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1、7-甲氧基头孢菌素的重要中间体合成路线简析甲氧基头孢菌素是指链霉菌（Streptomyces lactamdurans）发酵产生的头霉素C（Cephamycin C）经半合成制得的一类以头孢烯为母核，在-内酰胺环上的C7位有一个反式甲氧基的头孢菌素。这类抗生素又称头霉素类抗生素（Cephamycins）。甲氧基的存在阻止内酰胺环与酶分子的接近，增强药物对-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性，使本类抗生素具有较强的耐-内酰胺酶性能，对一些产生-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌作用。甲氧基头孢菌素对脆弱拟杆菌有特异的抗菌作用，但是对粪链球菌、难辨梭状芽孢杆菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌均无抗菌作用。甲
2、氧基头孢菌素的抗菌性能与头孢菌素相似，按头孢菌素的分类方法，头孢美唑、头孢西丁属于第二代，头孢米诺属于第三代。甲氧基头孢菌素的合成可以通过两种方法获得。一种是化学合成法，另一种是微生物法，即所谓的两酶法。本文主要讲述如何通过化学方法在头孢烯母核上引入7-甲氧基。一、在7-ACA的各种衍生物上引入7-甲氧基。1、叠氮中间体：在甲醇中AgBF4存在的条件下，甲氧基亲核进攻7-叠氮-7-溴代头孢烯获得7-甲氧基头孢菌素的中间体。反应路线见图1。图17-ACA的对甲苯磺酸盐1先与Ph2CHN2在室温下酯化，再在0，二氯甲烷中与HNO2的水溶液反应，提取到有机相，获得二苯甲基7-叠氮头孢烯2，再在-15
3、，CH2Cl 2中与叠氮化溴以及过量的叠氮化三乙基铵反应获得溴化物3；化合物3在甲醇存在的条件下，与AgBF4反应得到7-甲氧基叠氮化合物4，通过氢化作用，在二氧杂环已烷中使用PtO2获得目标物5。文献中未谈及收率情况。但是文献中提及母核为6-APA的反应收率。2、酰基亚胺中间体：上面介绍的反应步骤较长，下面介绍一种被作者称之为“直接介入法”的合成方法。A、 直接进行通过重排反应，由6-甲氧基青霉素直接获得7-甲氧基头孢烯。（图2）青霉素V的酸酐1与次氯酸叔丁基酯（1比3比例）在含有硼酸钠的缓冲液的甲醇溶液中，在0反应2小时，通过Michael加成反应得到化合物2，化合物2再通过重排反应3在二
4、吡啶鎓磷酸的催化下回流二氧杂环已烷得到目标物32。从化合物3脱去羧酸的保护基而获得化合物4。文献中未谈及收率。图2B、 利用不稳定的酰基亚胺中间体，获得7-甲氧基头孢烯。 图3上文（2A）中介绍的方法只适用于青霉素被合适的亚砜或砜保护的情况下，Koppel及其同事4介绍如下的合成方法：化合物1与3.5当量LiOCH3以及(CH3)3COCl在-80反应，通过柱层析，获得化合物2，收率73%。随后2在甲醇-四氢呋喃的溶液中使用5%的Pd/C做催化剂，进行氢化反应获得化合物3，该步反应的收率未提及（图3）。Lunn和Mason5利用上述方法，扩展这一技术，得到一非常有用的中间体，而这一中间体可合成
5、许多甲氧基头孢菌素（图4）。将7-ACA（1）在乙腈中先与2-（3-甲基硅）-乙酰胺反应，再加入p-硝基-苄基氯甲酸酯反应获得氨基甲酸酯2；化合物2再在四氢呋喃中与二苯基叠氮甲烷反应获得化合物3；化合物3中加入亚磷酸三甲酯使温度升高，以阻止过量的次氯酸叔丁基酯引起的过度的氧化，从而获得化合物44；4在甲醇-四氢呋喃溶液中，使用5%的Pd/C做催化剂，获得不稳定的化合物，有可能为5；化合物6是通过在未精制的5的三氯甲烷溶液中加入Merck公司的硅胶（小于200号筛孔）搅拌2小时，过滤、减压蒸馏而获得。从1到6的总收率为68%。这是引入7-甲氧基的好方法之一。图4Nakabayashi Sator
6、u和Akita Eiichi6又介绍一种新的方法，该方法通过1.4-消除反应形成酰胺基，而不再使用次氯酸叔丁基酯（图5）。在反应过程中，它可使用吡啶-N-氧或4-甲氧基-吡啶-N-氧做氧化剂；R、R1和R2基团可选择为R=PhOCH2-、，R1=H，OAc，STz，R2=CH2C6H4NO2-p，R3=H，CH3。化合物1使用通常的方法获得化合物2，用银的四氟硼酸盐或三氟磺酸盐和吡啶-N+-O（或4-甲基吡啶-N+-O）在二氯甲烷中-30反应2小时，得到氧化物3。不需分离化合物3，直接使用甲醇和三乙胺在-40得到7-甲氧基-7-酰氨基头孢菌素5。收率因各种取代基的不同而从20%到70%不等。当
7、R=PhOCH2，R1=H，R2=CH2C6H4NO4NO2-p，而氧化剂为吡啶-N+-O，银盐选择为三氟磺酸银时，收率最高，为70%。这也是可选择的引入7-甲氧基的方法之一。图5此外，还有一篇文献也谈及利用酰基亚胺中间体引入7-甲氧基的问题，但是它的收率低于上一反应，只为40%。（图6）图6C、先合成7-硫甲基头孢菌素，再进行其他的反应获得7-甲氧基头孢菌素。Spitzer及其同事8利用7-ACA的三氯代乙基酯与对硝基苯甲醛在无水乙醇中室温下反应30分钟获得一Schiff碱，此步反应文献中提及收率相当高，随后在7位引入硫甲基，但此步收率不高，仅为25%左右，因此该反应的总收率相当低（图7）。
8、Slusararchyk等9提及的反应与上述反应有相似之处，它的收率也很低。（图8）。以化合物1为起始物，引入硫甲基的步骤有两条：一是一步反应使用等当量的KO-t-Bu，在-20二甲氧基乙烷中使用甲基硫甲烷磺酸（CH3SSO2CH3）或硫甲基氯（CH3SCl）得到结晶的7-硫甲基Schiff碱2，收率为40%；二是化合物1先使用过氯酸氟（ClFO3）氟代，再将得到的氟化物3在酸性环境下，使用上述的试剂获得Schiff碱2。Schiff碱2在二氯甲烷和水中，与苯乙酰氯直接酰基化，得到酰胺4，化合物4与等当量的醋酸汞，在甲醇存在的条件下，获得7-氧甲基的差向异构体5和612，再通过使用硅胶或结晶的
9、方法除去7-甲氧基差向异构体而获得7-甲氧基差向异构体5。化合物5加入三氟乙酸除去叔丁基而获得酸8。该方法得到的7-甲氧基的收率不高，总收率仅为2%。Schiff碱2在醋酸汞存在下，直接进行甲基化可获得74%的化合物7，这同样可引入7-甲氧基。Applegate及其同事10又改进了Slusararchyk等使用的方法，合成7-甲氧基-7-苯基酰氨基头孢烷酸（图9）。文献对改进的地方进行了具体的描述，从1得到结晶产物2收率提高到50%，从2到3的反应为一定量反应，从3到4收率为47%，4到5收率为63%。4到6收率为75%。从1到5总收率为14.8%，从1到6总收率为17.6%。与Slusara
10、rchyk的方法相比，收率提高很多。上述三种引入7-甲氧基的方法，收率太低，不是一种好的选择。图8 图7图9Jen及其同事11也是利用这一原理进行反应，但是由于选用了不同的试剂，从硫甲基转化为氧甲基的收率远远高于上述的反应（图10）。这也是我们可选择的引入氧甲基的方法之一。我们从上文论述中也已得知化合物1和醛反应得到2的收率不错，在90%左右；2到3的收率为60%，在3中加入6N的盐酸到丙酮中获得结晶的盐酸盐，再和弱碱中和，得化合物4，收率90%左右；4到5的收率为80%。总收率为38.9%。图103、Ketenimine及其中间体。通过一个新型的消除反应获得一Ketenimine中间体，再利
11、用立体专一性的加成从7-（-卤代酰氨基）头孢菌素以很高的收率获得7-甲氧基头孢菌素12。路线见图11。 图11在该反应中R1为苯基，R2为氢基。反应从1到5的总收率因R3的不同而不同，R3= CHPh2，收率为60%；R3= CH3，收率为到95%。上文中提及的反应思路，进一步扩展，同样可获得各种具有复杂7侧链的7-甲氧基头孢菌素类化合物 。反应路线如图12、13、14。图12在上述反应中从1到5的收率为75%，5到6的收率为90%（图12）。 图13收率因后处理的溶剂不同而不同。使用含有醋酸的水时，收率为28.1%；只使用水，收率为68.6%（图13）。图14该路线的收率不高，从1到3的收率
12、为49%，3到4的收率为50%（图14）。而下面的反应16同样利用此方法，略有改进，生成Ketenimine中间体，收率也很不错。该反应不需要加入任何的氧化剂，同时甲醇锂也不是必须的强碱，从而可以在相当温和的条件下获得目标物（图15）。化合物1和化合物5在0搅拌0.5h后，在5当量的PhNMe2存在的条件下，在-20，与1.5当量的SOCl2反应1h，得到的Schiff碱2，收率33%-95%。在3当量Na2B4O710H2O或3当量甲醇锂（CH3OLi）或2.5当量甲醇锂（CH3OLi）的存在的条件，在氩气存在下反应，用过量的甲醇处理2，时间15分钟或2-3小时得到3，收率51-87%；3用
13、Girard T（乙酰肼三甲基氯化铵）在乙酸或碳酸氢钠存在下，获得游离铵4。该步收率文献中未提及。1到3的总收率因R取代基的不同而波动，从17%到82%。 图15R1可为H，OAc， ；R2可为叔丁基、CHPh2；R3可为CH3，H，Ph；X、Y可选择Cl、Br。反应的溶液均选择为二氯甲烷。Katano等又提出一种新的引入甲氧基的方法。虽然同Cama和他的同事一样，使用了NBS，但是它并没有获得7位的溴代盐，而是在合成过程中获得一个不稳定的Ketenimine中间体。（见图16）反应路线中的苯基还可选择为对硝基苯。反应方法基本一致。但是文献中未提及该路线的收率。在反应中形成Ketenimine
14、中间体是一种可以考虑引入7-甲氧基的方法。图164、Quinoidal中间体。Yanagisawa及其同事18又提出了一种新的方法，该方法收率高达70%，它是在7-ACA的二甲苯甲基酯上形成Schiff碱，再在过量的甲醇中使用Schiff碱进行氧化反应，获得7-甲氧基头孢菌素的中间体。该方法不用形成酰基亚胺或Ketenimine中间体，方便实用。图173，5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛1和7-氨基头孢烷酸的二苯基甲基酯2在一般条件下反应获得Schiff碱3。再使用新制备的PbO2和Schiff碱3在苯中，室温下反应1小时，得到目标物4；反应液移去多余的PbO2，用甲醇在室温下处理几小时4，随后蒸
15、去溶剂得到黄色粉末的7-氧甲基衍生物5。使用Girard T(乙酰肼三甲基氯化铵)在室温下、甲醇中处理化合物5 30分钟，得到自由氨基化合物6。该反应的总收率为70%，可视为引入7-甲氧基的好方法。5、烃硫基亚胺（Sulfenimine）中间体由于烃基硫化氯分子常常作为7位氨基的保护基，因此利用这一优势，在头孢烯母核上引入7-甲氧基。下文提及的方法有助于7位为一复杂的酰氨基基团19、20 （图18）。 R=H、OAc，Ph=含有苯基的基团图181当量的化合物1和1当量的PhSCl在含有1.2当量的三乙胺的四氢呋喃溶液中室温下反应获得主要产物化合物2，收率为76.4%；再使用二氧化锰在苯溶液中室
16、温下反应1小时，获得亚磺酰胺3，收率为90%。3在干燥的甲醇中，降温至-78，搅拌下加入含有甲醇锂的甲醇溶液，反应一段时间后加入干燥的四氢呋喃持续3.5小时，随后加入醋酸。使用醋酸乙酯过滤，水洗、碳酸氢钠洗涤有机相，最后用硫酸锰干燥，真空减压蒸馏，获得4，收率也不错，视芳基不同，在30%-83%之间波动。4溶于二氯甲烷中，在0搅拌下加入碘化钠，甲醇、醋酸，迅速降低至-78，加入醋酸乙酯，使用碳酸氢钠水溶液、硫代硫酸钠和水洗涤，真空浓缩，获得的化合物再经过柱层析获得化合物5，收率从53.1%到92.8%。总收率为10.9%51.0%。而Kobayashi及其同事21又发表了另一篇文章，对这一反应
17、具体进行了论述。Gordon及其同事22、23发现了另一种反应，也可获得Sulfenimino中间体（图19）。他们利用氨基上烃硫基的重排反应，在温和的条件下，获得具有立体选择性和高收率的产物。文献中具体谈及他们的合成过程，从1到2的收率为80%，从2得到的产物3不需要分离出来，直接进行下步反应，收率80%左右。总收率64%。该路线短，反应条件温和，可以预见这是一条引入7甲氧基的好方法。R=CH3Ph，-CH3。图19另外，Saito及其同事又介绍一种利用二甲亚砜作为试剂，与7位氨基在弱碱（三乙胺）中反应获得一Sulfenimine中间体，再利用三乙胺的甲醇溶液获得7-氧甲基的头孢菌素。但是这
18、一反应的收率比上两个反应的收率低得多，从Sulfenimine中间体到7-氧甲基的头孢菌素的收率仅在25%-27%之间，因此就不再仔细论述。总的看来，通过形成烃硫基亚胺中间体，引入7-甲氧基是个好方法。6、7-卤代头孢菌素中间体Cama和他的同事介绍一种在头孢菌素的Shifft碱上进行7卤代，由此引入甲氧基。(图20)。图20化合物1在四氢呋喃的溶液中加入苯基锂，随后用NBS处理，得到化合物2，将其浓缩，溶于二氯甲烷中，加入氧化银的甲醇溶液，获得化合物3，1到3收率50%，不需纯化，直接加入氯化钯的四氢呋喃溶液，苯基乙酰氯，得到化合物4，收率60%。总收率30%。在反应过程中形成的Shifft
19、碱还可转化为叠氮、氟一类的衍生物。在上文中Slusararchyk等9也提及这一反应，不过它获得的是7-氟代衍生物。Pines等26提及利用卤代异氰酸盐来引入卤化物（图21）。图21该反应中Y=卤素，如溴和碘；R1为易移去的基团-苯的硝基取代物；R2为任何可增强抗菌活性的物质。专利中未谈及收率情况，所以无从比较。7、运用全合成的方法，获得7-甲氧基头孢菌素抗生素 。（图22） 图22该方法不太实用，因此不具体谈论其的反应过程。二、利用链霉菌的发酵液，从中提取头霉素C和7-甲氧基头孢菌素C，进行结构改造，获得目标物。A、从发酵液中提取的头霉素C，因为它已拥有7-甲氧基，对它的7位，3位进行结构改
20、造，同样可以获得7-甲氧基头孢菌素类化合物。目前头霉素C的发酵单位大约在2200g/ml。头孢西丁（图23）就可通过此路线获得。反应过程中，2到3的收率高于75%，3到4的收率高于80%，因此利用头霉素C也是不错的选择。Cephalothin也可通过此方法获得。另外，Shiozaki及其同事也从N-保护的头霉素C二苯基酯出发，获得一中间体，而这中间体是合成头霉素系列的重要中间体。路线如图24。 图23、头孢西丁的合成路线图24B、Lunn等31还提出利用7-甲氧基头孢菌素C的衍生物进行结构改造。获得混合有7-和7-甲氧基的异构体，收率大约为40%（图25）。不过，因为反应的收率低、顺反异构体混合在一起，这并不是引入甲氧基的好方法。三、总结：在实际工作中选择何种路线，除比较各种路线收率高低外，还与我们的目标产物有很大的关系。在文中谈及的合成路线中，主要有三种起始物，一是以7-ACA为起始物，二是以已拥有7-噻吩乙酰氨基的头孢菌素为起始物，三是对已经拥有7-甲氧基的头孢菌素，即头霉素C的衍生物和7-甲氧基头孢菌素C的衍生物进行结构改造。总的说来，路线2中的B，路线3、4、5和6以及从头霉素C出发可作为考虑的重点。图25
