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1、邱海波PK/PD与抗菌药物合理应用邱海波东南大学附属中大医院ICU东南大学急诊与危重病医学研究所 (南京，210009)目前，在感染性疾病的治疗中，抗生素选择的主要依据是微生物的抗生素敏感试验(最低抑菌浓度，MIC)和药代动力学(抗生素血药浓度和组织浓度)，这无疑是很重要的。近年来，药效动力学在抗感染领域中的发展，使临床医师开始注意到抗生素血药浓度变化与杀菌效应及副作用的关系，逐步认识到抗生素药效动力学是影响抗感染治疗成败的关键性因素。了解抗生素的药效动力学，并以此调整临床抗生素的应用，是合理应用抗生素、提高抗生素疗效的重要方向1,2。一、抗生素的药效动力学分类药效动力学、药代动力学和临床疗效
2、密切相关(图1)。以往临床医师对抗生素的药代动力学关注较多，实际上，抗生素的药效动力学与临床疗效关系更为密切。药代动力学主要是反映抗生素应用后血药浓度随时间变化的规律。而药效动力学则反映在相应药代动力学条件下，抗生素抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效。根据药效动力学特征，抗生素可为时间依赖性抗生素和浓度依赖性抗生素两类。抗生素应用药代动力学药效动力学感染部位的药物浓度l 血清浓度l 组织浓度药物治疗疗效l 抑制细菌生长l 杀灭细菌l 临床治愈l 临床失败图1 抗生素治疗的临床药代动力学和药效动力学1、时间依赖性抗生素 时间依赖性或非浓度依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细
3、菌最低抑菌浓度(MIC)的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。时间依赖性抗生素主要包括青霉素及半合成青霉素、头孢菌素、单胺类、碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、林可霉素类抗生素。时间依赖性抗生素的杀菌效应取决于血药浓度高于MIC的时间。血药浓度高于MIC的时间是决定这类抗生素疗效的关键性药效动力学指标。当然，并非需要抗生素血药浓度在24h内均高于MIC，只要抗生素的血药浓度高于MIC的时间超过一定的临界值，就能够获得可靠的临床疗效。一般情况下，实现抑菌或杀菌效应，抗生素血药浓度高于MIC时间的临界值为40%。但不同抗生素，临界值也不同。青霉素类、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素要达到抑菌效
4、应，血药浓度高于MIC时间的临界值分别为30%、3540%和20%，但要达到杀菌效应，则临界值分别为50%、6070%和40%3。当然，不同细菌，血药浓度高于MIC时间的临界值可能也有所不同。治疗金黄色葡萄球菌感染时，b内酰胺类抗生素血药浓度高于MIC的时间超过给药间隔时间的40%，可获得较好的细菌清除率和临床疗效。但对于肺炎链球菌和肠杆菌科细菌，要获得满意的细菌清除和临床疗效，则b内酰胺类抗生素血药浓度高于MIC的时间需要超过给药间隔时间的60%70%。2、浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素是指抗生素的杀菌作用具有浓度依赖性，药物峰值浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。浓度依赖性的
5、抗生素主要包括氨基糖甙类、喹喏酮类和甲硝唑等抗生素。浓度依赖性抗生素的药效动力学参数主要包括以下两类：(1)峰值浓度(Cmax)/MIC的比值：Cmax/MIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性药效指标。常用于评价氨基糖甙类抗生素的疗效。随着Cmax/MIC增加，氨基糖甙类抗生素的临床有效率明显增加。当Cmax/MIC为812时，临床有效率可达到90%。因此，应用氨基糖甙类抗生素时，获得满意疗效的Cmax/MIC临界值为1012，Cmax/MIC 10对于保证疗效是必要的。(2)AUC/MIC：药代曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUIC)，也是浓度依赖性抗生素常用的药效指标。常用于喹喏酮类抗
6、生素的疗效评价。Cmax/MIC也是评价喹喏酮类抗生素抗菌疗效的有效参数，但当Cmax过高时，喹喏酮类抗生素毒性较大，临床应用受到限制。因此，喹喏酮类抗生素的疗效评价中，应用AUIC代替Cmax/MIC。喹喏酮类抗生素获得满意临床疗效的AUIC临界值为125。即AUC必须高于MIC 125倍以上，才有可能获得满意疗效。当AUIC 125时，细菌的清除率可达到80%以上(表1)。可见，应用喹喏酮类抗生素时，使AUIC高于临界值水平(125)是获得满意疗效的重要保障。表1 奎诺酮类抗生素的AUIC与临床疗效的关系AUIC患者数(n)治疗反应细菌清除率临床好转率01241929%42%1252501
7、681%88%25010001478%71%100055411587%80%二、MIC对抗生素药效动力学的影响细菌的耐药性改变明显影响抗生素的药效动力学指标，从而影响抗生素疗效。MIC升高时，时间依赖性抗生素的血药浓度高于MIC的时间将明显缩短，浓度依赖性的抗生素的Cmax/MIC或AUIC也明显降低。 1时间依赖性抗生素 血药浓度高于MIC的时间直接受MIC的影响。例如，铜绿假单胞菌对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的MIC为8.0mg/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375g iv q4h给药时，血药浓度高于MIC的时间达到100%。当铜绿假单胞菌的耐药性增加，对氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的M
8、IC提高到16.0mg/ml时，则血药浓度高于MIC的时间也明显降低到50%。可见，MIC水平是影响时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要因素。2浓度依赖性抗生素MIC水平明显影响AUIC。Drusano等观察了氟喹诺酮类抗生素lomefloxacin对注射致死量铜绿假单孢菌大鼠的生存率的影响，铜绿假单孢菌的MIC分别为1、4、8mg/L，结果显示采用标准剂量的lomefloxacin(80mg/kg)治疗时，随细菌MIC升高，尽管AUC不变，但动物的生存率明显降低，依次为62%、16%和0%。进一步将MIC 1mg/L组动物抗生素用量降低到20mg/kg，则该组动物的药效动力学参数AU
9、C/MIC与MIC 4mg/L组(80mg/kg抗生素治疗)类似，结果这两组动物的生存率类似(13%和16%)4。说明药效动力学参数能够更为直接的准确的评价抗生素的疗效。不同致病菌具有不同的MIC，AUIC也可能不同(表2)。对于敏感的流感嗜血杆菌和大肠杆菌，不同的环丙沙星给药剂量，AUIC均远高于125，细菌可被快速有效清除。肺炎克雷伯杆菌和肠杆菌科细菌的AUIC也高于125，应用环丙沙星也有效。沙雷氏菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的MIC较高，环丙沙星300mg q12h和400mg q12h静脉给药，AUIC均低于125。必须将环丙沙星剂量增加到400mg q6h，AUIC才能达到或接
10、近临界值。可见，不同的MIC，AUIC也不同，疗效可能也不一致。表2 不同给药剂量和不同致病菌对环丙沙星(iv)AUIC的影响致病菌MIC (mg/L)AUIC300mg q12h400mg q12h400mg q6h流感嗜血杆菌0.08387551257750大肠杆菌0.01310041006200肺炎克雷伯杆菌0.12258342517肠杆菌科0.2155205310沙雷氏菌0.68466192铜绿假单胞菌0.56282124金黄色葡萄球菌0.56282124三、游离抗生素浓度血液中的抗生素只有游离状态的才具有抗菌活性，游离的抗生素浓度与抗生素疗效更为密切。Merriken等以注射致死量金
11、黄色葡萄球菌的小鼠为研究对象，观察不同蛋白结合率的七种半合成青霉素对动物生存率的影响，这七种半合成青霉素对金黄色葡萄球菌均敏感，MIC也相同，而且体内的半衰期都较短(6.518.8min)，主要的差别是蛋白结合率36%98%，也就是说游离抗生素占64%2%。结果显示，药物的半数动物保护剂量(CD50)与抗生素的蛋白结合率呈正比，即抗生素游离程度越高，保护半数动物所需的抗生素剂量越低(CD50越小)5。另一项动物试验研究也显示，若游离抗生素血药浓度高于MIC的时间低于给药间隔的20%，则感染动物的死亡率高达100%，而提高游离抗生素血药浓度高于MIC的时间，超过4050%时，动物存活率则为901
12、00%6。最近，实验性的抗HIV药物天门冬酰蛋白酶抑制剂A-80987的研究也显示了类似的结果，与血浆总浓度比较，A-80987游离血浆浓度更直接的影响抗HIV活性。可见，监测抗生素的游离血浆浓度，对评价抗生素的疗效可能更为重要。四、药效动力学与抗生素的细菌清除效应细菌的清除率直接影响抗生素的临床疗效。细菌清除率越高，临床治愈率也就越高。一项开放的随机研究比较了阿奇霉素和阿莫西林克拉维酸的疗效与细菌清除率，结果显示142例慢性支气管炎急性加重的患者接受阿奇霉素治疗后，呼吸道细菌清除率67%，临床治愈率或改善率67%，而接受阿莫西林克拉维酸治疗组，细菌清除率99%，临床药效率也高达97%7。Pe
13、chere对12项临床研究进行了综述性分析，发现感染部位的细菌清除率与临床治疗有效率呈明显正相关(R2=0.8285)8。提高抗生素的细菌清除率是保证疗效的重要环节。1时间依赖性抗生素抗生素血药浓度高于MIC的时间是时间依赖性抗生素的关键性药效动力学参数，与细菌清除率和临床疗效均直接相关。中耳炎和鼻窦炎的临床研究显示游离抗生素血药浓度高于MIC的时间与疗效正相关。社区获得性中耳炎和上颌窦炎的研究显示，无论采用青霉素还是头孢菌素治疗，若游离抗生素血药浓度高于MIC的时间高于给药间隔的40%，则细菌清除率均高于80%9。对于时间依赖性的抗生素，应高度重视游离抗生素血药浓度高于MIC的时间与细菌清除
14、和疗效的关系。2浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素的AUIC(AUC/MIC)与细菌的清除也直接相关。Berry等利用大鼠肺炎球菌肺炎模型，观察了氟喹诺酮类抗生素不同的AUC/MIC对细菌清除的影响，结果显示血浆游离抗生素的AUC/MIC水平25时，细菌清除率则高达100%。提示氟喹诺酮类抗生素的AUC/MIC水平与细菌的清除率呈正相关10。Levofloxacin治疗呼吸道感染、尿路感染的临床研究也显示，游离药物浓度的AUC/MIC25(Cmax/MIC12)时，治疗失败率降低到1%。当然，由于Levofloxacin在血液中有三分之一是结合状态的，若AUC以总血浆药物浓度计算，则游离状态的A
15、UC/MIC 25相当于总血浆药物浓度AUC/MIC 40左右。可见，应用浓度依赖性抗生素时，以药效动力学参数AUC/MIC指导治疗，不仅能够明显的提高感染部位细菌的清除率，而且能够改善预后。五、药效动力学与防止细菌耐药清除细菌是抗生素治疗的首要目标，但广谱抗生素的大量使用和细菌耐药危机的日益加剧，防止筛选出耐药株，避免耐药菌的播散，越来越受到重视。监测药效动力学参数也有助于防止和预测耐药株的发生。一项氟喹诺酮治疗危重病人下呼吸道感染的研究中，当氟喹诺酮的AUC/MIC100时，只有9.3%的患者出现耐药菌，而AUC/MIC100时，高达84.2%的患者出现耐药菌。可见，仅强调临床疗效尚不够，
16、还应在保证疗效的前提下，防止耐药菌出现。目前在药效动力学方面，MIC主要立足于消除感染，并未考虑到耐药菌的筛选问题。最近在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出防突变浓度(Mutant Prevention Concentration，MPC)的概念，即防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群的抗生素浓度。由于细菌的突变频率为10-710-8，现行的MIC测定方法的细菌接种量明显低于107108，无法检出耐药菌种。为检出突变的耐药菌种，按现行MIC测定方法，接种菌量提高至1010，与抗生素孵育，不出现菌落生长的浓度被称为暂定MPC。以MPC为上界，MIC为下界的浓度范围称为
17、突变选择窗(Matant selection window)(图2)。 浓度依赖性抗生素的浓度高于MPC是临床抗生素治疗的理想选择。当喹诺酮等浓度依赖性抗生素的血药浓度低于MIC时，抗生素无效；血药浓度高于MIC，但低于MPC时，虽然临床可能有效，但处于突变选择窗内，易选择出突变的耐药菌株，耐药菌一旦占优势，治疗可能失败，而且可引起耐药菌传播。只有当抗生素的血药浓度高于MPC时，不但治疗有效，而且也不易选择出突变的耐药菌株。尽管目前人们正在从MPC和缩小突变选择窗的角度研究避免喹诺酮耐药问题。从现有实验数据来看目前新的呼吸喹诺酮类临床推荐剂量和适当调整方案其血药浓度有可能达到MPC，但有待活体
18、和临床验证。MPCMIC突变选择窗血药浓度给药时间图2 MIC、MPC与突变选择窗的关系示意图 六、药效动力学导向的抗生素应用1、时间依赖性抗生素药效动力学特征决定了小剂量均匀分次给药、甚至持续给药是时间依赖性抗生素的最佳给药方法。(1)小剂量均匀分次给药：血药峰值浓度较低，但血药浓度高于MIC的时间将明显延长，可明显提高时间依赖性抗生素的疗效。一般情况下，青霉素或头孢菌素大剂量qd给药方法的血药峰值浓度高，但血药浓度高于MIC的时间较短，疗效难以保证，因此，均需分次给药。当然，由于头孢三嗪的t1/2较长，24h给药一次后，在下次给药前血药浓度仍可高于MIC，因此，时间依赖性抗生素中，头孢三嗪
19、可qd给药，其它抗生素均应分次均匀给药。(2)持续静脉给药：是提高时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC时间的重要手段，同时也可降低昂贵抗生素的用量。头孢他定常规1g q12h静脉给药时，若细菌的MIC = 8mg/L，则血药浓度高于MIC的时间仅占给药间隔(12h)的37%。要使头孢他定血药浓度高于MIC的时间大于40%，按常规的方法，则需增加给药剂量。采用头孢他定1g q8h给药时，血药浓度高于MIC的时间可达到61%。虽然可获得满意疗效，但头孢他定的药物剂量增加了1g。如果将2g头孢他定24h持续静脉泵入，则在24h中血药浓度均高于MIC，即血药浓度高于MIC的时间达到100%(表3)。显然
20、，持续静脉给药可获得更好的疗效，并可减少药物用量。表3 头孢他定分次与持续给药对血药浓度高于MIC时间的影响(12 例健康志愿者试验)给药方法血药浓度高于MIC的时间(%)MIC 4mg/LMIC 8mg/L1g q12h52371g q8h82612g CI/24h1001003g CI/24h100100CI为持续泵入(continuous infusion)2、浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素的药效动力学特征决定了较大剂量较少的给药次数是最佳的给药方法。(1)氨基糖甙类抗生素 以往认为，氨基糖甙类抗生素的肾毒性和耳毒性主要与药物Cmax有关，因此，往往采用1日2次(bid)或1日3次(t
21、id)的给药方法。目前认为，氨基糖甙类的杀菌作用与Cmax正相关，而毒性与谷浓度有关。因此，采用qd给药方式可能更为合理。不仅能提高峰值浓度，还能够明显降低谷浓度，从而提高疗效，降低毒副作用。Prins观察了67例感染患者随机给予庆大霉素24万单位qd或8万单位tid，比较两种给药方法的疗效和副作用。结果显示qd组的血药峰浓度是tid组的2倍，而qd组血药谷浓度是tid组的一半。从临床疗效来看，qd组91%临床有效，而tid组仅78%有效。同时观察庆大霉素的肾毒性，结果qd组5%出现肾毒性，而tid组24%患者出现肾毒性。因此，对于氨基糖甙类抗生素的应用，根据药效动力学和药代动力学特征，应尽量提高峰值浓度，降低谷浓度，达到提高疗效，降低毒副作用的目的。另外，监测峰浓度和谷浓度都是有必要的。(2)喹喏酮类抗生素每日1次的给药方法并不适合于所有的喹喏酮类抗生素。喹喏酮类药物应用剂量过高时，易产生中枢神经系统副作用，因此，喹喏酮类抗生素的最佳给药方式是采用分次给药，或与联合应用其它抗生素。总之，通过了解和监测抗生素的药效动力学参数，采用合适剂量和使用方法，不但能够获得较好的临床疗效，而且也能够获得较高的细菌清除率，并防止耐药菌株的出现，使抗生素的临床应用更为合理。
