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1、日本仿制药品质一致性再评价介绍及对我国的启示 中国食品药品检定研究院 杨昭鹏 张启明 牛剑钊 国家食品药品监督管理局 国家食品药品监督管理局药品评价中心 刘佳 国家食品药品监督管理局 李茂忠 国家药典委员会 李慧义发布时间:2013-06-20摘要：目的 为我国仿制药质量一致性评价工作提供参考。方法 介绍日本仿制药品质一致性再评价的方法，探讨其对我国仿制药质量一致性评价的借鉴意义。结果与结论 日本仿制药品质一致性再评价的方法对我国仿制药质量一致性评价工作具有参考意义。关键词：仿制药，质量，评价2012-03-13，国务院印发了国家药品安全“十二五”规划，明确提出将全面提高仿制药质量。规划指出，
2、对2007年修订的药品注册管理办法施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性再评价，未通过质量一致性评价的不给予再注册1。日本也曾经批准大量的仿制药上市，后来发现，这些仿制药品质与原研药有差异(主要是口服固体制剂生物利用度的差异)，厂家与厂家、批与批间品质有差异，民众对于提升仿制药品质的呼声强烈。此时，摆在日本当局面前的问题是：若对这些已上市产品采用生物等效性(BE)试验予以评判，国家根本无法拿出此笔巨资，且又无法分摊给企业，故必须找到一种简便易行、科学合理的体外评价手段。日本学者经研究发现：体外多条溶出曲线(一般采用4条曲线表达)是口服固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”。该特
3、征曲线可在评估不同来源同一制剂内在品质差异性方面发挥重要作用，可以认为“体外多条溶出曲线是口服固体制剂的指纹图谱”。当仿制品体外4条溶出曲线与原研品均一致时，体内生物利用度一致的概率可以大大提高。为此，日本开展了“药品品质再评价工程”2。在全面开展我国的仿制药质量一致性评价工作之际，有必要全面了解日本“药品品质再评价工程”的情况，以借鉴其成功的做法和经验。1 日本的仿制药一致性再评价介绍1.1 概况为保障仿制药品质与原研药在安全性、有效性和质量方面的一致性，日本曾前后进行过3次再评价：第一次是对1967-09-30前审批的药品进行有效性再评价；第二次是对1967-10-011980-03-31
4、之间审批的药品中新有效成分、新处方、新功效、新用量、新剂型和新工艺进行质量一致性再评价；第三次被称之为“药品品质再评价工程”，是对所有仿制药(主要是口服固体制剂生物利用度的差异)进行质量一致性和有效性再评价。日本“药品品质再评价工程”涉及到的部门有厚生劳动省(MHLW)、医药品医疗器械管理局(PMDA)、国立医药品食品卫生研究所(NIHS)、日本制药工业协会(JPMA)、日本仿制药协会(JGA)、原研药厂和仿制药厂等。下面分别对各自的职责和作用作一介绍。1.2 厚生劳动省(MHLW)日本厚生劳动省隶属日本中央省厅，最早设置于1938年，2001年与劳动省合并，改组为厚生劳动省。厚生劳动省是日本
5、负责医疗卫生和社会保障的主要部门，共设有11个局和7个部，主要负责日本的国民健康、医疗保险、医疗服务提供、药品和食品安全、社会保险和社会保障、劳动就业、弱势群体社会救助等职责。日本仿制药再评价由厚生劳动省负责组织和实施，被称之为“药品品质再评价工程”是从1998年7月开始，主要对固体口服制剂体外溶出度展开研究，并成立了质量一致性评价专家小组。1.2医药品医疗器械管理局(PMDA)医药品医疗器械管理局是药品和医疗器械审评中心(PMDEC)、日本医疗器械促进协会(JAAME)以及药品安全性和研究机构(OPSR)合并形成的一个管理药品、生物制品及医疗器械的机构。2004-04-01，PMDA成为一个
6、独立的法人管理机构，并成为日本医疗产品管理的基础。在仿制药一致性再评价过程中，PMDA主要负责涉及到的处方、工艺变更的资料审查。1.3 国立医药品食品卫生研究所(NIHS)国立医药品食品卫生研究所是属于日本厚生劳动省的试验研究机构。在日本仿制药一致性再评价过程中，国立医药品食品卫生研究所主要承担考察口服固体仿制药品溶出曲线方法的建立、修正、复核以及培训工作，还长期承担仿制药质量一致性的监督抽查工作。1.4 日本制药工业协会(JPMA)和日本仿制药协会(JGA)上述两个协会都是日本民间企业自发组织而成立的自由团体。日本制药工业协会会员包括研究开发机构、原料药生产企业、医疗器械生产企业和营养药物(
7、保健品)生产企业，目前共有70个制药企业会员和19个海外会员。日本仿制药协会前身为日本仿制药生产企业协会，2008年改组为仿制药协会，目前共有成员44个。两个协会均参与药品政策法规的制订，在企业与政府之间起到协调与沟通的作用。在仿制药一致性再评价过程中，日本仿制药协会还帮助政府部门组织和督促其会员进行再评价工作。1.5 原研药厂和仿制药厂溶出度试验方法首先由原研药厂制定，专门制备3批并确定中间状态的产品，最后作为参比制剂。仿制药生产企业对参比制剂和自己的仿制药进行比较。不能满足试验要求的，要对制剂处方、生产工艺进行改进并优化，使其产品达到与原研药基本一致的溶出曲线。2 日本“药品品质再评价工程
8、”的做法通过处方和工艺的再研究提高仿制药的内在品质，使仿制药具有与原研药相同的生物利用度，即生物等效性。采用的手段是通过全面、细致、深入的体外溶出度试验研究，以及严格的溶出度试验使产品的有效性基本一致。“药品品质再评价工程”主要包括以下4个步骤：(1)拟定品种。由厚生劳动省负责初步拟定药品再评价的品种。(2)药品再评价溶出度预试验及其确认。由原研药生产企业初步拟定相应品种的溶出度预试验的方法与条件，并上报厚生劳动省。仿制药生产企业根据预实验方法进行试验。原研企业、仿制药企业以及国立医药品食品卫生研究所三方根据试验情况对预实验方案进行讨论。原研药企业根据讨论情况制订出正式的溶出度试验方法与条件，
9、并制作参比制剂，提交给厚生劳动省。国立医药品食品卫生研究所及指定的部分地方药检所对提交的溶出度试验方案进行复核与修正，并将结果以及相关信息报告给厚生劳动省。由厚生劳动省正式公告再评价品种和溶出度试验方案。(3)仿制药生产企业进行全面的溶出度考察。原研药生产企业需向仿制药生产企业提供固定批号的参比制剂。仿制药生产企业对参比制剂和仿制药进行比较。不能满足实验结果判定要求的，要对制剂工艺、处方进行改进并优化，更改后的资料报送PMDA审核，仿制药样品检测结果则由国立医药品食品卫生研究所进行试验复核。(4)再评价结果的公布。由厚生劳动省在医疗用医药品品质情报集中公布有效成分、部分理化性质、制剂类型、制剂
10、规格、药品生产厂家、溶出试验参数、4条标准溶出曲线、该制剂的溶出度试验质量标准。3 日本仿制药生产企业情况目前日本共有70多家仿制药生产企业，其中40多家企业规模较小，只能生产仿制药；而剩余的30多家企业不仅生产仿制药，还致力于原研药品的开发。大部分在日本销售的仿制药都由国内厂商生产，但日本国内却没有多少大型的仿制药生产企业。按照日本的标准，所谓“大型”仿制药生产企业，其营业额需在300亿日元(3亿美元)以上。日本仿制药协会(JGA)2008年的一份调查报告显示，只有4个成员企业能达到此标准。日本的仿制药市场曾长期受制于国家实行的全民健康保险制度(实行全民医保，医生倾向使用原研药品)。而现在，
11、面对不断增长的老龄化人口，政府迫切需要降低医保支出成本，希望仿制药能够得到更大范围的应用。2002年6月，日本厚生劳动省(MHLW)发布通知，要求全国医院尽可能使用仿制药。2007年，厚生劳动省在其宣布的促进仿制药用药安全行动计划中定下了一个目标，要将仿制药的市场份额从2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。而到2011年为止，仿制药的份额已提高至23.1%。4 日本“药品品质再评价工程”的实施结果日本“药品品质再评价工程”共评价了706个化学药(API)，1362个制剂规格，最后批准通过4000多个品目数(批准文号)。通过“药品品质再评价工程”，极大地促进了企业对于生产工艺与处方
12、的深入研究，大幅度提高了仿制药的品质。通过对体外溶出度的严格要求，促进了整个产业链的发展与提升。5 我国仿制药再评价工作面临的特殊性5.1 组织和实施的政府部门具有局限性日本仿制药一致性再评价实施部门为厚生劳动省，其职责涵盖了我国卫生部、食品药品监督管理局、国家发展改革委员会的医疗服务、药品质量和药品价格管理；劳动与社会保障部的医疗保险；民政部的医疗救助；国家质检总局的国境卫生检疫等多个部委的相关职能。日本厚生劳动省的职能设置，可以使其通盘考虑卫生系统的供需双方、筹资水平和费用控制、投资与成本等各方面的情况，形成整体方案。而在我国，上述职能并不属于一个政府部门管理，而是分散在各个部委之间，要想
13、形成一套行之有效的整体方案存在一定难度。而且在我国，仿制药一致性再评价基本囊括了所有的化学药品生产企业，如果没有一套具有前瞻性、科学性、稳定的整体方案和实施细则，将会使整个药品生产行业产生一次大规模的震荡。5.2 药厂数量和药品批准文号众多我国拥有药厂约4000多家，而且绝大部分生产的都是仿制药；同一种药品可能有数十甚至上百家药品生产企业拥有批准文号，目前批准了18.82万个批准文号3，导致我国化学药品批准文号多达11万个；若要在我国进行仿制药一致性评价，几乎等于对整个化学药品生产行业进行药品评价。5.3 药厂研发能力薄弱我国药厂众多，但多数都是规模较小的企业，技术研发能力薄弱，部分药厂甚至没
14、有研发部门，也缺少相应的药剂专业技术人员。但每个药品生产厂家拥有的药品批准文号，少则数十，多则上百。在我国进行仿制药一致性评价，对所有药品生产厂家都是一次严峻的技术挑战和巨大的资金考验。6 日本“药品品质再评价工程”对我国的借鉴意义6.1 仿制药一致性评价要充分利用体外溶出度试验日本的“药品品质再评价工程”就是将溶出度评价作为主要手段。体外溶出度试验与体内生物等效性试验(BE)相比，具有干扰少、灵敏度高、操作简便、花费少等优点；而且要想实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度试
15、验是体内生物等效性的充分保障。采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义，符合国际惯例。如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。6.2 仿制药一致性评价要依靠原研药厂的力量根据日本的经验，原研药厂在此过程中起到了至关重要的作用。从预实验方案到正式方案的起草以及参比制剂的选择与提供，这些都很难脱离原研药厂的合作。因此，我国一致性评价的政策法规中必须对此做出明确的规定，这是我国仿制药一致性评价工作成功与否的关键因素之一。6.3 任重道远，循序渐进我国药厂众多，研发力量薄弱，评价工作应该科学规划、稳妥推进，充分结合国情，做好准备工作。日本也是如此，从1996年“药品品质再评价工程”的启动到1998年正式开始4，中间历经了将近3年的准备时间。近几年，我国仿制药申报和批准的数量众多与我国技术审评的门槛不高有关。如能像日本那样的要求，想必仿制起来会有相当的难度，从而有效避免一个产品有数十家、甚至数百家企业生产的现状5。6.4 注重试验数据，让可重复的数据说明仿制药质量的一致性要加强对试验数据的认真复核，仅仅对报送的资料进行审核，根据我国以往的工作经验与教训以及当前的实际国情，很难将此项工作落到实处。日本国立医药品食品卫生研究所在溶出度方法的制定、后期仿制药一致性评价结果的复核，以及长期监管过程中发挥着至关重要的作用。这些经验很值得我们借鉴。
