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1、综述 脂肪分化相关蛋白的研究进展刘梅芳( 济宁医学院 基础医学教研室，日照 276826 )摘要 细胞内脂滴是一种代谢活跃的细胞器，脂滴表面蛋白在脂滴的代谢调节中起到了重要作用。ADRP 是一种重要的脂滴表面蛋白，在机体组织和细胞内广泛表达。脂肪肝、动脉粥样硬化、糖尿 病等均伴随脂质的异常蓄积，近年来的研究表明 ADRP 参与这些疾病的发生发展。本文就 ADRP 在各组织和器官正常的生理功能以及对疾病状态的调控加以综述。关键词 PAT 家族蛋白; ADRP; 功能; 脂滴; 甘油三酯中图分类号Q591The Progress of Adipose Differentiation-Related
2、 Protein LIU Mei-Fang ( Department of Basic Medi-cine，Medical College of Jining，Rizhao 276826，China)Abstract Cellular lipid droplets are active organelles Lipid droplet-associated proteins play an impor- tant role in lipid droplet metabolism ADRP is the major lipid-droplet associated protein present
3、s in al- most all cells that accumulate lipids Fatty liver，atherosclerosis，diabetes and other metabolic diseases are all accompanied with excess intracellular lipid accumulation Evidences are emerging that ADRP par- ticipates in the progress of these sever diseases In this perspective，we concentrate
4、 on the potential func- tions of ADRP in various tissues either normally or abnormallyKey words PAT family proteins; ADRP; function; lipid droplet; triglycerid1990 年，Londos 等发现脂滴表面存在一种可被蛋白激酶 A 多磷酸化的蛋白，并命名为 perilipin。 Perilipin 的发现开创了脂滴表面蛋白研究的新纪 元，随后发现多种蛋白位于脂滴表面，其中 PAT 家 族蛋白是现在研究最多而且功能最清楚的蛋白家 族。迄今发现的
5、 PAT 家族蛋白成员包括 perilipin、上的功能有所了解。本文主要讨论 ADRP 的调节以及其在脂肪组织、肝脏、巨噬细胞和泡沫细胞中的 功能。一、ADRP 的发现及其组织分布1992 年，Jiang 等在 1246 小鼠脂肪细胞内检测 到一种 mRNA，其表达在诱导分化后 1 天增加了 100 倍。由于其表达与脂肪分化过程相关，所以将这种 mRNA 对应的新蛋白命名为脂肪分化相关蛋白 AD- RP。1993 年，Greenberg 等人得到了脂滴表面蛋白 perilpin 的全长 cDNA，序列比对分析发现在已知的 所有蛋白中 ADRP 与其有最高的同源性，随后的研 究证实 ADRP
6、是一种脂滴表面蛋白。ADRP 表达广 泛，在几乎所有类型的哺乳类培养细胞中均有表达; 在机体内 ADRP 表达于在脂肪组织、肝脏、肌肉、乳 腺、胰腺、小肠粘膜等; 此外，ADRP 还表达于多种肿 瘤组织以及动脉粥样硬化( AS) 斑块内。二、ADRP 基因表达的调节脂肪分化相关蛋白 ( adiposedifferentiation- relatedprotein，ADRP) 、尾端作用蛋白( tail- interacting pro-tein of 47kDa，TIP47) 、S3-12 以及氧化型 PAT 蛋白( oxidative PAT， OXPAT )又 称 脂 滴 蛋 白5( LS
7、DP5) 1。PAT 家族蛋白以脂滴表面为平台对脂滴内脂质代谢进行调节，越来越多的研究表明，脂 滴并不是简单的中性脂质贮存库，而是代谢活跃的 细胞器1。PAT 家族蛋白中 perilipin 的功能已经较 为清楚，其主要分布于脂肪组织和甾体激素合成细 胞，对脂滴的贮存和分解其到双向调控作用。与 perilipin 蛋白相比，ADRP 蛋白表达广泛，虽然已经 被发现近 20 年，但是直到近几年才对其在整体水平( 一) 转录水平的调节ADRP 基因受过氧化白酶体活性下降有关6。此研究发现在高脂饮食诱导下老龄组和青年组小鼠相比，其发生肥胖和脂 肪肝的程度明显升高; 进一步用蛋白酶体活性下降 的转基因
8、小鼠代替老年鼠进行实验，并得到了相同 结果。此研究从整体水平上证明了蛋白酶体活性下 降条件下，高脂饮食的诱导的肝脂肪变性程度显著 高于正常，肝细胞内 ADRP 蛋白明显增加6。肥胖、脂肪肝、动脉粥样硬化、糖尿病等均伴随 脂质的异常蓄积，这些异常蓄积的脂滴表面均有 ADRP 蛋白的表达。 探究 ADRP 的调节机制以及 ADRP 的功能对于理解这些疾病的发生机制，寻求 治疗靶点将具有重要意义。三、ADRP 在各组织器官的功能( 一) ADRP 在脂肪组织的功能 脂肪组织是机 体最大的脂质贮存库，perilipin 是成熟脂肪细胞内 主要的脂滴表面蛋白，在脂肪细胞甘油三酯的贮存 和分解中发挥了重要
9、的调控作用1。ADRP 蛋白在 脂肪细胞分化初期表达于脂滴表面，随后虽然 AD- RP 的 mRNA 水平增加而蛋白水平下降，与此同时 perilipin 的 mRNA 和蛋白表达均增加，perilipin 蛋白 代替 ADRP 包裹在脂滴表面。所以在分化后期和成 熟的脂肪细胞的脂滴表面没有 ADRP 的存在。AD- RP 基因敲除小鼠为研究 ADRP 在整体水平的功能 提供了有力工具，但是出乎意料的是 ADRP 基因敲 除并未影响脂肪组织的重量 以及脂肪细胞的形 态7。ADRP 基 因 敲 除组小鼠胚胎成纤维细胞 ( mice embryonic fibroblast，MEF) 可以正常诱导
10、分化 为脂肪细胞( Chang 等 2006 ) 。这表明 ADRP 在脂 肪分化过程中并不是必不可少的。Imamura 等( 2002 ) 报道在前体脂肪细胞 3T3- L1、NIH-3T3 或 Swiss-3T3 外源性表达 GFP-ADRP 融 合蛋白，细胞内脂滴的大小和数量显著增加，但是并 未诱导脂肪细胞特异性基因以及 TG 合成相关特异 性基因的表达，这提示 ADRP 增加胞内脂滴含量与 其屏障保护作用有关。Brasaemle 等( 2004 ) 用蛋白 质组学的研究方法发现 3T3-L1 分化脂肪细胞在异 丙基肾上腺的持续作用下大脂滴碎裂为许多小脂 滴，ADRP 重新出现在脂滴表面
11、。Brasaemle 认为脂 肪分解过程中大脂滴碎裂为许多小脂滴可以引起脂 滴表面积迅速增加，有利于脂肪酶高效水解 TG; 但 是迅速增加脂滴表面会导致脂滴表面蛋白 perilipin 相对不足，此时与脂滴表面亲和力弱于 perilipin 的 ADRP 蛋白可以附着于脂滴表面而稳定性增加。这 些研究表明只有在 perilipin 相对或者绝对不足的条物酶体增殖激活物受体( peroxisome proliferator-acti-vated receptors，PPAR) 家族的调节，在小鼠和人类 ADRP 的启动子上都发现有 PPAR 的 反 应 元 件 ( PPAR response e
12、lement ，PPRE) 。PPAR 3 个亚型、 的配体均可通过激活 PPAR 与 PPRE 结合， 从而上调 ADRP 的 mRNA 水平，但在不同种类的细 胞其反应差异较大。在肝细胞 PPAR 的激动剂可 以明显增加 ADRP mRNA 的表达，但是 ADRP 蛋白 仅在有脂滴存在的细胞内出现。在 NMuLi 肝细胞， 油酸诱导的 ADRP 表达需要 AP-1 和 PPRE 的共同 参与，增强子 AP-1 突变后，油酸不能诱导 ADRP 蛋 白表达2。肝 X 受体( liver X-receptor，LXR) 是调 节脂肪酸合成和胆固醇流出的关键因子。有文献报 道在肝脏 ADRP 基因
13、受 LXR 的调节3。LXR 的激 动剂 GW3965 可以显著增加 ADRP 的表达，但是另 一种 激 动 剂 T0901317 无 作 用3。 以 上 研 究 表 明 ADRP 转录水平的调节机制较为复杂，许多问题有 待于进一步解决。( 二) 转录后水平的调节 Brasaemle 等在 1997 年的研究发现，ADRP 在前脂肪细胞分化的早期大 量表达，并且包裹在胞浆内脂滴表面; 在分化的第 3 天到第 5 天，尽管 mRNA 表达持续增加，但 ADRP 蛋白水平却迅速下降，这表明 ADRP 蛋白的表达受 转录后水平的调节。另有文献报道长链游离脂肪酸 诱导的情况下，细胞内的 ADRP 蛋白
14、和 mRNA 水平 会同时增加，并且伴有脂滴的聚集; 而 PPAR 激动 剂可以明显增加小鼠肝脏内 ADRP mRNA 的表达， 但是蛋白表达很少，ADRP 蛋白只有在细胞内脂滴 增加时才会增加4。这说明 ADRP 蛋白具有脂稳 定性，转录后调节对其具有更重要的作用。现已证 实 ADRP 蛋白是经泛素-蛋白酶体途径降解的。不 能及时与脂滴表面结合的 ADRP 蛋白会被泛素化， 进而经蛋白酶体途径降解5。某些生理状 态 下， ADRP 表达变化也表明其蛋白主要受到转录后水平 的调控。例如: 饥饿时小鼠肝脏内的 ADRP 增加非 常明显，而且这种作用是不依赖核受体 PPAR 的激 活4。动物饥饿时
15、脂肪组织内甘油三酯( triglycer- id，TG) 水解，游离脂肪酸大量释放入血。肝细胞可 以摄取血液中的游离脂肪酸，并以脂滴的形式贮存 于胞浆中。这些脂滴可用于合成酮体，为不能利用 脂肪酸的组织器官供能。所以，ADRP 蛋白与肝内 脂滴结合而避免被降解是饥饿时肝内 ADRP 增加主 要原因。新近的研究发现随着年龄的增加蛋白酶体 活性会下降，而年龄增长导致的代谢相关疾病与蛋件下，ADRP 才能包裹脂滴发挥其屏障保护作用。现在的研究认为 ADRP 可能是通过阻碍酶脂肪细胞 甘油三酯脂酶( adipose triglyceride lipase，ATGL) 与 的脂滴表面接触而实现其屏障功能
16、8。另有文献 报道细胞内脂滴与水性囊泡具有类似的运输机制。 用 nocodazole 解聚微管可以抑制脂滴的融合，并且 用免疫共沉淀的方法检测到 dynein 蛋白与 ADRP 有结合。这说明脂滴可以借助微管系统进行运输， 此过程需要 dynein 蛋白的参与，而 ADRP 蛋白是介 导碎裂脂滴重新融合的关键因素9。所以 ADRP 并不是一个被动的保护屏障，其对所包被脂滴内的 TG 具有主动的调节作用。( 二) ADRP 蛋白在肝脏的功能 ADRP 是肝脏 的主要脂滴表面蛋白，在正常肝细胞以及在肝星形 细胞内均有表达10。肝细胞脂滴的表面亦有 TIP47 和 LSDP5 的表达，但研究尚少，其
17、功能可能与 ADRP 类似( Carr 等 2012，Li 等 2012 ) 。在高脂饮食诱 导的脂肪肝、非酒精性脂肪肝以及酒精性脂肪肝内 ADRP 蛋白亦显著增加，在肝细胞内较大脂滴的表 面还 发 现 有 perilipin 的 表 达 ( Motomura 等 2006， Mak 等 2008，Fujii 等 2009 ) 。大量研究表明能够 诱导肝内 TG 增加的刺激均可增加肝细胞内 ADRP 蛋白的表达，且 ADRP 含量与肝细胞内脂质含量呈 正相关，所以 ADRP 被认为是肝脏脂质蓄积的标记 物。新近的研究发现当以 ADRP 为主要脂滴表面蛋 白的细胞受到甘油三酯水解刺激时，ADRP
18、 以其 N 末端 PAT-1 结构域与激素敏感性的脂肪酶( hormone sensitive lipase，HSL) 结合并引起 HSL 发生磷酸化 激活，快速水解脂滴内 TG11。所以 ADRP 并不是 一个被动的保护屏障，其对所包被的脂滴有主动的 调节作用，这种调节具有普遍意义。1 ADRP 与肝脏内 VLDL 的合成: 肝脏是合成 TG 的重要器官，其合成的 TG 一部分以细胞内脂滴 的形式存在与胞浆中，另一部分被包装为极低密度 脂蛋白( very low density lipoapoprotein，VLDL) 向肝 外输出，两者之间存在动态平衡。Magnusson 等在 肝细胞系及
19、原代肝细胞的研究发现，过表达 ADRP 蛋白可显著增加胞浆内脂滴含量而减少 VLDL 的分 泌; 抑制 ADRP 表达显著降低肝细胞内脂质含量，抑 制脂滴合成，增加脂肪酸 -氧化并且促进 VLDL 的 分泌12。Chang 等则发现 ADRP 基因敲除小鼠肝 脏内 TG 含量以及肝细胞内脂肪酸的 -氧化并没有 改 变13 。虽 然 高 脂 饮 食 诱 导 下 ADRP 基 因 敲 除 小 鼠肝脏内油滴大小和数量以及胞浆内 TG 均下降，但是微粒体内的 TG 以及微粒体 TG 转运蛋白( microsomal triglyceride transfer protein，MTP) 却增 加13。这
20、表明 ADRP 在肝细胞胞浆和微粒体两个 TG 代谢池的平衡中起关键作用。新进的研究为脂滴与 VLDL 之间的关系提供了 有力证据。ApoB100 是 VLDL 的主要载脂蛋白，其 在不能脂化时聚集于内质网膜囊的腔面膜上，并形 成一个富含胆固醇的月状小体被称作“ApoB-cre-sent”。电镜结果显示 ApoB-cresent 位于脂滴周围，ApoB100 聚集的内质网双层膜构成了脂滴的单层磷脂，这提示 ApoB-cresent 可能是脂滴与内质网膜融 合形成14。此外过量表达 ADRP 会增加 ApoB100- cresent 的数 量，反 之 减 少。 这说明脂滴的合成与 VLDL 的合
21、成是紧密联系在一起的，ADRP 与 apoB-100 在此过程中发挥了重要作用。ADRP 促进肝细 胞内 TG 以脂滴的形式贮存于胞浆，ADRP 增加胞浆 内脂滴与其屏障保护作用有关。一方面，ADRP 避 免脂肪酶对脂滴内 TG 的降解; 另一方，面通过某种 机阻碍了 apoB-100 的脂化过程，抑制 VLDL 的生成。Cideb 是 CIDE ( celldeath-inducing DFF45-likeeffector) 家族蛋白的成员，具有促进 VLDL 脂化和成熟的功能。Cideb 诱导 VLDL 脂化的位置可能位于 内质网、脂滴以及高尔基复合体。Cideb 基因敲除 小鼠肝脏高尔基
22、复合体内没有成熟 VLDL 的聚集; 肝脏细胞内富含 TG 的脂滴增加; ADRP 蛋白表达明 显增加15。若将 Cideb 基因敲除小鼠肝脏内 ADRP 基因特异性敲除，胞浆内 TG 含量下降，而 VLDL 分 泌增加，并且富含 TG 的成熟 VLDL 在高尔基复合体 内聚集15。这说明在肝细胞内 Cideb 与 ADRP 在 脂质贮存和输出的平衡中均起到重要作用，而且两 者的调节作用是相反的。2 ADRP 与脂肪肝以及肝内胰岛素抵抗: ADRP 基因敲除可以抵抗高脂饮食诱导的脂肪肝，其抗脂 肪肝的作用机制概括如下: 肝脏不能表达 ADRP 蛋 白导致脂滴合成减少，TG 聚集于内质网内并包装
23、成 为 VLDL 输出，脂质外流增加。因此 ADRP 基因敲 除小鼠肝脏内 TG 含量明显降低，具有抗脂肪肝的 作用12 14。瘦素基因缺陷 Lep( ob / ob) 小鼠是一种 遗传性肥胖模型，对脂肪肝、糖尿病具有很高的易感 性。在此背景上将 ADRP 基因敲除，可得到 ADRP 和瘦素基因双基因敲除小鼠。与瘦素基因敲除小鼠 相比，双基因敲除小鼠肝细胞内脂滴明显减少，脂肪 变性明显改善。进一步的测定发现其肝脏内 TG 含 量降低 25% ，VLDL 分泌速度显著增加，并且肝脏以及骨骼肌的糖耐量以及胰岛 素敏感性均得到改 善16。Varela 等( 2008 ) 用 ADRP 反义核苷酸抑制
24、 ADRP 的表达得到同样的结果，而且肝脏的胰岛素 抵抗明显改善，所以推测 ADRP 参与了高脂诱导的 肝内胰岛素抵抗。3 ADRP 与肝纤维化: 肝星形细胞( hepatic sa- tellate cells，HSC) 是肝脏的一种非实质细胞，富含 维生素 A 和 TG 的脂滴。在各种肝损伤因素刺激下 HSC 可以发生活化，其活化与增殖是肝纤维化的中 心环节。新进的研究发现 HSC 活化导致脂滴消失、 ADRP 减少以及 -平滑肌肌动蛋白( -SMA) 表达增 加; 用视黄醇和棕榈酸诱导已经活化的 HSC，可以 逆转其活化并增加 ADRP 的表达; 而用 siRNA 技术 抑制 ADRP
25、的表达可以加重纤维化相关基因的表 达17。这提示 ADRP 参与调节 HSC 的纤 维 化 过 程，促进脂滴贮存的因素可以抑制肝纤维化的发生。增加，其胆固醇流出增加，而胞内胆固醇酯的含量下降21。此外，将 ADRP 基因敲除小鼠的骨髓细胞植 入 ApoE 敲除小鼠体内能有效抑制动脉粥样硬化的 发展，但是 ADRP 敲除组斑块的组成、炎症指标以及 巨噬细胞的吞噬活性与对照组相比并无差异，所以 此研究认为 ADRP 基因敲除仅是影响了泡沫细胞的 形成21。泡沫细胞的形成是 AS 发生发展的核心环节。所以通过 ADRP 基因敲除抑制泡沫细胞的形成具有抗动脉粥样硬化的作用。新近的研究对这种治疗的 可行
26、性进行了实验，主要测定 ADRP 基因敲除是否 会影响巨噬细胞对游离胆固醇和低密度脂蛋白的耐 受能力22。研究发现 ADRP 基因敲除不会增加的 胆固醇对巨噬细胞产生的毒性作用，所以巨噬细胞 内 ADRP 基因特异性敲除有望成为一种治疗动脉粥 样硬化的有效方法22。( 四) ADRP 蛋白在肌肉、胰腺、乳腺等组织的功 能 肌细胞内 PAT 家族的 5 种蛋白均有表达( Gjel- stad 等 2012) 。肌细胞内脂滴分散存在，约 60% 的 脂滴由 ADRP 包被( Shaw 等 2009) ，且肌细胞内脂 滴的含量与 ADRP 呈正相关，因此 ADRP 也被认为 是肌细胞内脂质含量的标记
27、物23。肥胖导致的 2 型糖尿病与肌细胞内脂质含量增加以及胰岛素抵抗( 三) ADRP 蛋白在泡沫细胞的功能ADRP 是单核巨噬细胞内含量最高的一种脂滴表面蛋白，其余 4 种 PAT 家族蛋白在单核巨噬细胞也有表达18。 基因微阵列检测发现，巨噬细胞与 ox-LDL 孵育 2 5 小时后，在 9 808 个人类基因中只有 adipophilin 基 因表达增高。与对照组相比，ADRP 表达 4 天后增 加了 14 12 倍，在 121 个上调的基因中，其表达增加 是最多的( Parkar 等 2000) 。现有文献报道在泡沫 细胞的形成过程中 S3-12 和 LSDP-5 表达也增加，但 是
28、perilipin 表达保持不变，而 TIP47 的表达是下降 的18。另外，过表达 ADRP 的组 THP-1 巨噬细胞内有关，但是 ADRP 与胰岛素抵抗的关系尚不明确。有文献报道 ADRP 含量与胰岛素敏感性负相关，罗格列酮在不影响肌细胞内脂滴的情况下可以减少 ADRP 和 OX-PAT 的表达。另有文献报到肌细胞内 ADRP 的表达改善胰岛素抵抗，PPAR、 / 、 的激 动剂均能增加肌细胞内 ADRP 的含量，这可能与 ADRP 蛋白促进游离脂肪酸合成 TG，减少脂毒性有 关24。耐力很好的运动员与 2 型糖尿病人肌肉细甘油三脂和胆固醇分别增加 40% 和 67%( Lari-gau
29、derie 等 2004) ，这提示一方面，ADRP 的表达预示着泡沫细胞的形成; 另一方面，ADRP 蛋白在泡沫 细胞的形成过程中可能发挥了重要作用。用重组腺 病毒在 THP-1 细胞内过表达 ADRP 可增加胞内 TG 含量 31% ; 用 RNA i 的方法降低 ADRP 的表达，TG 的含量下降 50% ，随后的研究发现 ADRP 是通过促 进游离脂肪酸合成 TG 以及减少脂肪酸的 氧化促 进巨噬细胞转变为泡沫细胞19。ADRP 特异性表达于动脉粥样硬化斑块区，所 以 ADRP 被认为是 AS 脂质蓄积的标记物。ADRP 显著表达于症状型颈动脉粥样硬化斑块内，斑块的 不稳定与 ADRP
30、 促进泡沫细胞的形成，进而促进脂 质核心有关20。ApoE 基因敲除小鼠具有 AS 易感 性，如果在此背景上将 ADRP 基因敲除可以明显减 小动脉粥样斑块的面积21。从敲除组小鼠腹腔分 离的巨噬细胞并没有其他 PAT 家族蛋白的代偿性胞内脂质含量都增加，但是前者并没有胰岛素抵抗，因为运动员肌细胞内脂滴增加的同时其氧化游离脂肪酸的能力也增强，从而限制了游离脂肪酸的堆 积25。所以 ADRP 在肌细胞的作用及其与胰岛素 抵抗之间的关系还需深入研究，或许氧化型脂滴蛋 白 OX-PAT 发挥了更重要的调节作用。有文献报道，ADRP 蛋白在鼠胰岛 -细胞内表 达丰富26。整体动物实验结果显示高脂饮食使
31、 细胞内 ADRP 表达增加 3 5 倍，而禁食可以使其表 达增加 2 5 倍。直接向培养的胰岛中加入游离脂肪 酸可以增加 ADRP 的表达，用反义核苷酸可以抑制 ADRP 的表达26。在游离脂肪酸诱导条件下，反义 核苷酸 组 细 胞 内 TG 含量与对照组相比降低了 50% ; 并且在此基础上用棕榈酸刺激引起的胰岛素的分泌也是明显下降的，这些结果显示高脂刺激 下 细 胞 内 ADRP 的 表 达 对 于 细 胞 具 有 保 护 功能26。乳汁中的脂肪球是乳汁的主要成分，其为新生 儿细胞膜的形成提供了能量和必需脂肪酸。ADRP 是牛奶中脂肪球表面的主要脂滴表面蛋白，乳腺上 皮细胞通过胞吐作用把
32、胞浆脂滴释放到乳腺腺腔 内，ADRP 是唯一一种可以从胞浆中被分泌到细胞 外的 PAT 家族蛋白27。新近的研究发现 ADRP 在 上皮细胞脂肪球的分泌以及腺泡成熟方面均具有重 要作 用，ADRP 基 因 敲 除 小鼠乳腺丧失泌乳功 能28。饮食中的脂类物质通过肠粘膜上皮细胞被 吸收，所以肠粘膜上皮细胞内脂滴代谢活动非常活 跃。研究发现肠上皮细胞内有 ADRP 和 TIP47 两种 PAT 家族蛋白。高脂饮食诱导下两种蛋白表达均显 著增加，TIP47 在急性高脂饮食过程中增加，而 AD- RP 蛋白在高脂饮食之后增加更为 明 显。 这 提 示 TIP47 可能 主 要 参与食物中脂质的吸收过
33、程，而 ADRP 与脂质在肠上皮细胞内的贮存有关29。四、结语ADRP 在机体内多种组织和细胞均有表达，是 一种广泛表达的脂滴表面蛋白。越来越多的研究表 明 ADRP 蛋白在细胞脂滴贮存与脂质流出的平衡中 具有重要作用。进一步研究 ADRP 蛋白的功能以及 调控机制将为临床治疗代谢相关的多种疾病提供新 思路。参 考 文 献931 943Xu G，Sztalryd C，Lu X，et al Post-translational regulation of adipose differentiation-related protein by the ubiquitin /5J Biol Chem，
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