昔芬/NSAI 组和安慰剂+他莫昔芬/NSAI的CBR分别为79.1%和69.7%(p=0.002),ORR：总缓解率；CBR：临床获益率,缓解持续时间,事件率(%),0,2,8,10,14,26,4,22,6,12,16,24,20,18,8周时，肿瘤退缩,8周时，ribo
10、ciclib组72.4%的患者观察到靶病灶退缩，安慰剂组有59.6%患者靶病灶退缩ribociclib组57.6%(193/335)的患者观察到任意大小的肿瘤退缩，安慰剂组为48.4%(163/337)(两组间差异的95%CI为1.7-16.8；p=0.008),肿瘤退缩,所有时间点，ribociclib组82.8%的患者中观察到靶病灶退缩，安慰剂组有71.3%患者靶病灶退缩,肿瘤退缩随着时间的变化趋势,时间(月),处于风险患者数Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI,251242,239215,185137,170122,6848,250242,228,19815
11、9,10271,1910,3,14196,4524,4,197,213176,与安慰剂组相比，ribociclib组患者肿瘤退缩更快且更持久伴肺转移和/或肝转移患者中同样可以观察到肿瘤退缩,Ribociclib+他莫昔芬/NSAI,安慰剂+他莫昔芬/NSAI,平均值(95%CI),疼痛减轻随着时间的变化趋势,时间点,基线,评估患者数量Ribociclib+他莫昔芬/NSAI安慰剂+他莫昔芬/NSAI,278248,236186,12986,301282,250208,204151,213168,130179,263232,172118,LSMSEM具有临床意义改善的阈值,Ribociclib+
12、他莫昔芬/NSAI,安慰剂+他莫昔芬/NSAI,结论,氟维司群后序贯CDK 4/6抑制剂治疗转移性乳腺癌的疗效,European Breast Cancer Conference,研究背景,尽管氟维司群单药或联合CDK 4/6抑制剂可有效治疗ER-阳性乳腺癌，但内分泌疗法和CDK 4/6抑制剂治疗“氟维司群-耐药”激素-敏感性转移性乳腺癌(MBC)的疗效了解甚少我们进行了一项研究，评估内分泌治疗药物联合palbociclib治疗既往氟维司群治疗后进展的患者疗效,研究设计,一项单中心回顾性研究,绝经后妇女，既往接受过治疗的ER+/HER-2阴性MBC(3线治疗转移性乳腺癌)氟维司群预治疗N=69
13、,主要终点：临床获益率次要终点：耐受性,基线特征,palbociclib治疗临床获益及耐受性,palbociclib治疗的临床获益率是37.7%,PFS(%),时间(月),患者风险数,研究结论,基于疗效和耐受性结果，对于既往接受过治疗且对氟维司群耐药的ER-阳性/HER-2阴性MBC患者而言，palbociclib联合内分泌治疗是合理的治疗选择,奥拉帕尼单药 vs 化疗治疗HER2-阴性且伴胚系BRCA突变的转移性乳腺癌患者：OlympiA研究不同激素受体和BRCA突变状态亚组分析,European Breast Cancer Conference,研究背景,在一项随机III期研究中(Olym
14、piAD;NCT02000622)，与医生选择的标准化疗相比，奥拉帕尼单药治疗HER2-阴性且伴gBRCAm的转移性乳腺癌(mBC)患者显著改善PFS(7.0 vs 4.2个月，HR=0.58;95%CI,0.43-0.80;P=0.0009)由于雌激素受体和/或孕激素受体阳性(ER/PgR+)与三阴性(TNBC)乳腺癌的治疗方案和预后因素不同，我们对不同激素受体状态亚组之间治疗疗效的一致性进行评估已知TNBC主要发生BRCA1突变，而ER/PgR+/HER2-阴性乳腺癌主要发生BRCA2突变，我们旨在评估BRCA1突变和BRCA2突变亚组治疗疗效的一致性,研究设计,纳入HER2-阴性且伴gB
15、RCAm的mBC患者，转移性疾病患者接受2线化疗，既往辅助治疗或转移性疾病治疗时接受过蒽环类和紫杉醇治疗TNBC、HER2阴性或ER/PgR+乳腺癌都是HER2-阴性乳腺癌患者ER/PgR+乳腺癌患者接受过1次内分泌治疗(辅助或转移性疾病治疗)，治疗期间疾病发生进展，或者不适合内分泌治疗,OlympiAD研究是一项随机、对照、开放标签、多中心III期研究,根据激素受体(ER/PgR+和TNBC)和gBRCAm状态(BRCA1m或BRCA2m)对事件发生时间和终点时的缓解率进行探索性预定义亚组分析截止日期2016年12月9日大多数患者gBRCAm类型通过BRACAnalysis CDx中心测试确
16、定，奥拉帕尼组和TPC组分别有3例和2例患者的突变类型通过本地测试确定gBRCAm类型通过中心测试确定的患者进行gBRCA状态亚组分析,主要终点PFS,次要终点随机分组后到第二次发生疾病进展或死亡的时间(PFS2)客观缓解率(ORR),不同激素受体状态亚组基线特征,*通过BRACAnalysis CDx中心测试确定,不同gBRCAm状态亚组基线特征,与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的TNBC和ER/PgR+患者中位PFS更长,PFS率,PFS率,随机分组后时间(月),随机分组后时间(月),TNBC患者,ER/PgR+患者,与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的TNBC和ER/PgR+患者PFS2和
17、ORR获益更多,与奥拉帕尼组相比，TPC组患者发生疾病进展后接受PARP抑制剂、铂类药物治疗或其他毒性药物化疗更常见,CR：完全缓解,与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的gBRCA1 或 gBRCA2突变患者中位PFS更长,PFS率,PFS率,随机分组后时间(月),随机分组后时间(月),gBRCA1突变患者,gBRCA2突变患者,与TPC组相比，接受奥拉帕尼治疗的gBRCA1 或 gBRCA2突变患者PFS2和ORR获益更多,与奥拉帕尼组相比，TPC组患者后续接受PARP抑制剂、铂类药物治疗或其他毒性药物化疗的频率更高,研究结论,该OlympiAD研究结果进一步补充了既往关于激素受体状态与BRC
18、A突变类型相关性的证据；TNBC患者更常见gBRCA1突变，而且如预期的一样，在gBRCA2携带者中出现的大多数肿瘤患者为ER/PgR+gBRCA1 或 gBRCA2突变并非预先确定的分层因素，因此进行该亚组分析时可能出现其他基线因素失衡ER/PgR+或 TNBC患者以及gBRCA1 或 gBRCA2突变患者对奥拉帕尼治疗的敏感性相当无论患者是否为TNBC 或 ER/PgR+或伴gBRCA1 或 gBRCA2突变，与TPC化疗相比，奥拉帕尼片剂单药治疗HER2-阴性mBC和gBRCAm患者的PFS及次要疗效终点获益均一致OlympiAD研究发现的亚组间治疗疗效差异的证据强度不足，并且研究中观察
19、到的任何差异都是假设,总 结,新辅助内分泌治疗后的PEPI评分可以有效评估HR阳性乳腺癌患者个体内分泌治疗反应,可以使一部分患者术后免于化疗；对于绝经前HR+，HER2-晚期乳腺癌一线治疗的患者，与安慰剂+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林相比，ribociclib+他莫昔芬/NSAI+戈舍瑞林显著延长患者的PFS。对于绝经前HR+，HER2-晚期乳腺癌患者，Ribociclib联合内分泌治疗是一种潜在的新型治疗选择；对于既往接受过治疗且对氟维司群耐药的ER-阳性/HER-2阴性MBC患者而言，palbociclib联合内分泌治疗是合理的治疗选择；无论患者是否为TNBC 或 ER/PgR+或伴gBR
20、CA1 或 gBRCA2突变，与TPC化疗相比，奥拉帕尼片剂单药治疗HER2-阴性mBC和gBRCAm患者的PFS及次要疗效终点获益均一致。,目录,2018年EBCC乳腺癌内分泌治疗进展2018年CSCO-BC绝经后辅助内分泌治疗更新解读,43,ATAC研究设计,手术 放疗 化疗(20%),阿那曲唑1mg po.qd+安慰剂(n=3125),阿那曲唑1mg po.qd+他莫昔芬20mg po,qd(n=3125),1996.7月-2000.3月21个国家381个中心共入组9366例患者ER+：84%,绝经后浸润性乳腺癌患者,R,主要研究终点无病生存期(DFS)安全性/耐受性,次要研究终点对侧乳
21、腺癌的发生率至复发/远处复发时间生存期,随访,他莫昔芬20mg po.qd+安慰剂(n=3116),初步分析结果显示联合用药组与他莫昔芬组相比没有疗效或安全性的优势，所以联合用药组停止,The ATAC Trialists Group.Lancet 2002;359:2131-2139.The ATAC Trialists Group.Lancet Oncol 2004.,ATAC10年：阿那曲唑显著改善无病生存期(DFS)并体现出延续效应、全面降低乳腺癌各种复发风险,Cuzick J et al.Lancet Oncology 2010;11:1135-1141.,MA.27试验提示未达到预
22、期结果，两组总人群和亚组的EFS、OS、DDFS、DSS无显著统计学差异。由于MA.27为优效性试验设计，“依西美坦疗效与阿那曲唑等效”的结论不成立，目前只能认为依西美坦在起始辅助治疗中未显示出优于阿那曲唑的疗效（等效或者劣效）,MA.27:4.1年随访结果,Goss PE,et al.SABCS 2010,abstract S1-1.,FACE研究：阿那曲唑与来曲唑在绝经后HR阳性淋巴结阳性中高危患者同等获益,OShaughnessy J,et al.SABCS 2015 PD2-01,中位随访时间(LET vs.ANA)：65ms vs.64ms,DFS,OS,ABCSG-16：无病生存期,从随机分组至首次DFS事件的时间,无病生存率(%),年,71.1%,70.3%,ABCSG-16 vs IDEAL,相似的研究设计均为阴性结果-研究设计的不合理无论何种AI 研究结果均为阴性,入组人群不仅有AI,还有TAM 及 TAM-AI,研究人群过于混杂，并不能回答 AI 之后的延长问题,谢 谢！,
