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1、药物缓释微球肝动脉化疗栓塞治疗肝癌研究进展介入放射学杂志2012年1月第21卷第1期JInterventRadiol2012,Vo1.21,No.1?综述Generalreview?药物缓释微球肝动脉化疗栓塞治疗肝癌研究进展赵艳,韩国宏,白苇,樊代明【摘要】动脉化疗栓塞术(TACE)是中期肝癌患者的主要治疗方法.但是,由于这种技术存在着种种缺陷,比如药物局部释放的不可控制性,全身不良反应等,限制了其临床应用.而新出现的药物缓释微球(drugelutingbeads,DEB)可以负载着阿霉素应用于TACE中,不仅可以长时间维持化疗药物的局部浓度,达到更高的客观反应率,并且降低了不良反应的发生率,
2、从而使患者获益.目前,药物缓释微球动脉化疗栓塞术(DEB-TACE)在国外已经得到了广泛的应用和推广,更多的相关临床试验也正在进行中.本文针对DEB.TACE的特性及最新研究进展予以综述.【关键词】肝癌;经导管动脉化疗栓塞术;药物缓释微球中图分类号:R735.7文献标志码:A文章编号:10o8.794X(2012).010079一o5Transarterialchemoembolizationwithdrug-elutingbeadsforhepatocellularcarcinoma:itsresearchprogressZHA0Yon,HANGuohong,BAIWei,FANDaimin
3、g.DepartmentofLiverDiseaseandDigestiventerventionalRadiology,XijingHospitalofOigestiveDiseases,FourthMilitaryMedicalUniversity,Xiart71O032,ChinaCorrespondingauthor:HANGuohong,Email:guohhan【Abstract】Transarterialchemoembolization(TACE)hasbeenthemaintreatmentforpatientswithintermediatestagehepatocellu
4、larcarcinoma(HCC).However,theclinicalapplicationofTACEislimitedduetothetechnicaldeficiencies,suchasuncontrolledlocaldrugdeliveryandsystemictoxicity.Recently,thenewdrug-elutingbeads(DEB),loadingwithdoxorubicin,havebeusedintheTACEprocedures.Thisnewtechniquecannotonlymaintainthelocaldruglevelforquiteal
5、ongtimeandthusgetahigherobjectiveresponse,butalsodecreasethesystemictoxicity.Transarterialchemoembolizationwithdrugelutingbeads(DEBTACE)havealreadybeenwidelyusedabroad,andmorerelatedclinicaltrialsareunderwaytoclarifyitsadvantages.Thispaperaimstomakeacomprehensivereviewintherespectsofitscharacteristi
6、csandthelatestresearchprogressinDEBrrACE.(JInterventRadiol,2012,21:7983)【Keywords】hepatocellularcarcinoma;transarterialchemoembolization;drugelutingbead经导管动脉化疗栓塞术(transarterialchemoembolization,TACE)目前已成为中期肝癌的主要治疗措施1.传统的TACE常用碘油加阿霉素,顺铂或其他化疗药物混合给药.但是,这种方法存在2个主要缺陷:碘油乳剂的局部沉积有时不能取得令人满意的效果,随着时间的延长,化疗药物对肿
7、瘤组织的细胞毒效应也随之下降口训;传统的药物载体是脂质,而化疗药物是水溶性的,这种传统乳剂会导致化疗药物迅速释放入血流中,从而快速进入全身循环系统,增加了全身的不良反应并且降低了作者单位:710032西安第四军医大学西京消化病医院消化介入科(赵艳,韩国宏,白苇);肿瘤生物学国家重点实验室(樊代明)通信作者:韩国宏E?,nail:guohhan126.eom局部效能.但是,在肝癌的治疗中,药物的持续释放及肿瘤内部药物浓度的维持起着重要的作用.因此,近年来的研究方向一直朝着改善所使用的栓塞剂及化疗药物载体以达到降低全身不良反应,提高效能的目标进行.其中,药物缓释微球(drugelutingbead
8、s,DEB)就可以用和碘油一化疗药物混悬剂一样的方法在TACE的治疗过程中实现动脉内注射.新出现的DCBead(biocompatiblesUk)就是这样一种负载着阿霉素的微球,具有生物兼容性,亲水性,非吸收性以及精确定制的性质,可以负载着阿霉素在肝脏肿瘤细胞中达到较高的浓度并且延长阿霉素与肿瘤细胞的作用时间63.目前使用DCBead的TACE(DEBTACE)已经进入临床研究,并且取得了可使临床获益的证据.本文就关于治疗原发性肝细介入放射学杂志2012年1月第2l卷第1期JlnterventRadiol2012,Vo1.2l,N【1.1胞癌使用DEB.TACE的特性及最新研究进展综述如下.1
9、DCBead特性和临床前研究1.1DCBead的性质,DCBead是一种柔软的,可以变形的球形微粒,由聚乙烯醇水凝胶组成,经过化学修饰成为亲水的离子单体:2一丙烯酰胺一2.甲基丙烷磺酸钠盐,再通过离子交换机制将阿霉素负载在微球上.实验证明丢失在微球和对比剂的混悬液中的阿霉素仅仅只有0_2%,因此可以最大限度的降低全身的释放量,同时也为降低全身不良反应发生率提供了理论基础E6-7I.在吸附阿霉素的过程中,微球在无菌水溶液里最初会发生膨胀,即DCBead微球混合注射用水后会从700900lxm膨胀到820923m,在吸附阿霉素后,其直径回缩,缩小至平均536m(直径变化不会超过20%),这样就可以
10、使用内径较小的微导管输送微球.1.2DCBead的动物实验在VX一2肝癌动物模型上进行的实验结果表明,在接受动脉内注射DCBead的实验组中,阿霉素的血浆浓度在所有的时间点都是最低的(0.0090.05Ixmol/L),与没有使用DCBead的单纯阿霉素动脉内灌注组相比,其血浆浓度降低了70%85%,表明DCBead具有较高的肿瘤内阿霉素沉积效应.实验进一步表明,肿瘤内阿霉素的浓度第3天达到峰值(413.5nmol/g),并以较高的浓度维持到第7天(116.7nmol/g),在第14天下降(41.76nmol/g).此外,阿霉素从微球中释放出来后,会缓慢地降解为阿霉素醇再释放到全身,与对照组相
11、比,阿霉素主要代谢产物阿霉素醇的浓度稳定上升.这一结果验证了DCBead可以在肿瘤内部缓慢释放药物的特性,同时降低了全身对化疗药物的暴露.实验还证明了DCBead在肿瘤内的停留时间与肿瘤破坏的程度呈线性相关,且没有观察到主要的肿瘤供血血管的损伤.这也显示了DCBead的另一个优越性.因为传统TACE在破坏肿瘤的同时也破坏了肿瘤供血血管,因而可能导致无法进行第2次治疗.总之,动物实验结果有力地证实了局部治疗中用微球负载药物的观念的优越性.这个新的药物负载系统可以在减轻全身不良反应的前提下,最大化地提升化疗药物的细胞毒效应E78.1.3DEB.TACE中微球的直径选择DCBead微球的大小有100
12、300,300500,500700,700900m等多种.径100700m的微球可以通过2.7F的微导管输送,而径在700900m的微球需要3F的导管输送.体外实验认为阿霉素的洗脱速率取决于阿霉素的浓度及注射微球的大小(微球越大,局部释放越慢).与使用大微球相比,小微球释放的阿霉素24h浓度峰值高了l5倍.这是L大为小微球的总表面积较大,导致了阿霉素较快较多的释放.除去技术因素,微球的直径选择还视肿瘤的血液供应情况及是否有动静脉分流.如果忽视了动静脉分流而使用小微球,将会出现严重并发症91.实验表明,使用较大直径的微球所诱导的肿瘤坏死区域比使用小直径微球范围小8,1o3,原因可能是小微球直径小
13、,可以到达肿瘤主要供血血管末端,但用较大直径的微球则会使血液沿没有被栓塞住的侧支血管供应肿瘤.因此,直径较小的微球也许在实现细胞毒效应及导致肿瘤组织缺血坏死方面更有效果.目前研究认为如果导管是选择性插管进入肿瘤,选择使用小微球较为合适J.lI4阿霉索的剂量关于剂量的选择目前研究设计各不相同,厂商推荐的剂量及多数实验选择使用的阿霉素剂量是37.5mg.Varela等H引报道,采用DEBTACE方法,即使注射150mg的阿霉素,其血浆浓度峰值及曲线下面积(AUC)也显着低于传统的TACE,并且没有发现与剂量相关的毒性.Poon等H报道临床一期试验所使用阿霉素的剂量梯度为25,50,75,100和1
14、50mg,试验结果均没有观察到剂量相关的毒性.总之,目前各个实验所使用的剂量从25150tug,这些剂量均安全E13-161.2临床研究2.1DEB.TACE适应证和禁忌证目前认为DEBTACE的适应证与传统的TACE相似:肝细胞癌,BCLC分级B级,良好的体能状态0或1分(ECOG评分或卡氏评分),肝功能ChihtPugh评分A或B级.禁忌证是:超过BCLC分级的B级;胆红素超过51Imol/L;AST或ALT值超过正常值的5倍;肝脏被肿瘤侵犯超过50%;门体静脉分流;任何多柔比星的禁忌证;心脏左室射血分数小于50%.最初诊断时发现的门静脉癌栓并不是绝对禁忌证,但必须要结合考虑肝功能状态.此
15、外,在没有门静脉癌栓的前提下,在两叶病灶或多病灶治疗中,每次每叶使用300500m或更大的微介入放射学杂志2012年1月第2l卷第l期JlnterventRadiol2012,Vo1.21,No.1球是安全的.2.2DEB.TACE临床试验结果关于DEB.TACE的临床试验已经在进行中并且取得了初步的结果.Varela等13对27例肝癌患者进行了DEBTACE治疗,所选大部分患者都是Okuda分级I级,ChildPugh评分A级,治疗病灶的平均直径4.6cm,治疗间隔2个月.试验结果表明,DEB.TACE治疗的总体反应率是75%(反应率根据RECIST标准评价1),1年和2年生存率分别达到92
16、.5%和88.9%.同样,Malagari等收集了71例不能外科切除的肝癌患者进行了DEBTACE治疗,患者ChildPugh评分多为B级(A/B/C:27/44/0),肿瘤直径平均6.2em.4次治疗后客观反应率66.2%85.5%.12,24和30个月生存率分别达到97.05%,91.1%和88.2%Pooh等所选择的肝细胞癌患者的肿瘤较大,平均直径(10.05.8)cm,但Child.Pugh评分均是A级,治疗间隔2个月.治疗结束1个月后观察到客观反应率50%(完全反应率0%,部分反应率50%),如果改用修订版的RECIST评价标准,完全反应率6.7%,部分反应率63_3%.最近,一项在
17、5个国家共计19个中心开展的前瞻性随机对照研究(PRECISIONV)中,纳人了212个肝功能A级或B级的不可切除的肝癌患者,随机接受DEBTACE治疗(102例)及传统的TACE治疗(11O例),主要的观察终点是6个月肿瘤反应率,尽管最终在总体上DEBTACE与传统的TACE相比差异无统计学意义(P=0.11),但在重症患者(肝功能B级,体能评分1分,两叶病灶或癌症复发)中,DEBTACE组表现出了更高的完全反应率(27%比22%,P=0.091),客观反应率(52%比44%,P=0.038)及疾病控制率(63%比52%,P=0.026).3安全性临床试验证明了DEBTACE安全可行.虽然几
18、乎在所有使用DCBead的患者中都观察到了栓塞后34d肝脏酶的轻微升高,并且使用小直径的微球更容易出现肝脏酶的升高16j,但这在传统的TACE中也是经常发生的.90%以上患者在使用传统的TACE治疗后都会出现栓塞术后综合征(p0stembolizati0nsyndrome,PES).,但使用DEBTACE治疗的患者都表现出了较好的耐受性,PES的发生率24.7%100%.一项包括了237例患者针对DEBTACE安全性进行的试验发现,30d病死率仅1.26%,5级及4级并发症发生率仅为2.26%及5.48%;并且肝功能衰竭,暂时的肝功能恶化与所使用的微球直径大小并无关系167.Lammer等报道
19、,与传统TACE相比,DEBTACE组患者耐受性更好,整体不良反应事件发生率低于传统的TACE(20.4%比30.6%);严重的肝脏毒性显着降低(P<0.001),阿霉素相关不良反应明显降低(11.8%比25.9%,P=0.0001);在传统的TACE中最常见的不良反应如脱发,在DEBTACE组里甚至没有出现.在已经发表的研究中发现使用DCBead的并发症发生率为4.2%11.4%,包括胸膜渗出,胃溃疡出血,食管静脉曲张出血,肝功能衰竭,胆囊炎,脓肿形成.值得注意的是,目前还没有观察到与阿霉素相关的全身并发症(诸如肺脓肿,心脏疾病,神经系统不良反应等),珈.与治疗相关的病死率为03.7%
20、,造成死亡的原因有肝功能衰竭,肝破裂,肝脓肿和胆囊炎等12-16,2003存在问题及展望3.1目前已有多种药物载体微球被应用于临床,LCBead(BiocompatiblesInc.andRITA,Manchester,GA)也是类似于DCBead的可以负载着阿霉素在TACE中使用的微球,目前有试验证明使用LCBead的DEB.TACE可使患者在生存期上获益,Dhanasekaran等专门探索了使用LCBead的DEB.TACE与传统的TACE在生存期上的差异;并且研究了基于ChildPugh分级,Okuda分级及CLIP评分分层后的DEBTACE亚组的生存期对比.总体中位生存期DEBTACE
21、组与传统的TACE组分别是601d和284d(P=0.03);并且肝功能越好,Okuda分级越低,CLIP评分越低的DEB.TACE组在生存期上的获益越明显但无论是使用LCBead还是DCBead的TACE都需要通过长期大样本的试验去证明其在生存期上的优越性.3.2传统的判断肿瘤治疗反应率的方法依赖于测量肿瘤大小.但事实上,肿瘤坏死的范围与体积的减小是不相关的.有待于发展一种更为准确的判断治疗后反应率的技术和方法.3-3一种新的分子靶向药物索拉非尼已经成为晚期肝癌的一个标准治疗方案一.而将DEBTACE与索拉非尼联合应用是否会促进BCLC分级B级患者的生存期及延长疾病进展时间还没有得出结论,相
22、关的临床试验正在进行中.介入放目寸学杂志2012年1J第2l卷第1期JnterveulRadiol2012,Vo1.21,No.13-4试验表明,与单独使用TACE相比,TACE联合射频消融(RFA)治疗K-N胞癌可以使患者有更好的生存期获益L26-.最近的一项回顾性研究认为在23cnl的小肝癌中使用TACE加RFA联合治疗是安全的,并能更好的控制肿瘤,延长无进展生存期128那么将DEB.TACE与RFA联合应用的效应也值得进一步探索和验证.3.5中期肝癌患者由于其肿瘤负荷,肝功能状态及病因学存在差异,使用DEBTACE治疗获益也不同.有待于寻找出合适DEBTACE的治疗病例.3.6有证据表明
23、重复使用传统的TACE可以延长生存期,但是,目前关于传统的TACE及DEBTACE的重复频率没有共识,也没有前瞻性研究去证明规律使用DEBTACE和按需DEBTACE哪种策略更能促进生存率.但是却有证据表明过分积极的规律使用传统的TACE会增加不良反应发生率29o但有研究初步证明了有着规律间隔的DEBTACE有益.因此,DEB.TACE的治疗频率也值得进一步研究与探索.3.7目前,TACE的抗肿瘤效应到底是由于化疗药物的细胞毒效应引起的还是栓塞导致的局部缺血坏死尚无定论,仍有学者认为单纯使用栓塞剂就可以达到治疗效果.最近Namur等在使用过DEBTACE治疗的肝移植患者取到了6例组织标本,发现
24、在治疗后914d37%的组织标本出现凝固性坏死,51%出现纤维变性的炎症反应.3236d后,40%出现凝固性坏死,60%出现纤维变性的炎症反应.其中纤维变性炎症反应是组织对微球的异物反应.值得关注的是研究发现多柔比星药物浓度在坏死区及非坏死区没有差别,这提示了局部缺血坏死效应占主导.但Malagari等进行的前瞻性研究对比使用DCBead的DEBTACE及使用没有负载药物的单纯微球BeadBlock的TACE,结果发现,无论是6个月完全反应率还是部分反应率,DEBTACE都显着高于单纯栓塞组,并且前者的疾病进展时间也比后者长.总之,负载着阿霉素的DCBead可以达到较高的肿瘤内药物浓度及较低的
25、血浆浓度,并且提供了一种精确的负载药物及释放药物的方法.DEB.TACE的临床研究已经证明了其在BCLC分级B级的肝细胞癌患者中具有良好的反应率,尤其是没有全身的毒性反应,较低的不良反应发生率及较低的并发症发生率.临床随机对照试验正在进行中以证明其优于传统的TACE的其他价值.综合看来,DEBTACE具有良好的应用前景及发展价值.参考文献【1JF0rUe!A,ReigME,deLopeCI/,eta1.Culrelflsit】tegystagingandtreatnlenI:lheBCI(:updateam1futureprospectsJ.SeminLiverDis,2010,30:6174
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