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1、前列腺癌的内分泌治疗方芳湖南省岳阳市一人民医院,PC/GYN/BC-1001-ZO-0001,前列腺癌内分泌治疗的奠基人,查尔斯-霍金斯Charles Brenton Huggins 19011998University of Chicago Gold Medals,AMA,1936,1940 American Cancer Society,1953 Rudolf Virchow Society,1964 Charles L.Meyer Prize,1943 Comfort Crookshank Prize,1957 Cameron Prize,1958 Valentine Prize,196
2、2 Hunter Award,1962 Laurea,1964,Endocrine-induced regression of cancers内分泌治疗诱导癌细胞凋亡,诺贝尔医学奖 Nobel Prize in Medicine 1966,结论：前列腺癌细胞是激素依赖性的,当供应的激素去除后癌细胞会死亡.,Studies on prostatic cancer II The effect of castration,of estrogen and of androgen injection on the serum phosphatases in metastatic carcinoma of
3、 the prostate.Cancer Res,1941,1:293-9.,前列腺癌内分泌治疗的基础,90%,LHRH:促黄体生成激素释放激素 LH:黄体生成激素 CRH:促肾上腺皮质素释放激素 ACTH:促肾上腺皮质激素,内分泌治疗的目的,降低体内雄激素浓度。抑制肾上腺来源雄激素的合成。抑制睾酮转化为双氢睾酮。阻断雄激素与其受体结合。,内分泌治疗的可选方式,1、去势治疗（Castration）2、抗雄激素（Anti-androgen）,一.去势治疗,睾丸切除术：去除睾酮及DHT（双氢睾酮）的主要来源药物去势（LHRHa）：抑制LH的分泌雌激素（乙烯雌酚）：下调LHRH分泌，抑制雄激素活性,
4、目的：使血清睾酮达到去势水平,什么是LHRHa,促黄体生成素释放激素类似物与垂体LHRH受体持续作用，导致受体下调抑制垂体分泌LH，从而抑制睾丸分泌睾酮使用前需注意Flare现象（或点火效应），可通过服用抗雄激素加以预防代表药物：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林,FLARE 现象,在注射LHRHa后睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点，然后逐渐下降，至3-4周是可达去势水平（但也有10%的患者睾酮不更达到去势水平）。因睾酮的一过性升高可能会导致病情的加剧，所以初次使用时应在注射前2周或当日开始使用抗雄药物。,使用方法,皮下注射或植入，每1月一次使用前需注意Flare现象（点火效应）,LH
5、RHa？睾丸切除？,不同方法达到睾酮抑制的时间,睾丸切除术：手术后312小时己烯雌酚：用药后2160天LHRHa：用药后3周,根本目的：睾酮去势水平,0,4,8,12,24,36,48,0,2,4,8,10,12,14,16,18,20,时间(周),血清睾酮浓度(nmol/L),LHRH(n=148),睾丸切除术(n=144),Peeling 1987,睾酮抑制能力与睾丸切除术相同,小 结,在睾酮抑制、存活率以及不良事件方面，LHRHa与睾丸切除术相同LHRHa可以代替睾丸切除术LHRHa是可逆性治疗，可用于间歇性内分泌治疗LHRHa较睾丸切除术昂贵,二.抗雄,A.纯抗雄激素（非甾体类）：与雄
6、激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如Flutamide(氟他胺)、Nilutamide（尼鲁米特）、Casodex（康士得）等。B.混合性抗雄激素（甾体类）：除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制LHRH及LH释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。,纯抗雄激素的作用机制,雄激素受体,抗雄激素,睾酮,双氢睾酮,竞争性抑制，有受体结合活性为 1:5:500,1,5,500,纯抗雄激素的比较,氟他胺,尼鲁米特,康士得,每日服用一次乳房触痛 70乳房肿胀 55性欲维持 100,每日服用一次暗适应延迟 40酒精不耐受 10恶心呕吐 6间质肺炎 3,每日服用3次乳房发
7、育 61腹泻、腹痛 15肝功能损害 10罕见淤胆性肝炎,资料表明各种纯抗雄激素之间存在治疗效果上的差异,1 Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336.2 PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.3 Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182.,缓解治疗（晚期、转移PCa）减轻症状，改善生活质量辅助治疗（局限性、局部晚期PCa）手术或放疗后预防复发 治疗残留肿瘤新辅助治疗（局限性、局部晚期PCa）在手术或放射治疗前应用 缩小肿瘤，改善肿瘤分期,PC内分泌治疗的种类及定
8、义,缓解治疗,适应症,转移性前列腺癌，包括N1和M1。,内分泌治疗方式,去势最大限度雄激素阻断MAB间歇内分泌治疗IHT,MAB理论基础,单纯去势治疗只能阻断睾丸雄激素作用全雄阻断同时阻断了肾上腺雄激素作用目前常用方法为去势治疗抗雄激素其他包括肾上腺切除术及抗肾上腺药物,方法：LHRHa+非类固醇抗雄药物（氟他胺、康士得）,最大限度雄激素阻断(MAB)：,MAB与单纯去势相比 可延长总生存期36个月 平均5年生存率提高2.9%*死亡风险降低20,相应延长无疾病进展生存期*,*Lancet,2000;355:1491-8*BJU Int,2004;93:1177-82,间歇内分泌治疗IHT,治疗
9、模式：多为MAB，也可药物去势。停止标准：PSA0.2ng/ml后，持续3-6m。重新开始标准：PSA4ng/ml。间歇性内分泌治疗的基础是药物去势潜在风险：是否加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；在治疗的间歇期肿瘤是否会进展,IHT的意义,可保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程。,辅助治疗,辅助内分泌治疗指对于前列腺癌根治性切除术后或者根治性放疗后辅以内分泌治疗。辅助内分泌治疗适应症：1.病理切缘阳性 2.pN+3.pT3或 pT2伴高危因素(Gleason7，PSA 20ng/ml);4.局部晚期放射治疗后,定 义,CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版,
10、辅助内分泌治疗,目的：治疗切缘残余病灶治疗残余阳性淋巴结治疗微小转移病灶提高长期生存率,CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版,辅助内分泌治疗,方式：最大限度雄激素阻断药物或手术去势抗雄激素治疗甾体类非甾体类,CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版,辅助内分泌治疗时机与时限,治疗时机：多主张术后或放疗后即刻开始治疗时限：根据病理分期、副作用和患者经济状况而定,CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版,手术后辅助治疗 ECOG 7887,根治性前列腺切除术+淋巴结清扫(淋巴结阳性 n=98),随机分组,即刻内分泌治疗(70%诺雷德 戈舍瑞林,30%双侧 睾丸切除术),Messing et al N En
11、gl J Med,2006,7:472-9,病情观察到复发,N47,N51,ECOG 7887:总生存率,P0.04,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80,时间(月),生存概率%,即刻内分泌治疗(n=47)延迟内分泌治疗(n=51),90,70,50,30,10,Messing et al N Engl J Med,2006,7:472-9,中位随访时间：7.1年,T1-2 或T3-4，N0-1 M0(n=415),随机分组,放射治疗+诺雷德(戈舍瑞林)3.6 mg(n=207),单纯放射治疗(n=208),病情进
12、展时激素治疗,Bolla M et al Lancet,2002；360：103-8,放疗后辅助治疗 EORTC 22863,EORTC 22863:5年总生存率,生存概率%,0,1,2,3,4,6,7,8,9,10,5,0,20,40,60,80,100,62%(52-72%),78%(72-84%),时间(年),放射治疗+诺雷德(戈舍瑞林)3.6 mg(n=207)单纯放射治疗(n=208),90,70,50,30,10,Bolla M et al Lancet,2002；360：103-8,P=0.0002,结 论,药物去势可作为根治性前列腺切除术及前列腺癌放疗的有效辅助治疗手段应用辅助
13、治疗，可明显提高总生存率及无病生存率，改善患者预后,新辅助治疗,在前列腺癌根治术或放射治疗前，应用激素治疗（主要是药物去势）的手段，缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，以达到提高手术或放疗效果，改善患者预后的目的。,定 义,适应症及治疗时间,适应症：T2c、T3a期。治疗时间：3-9个月。,方法,MAB更优单用LHRHa或抗雄药物,激素非依赖PC的治疗篇,激素非依赖PC的概念:雄激素非依赖PC(AIPC)激素非依赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效，称为雄激素非依赖性前列腺癌 激素难治性PC(HRPC)对二线激素治疗无效或二线激素治疗后病变继续发展则称为 素难治性前列腺癌,激素难治性(HRPC)
14、的定义:应至少同时具备以下 血清睾酮达去势水平 间隔两周连续3次PSA升高 抗雄激素撤退治疗4周以上 二线内分泌治疗期间PSA进展 骨或软组织转移病变有进展,CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版,激素非依赖PC的治疗 维持睾酮去势水平(适应于AIPC和HRPC)二线内分泌治疗 加用抗雄，撤退抗雄，更换抗雄、肾上腺雄激素抑制剂、低剂量雌激素,激素非依赖PC的治疗篇,CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版,激素非依赖PC的治疗,激素非依赖PC需维持睾酮去势水平的原因:1.即使在激素非依赖阶段，雄激素受体仍有活性12.临床经验：如不维持睾酮至去势水平，患者病情进展很快 3.EAU、NCCN及CUA等诸
15、多指南推荐2 3 4,1.Can Res，2008；68（4）：112835.2.EAU PC guideline 2009（欧洲泌尿外科学会）.3.NCCN PC guideline 2009 V2（美国癌症综合网络）.4.CUA 前列腺癌诊断治疗指南2009版（中华泌尿外科学会）.,化疗 化疗方案的选择:docetaxel（多烯紫杉醇）+强的松 mitoxantrone（米托蒽醌）+强的松 estramustin（雌二醇氮芥）+vinblastine（长春花碱）estramustin（雌二醇氮芥）+etoposide（VP16依托泊苷）骨转移治疗 双膦酸盐：包括不含氮类和含氮类两类 放射治疗、放射性核素：缓解局部疼痛 镇痛治疗。,激素难治性PC的治疗篇,谢 谢!,
