中药口服液精制工艺.doc

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1、广东药学2000年第lo卷增刊79素正常工作的辅助因子，因此它的复台物被称为是 月)也推荐为每日(成人)50200微克。 葡萄糖耐量因子(Glucose Telerance Factor，简称G近年来，美国营养学家(R A Anderson)”1认为 T F)。 人体缺铬对人体功能的影响：(1)影响糖的耐量；(2)G T F，最初从酿酒酵母中提取，也可与烟酸 影响胰岛素水平预防糖尿病的发生；(3)减少血清的 复合成，具有较高的生物活性。一般的无机铬，人体 胆固醇及甘油三脂；(4)影响蛋白质的合成；(5)减少 吸收率扳低，美国药典二十三版已把营养补充剂动脉斑块；(6)影响神经系统及脑组织；(7)

2、影响人的 (Nutritional Supplements)首次列入药典，且把十二种 生育；(8)增加人的寿命。 矿物质(包括铬Cr)列入药典(U S P p2129)。这是铬的功能：(1)是葡萄糖耐量因子的组成部分； 美国药典首次把营养补充剂列入药典。美国默克索 (2)是对人体糖、脂肪、蛋白质的代谢功能正常进行； 引(Merck lnaex)十二版(1996版)也把Chromic Pico (3)是棱酸类物质(尤其是n N A)的稳定剂和某些 linate二羧酸吡啶铬首次列为营养补充剂。国外市 酶的激活剂。场上还有烟酸铬(chromie Nieotinate)二羧酸吡啶铬、 最近，美国医学杂

3、志报道了二羧酸毗嚏铬动物 有机生物活性铬等产品上市。 试验有长寿功能。国外对有机铬的制剂也很多，如 合成方法：此二化台物系同分异构体，取二羧酸治疗型糖尿病人及运动员等保健品，我国保健品 毗啶或三羧酸吡啶与无机铬合成即可。也有此类产品，相信不久我国将会有更多更好的铬铬是人体必须的微量元素之一，它在动植物体 制剂造福于人民健康。 内也大量存在，如蛋黄、牡蛎、动物肝脏、酵母、海产本人又从古代医学著作中，如宋代圣济总录 品及新鲜蔬菜等中。近来，由于人们的生活变化，膳及明代李时珍本草纲目中查阅得知，类似含有铬 食结构也发生了变化，粗制食品越来越少，各国政府 元素的有地骨皮、枸杞子、山药等，均有消渴、轻身

4、、都制订了营养法规，如美国政府规定铬的正常补充长寿的记载。 量是每日50200微克；我国营养学会(1989年】0中药口服液精制工艺梁文能(广州中医药大学第一附属医院) 肖毓芳(广东省中医院)中药口服液是以中药为原料，经过适当提取，精 的澄明度也有直接的影响。 制、加入适宜的添加剂制成的一种无菌或半无菌口 1-r艺与效果 服液体制剂。它具有服用剂量小、吸收快、质量相对1 1醇沉法稳定、携带服用方便、安全卫生、易保存等优点。而工艺：药材K旦水提液堕堕浓缩液啊旦活性成分、增溶剂、高分子或有机太分子等，这些成醇沉液静置过滤醇水滤渡型坚水溶液堇堡澄中药复方水提液含有水溶性成分、脂溶性成分、表面分共同形成

5、胶体分散体系，这个体系自身存在着巨清成品液。 大的表面能，为热力学不稳定体系，有自发聚集成大常用的醇沉法的基本原理是利用中药中的部分 颗粒即沉淀的趋势。因此中药复方水提液若不经过 有效成分既溶于水又溶于醇的性质，采用醇沉法除 精制就灌封成口服液，则得到的是浑浊而又有大量 去部分不溶于乙醇的组份如多糖、蛋白质等。以达沉淀的产品，根本不能供临床应用。如果想生产出 到制成精品。不同浓度的醇沉液，沉淀的组份不同， 澄清的口服液就必须对中药提取液进行精制。如果 一般醇沉的浓度越高成品的澄清效果越好，但药液 想生产出澄明度、稳定性好，而又能最大限度地保留 损失的成分又越多。当含醇量达48即可使蛋白 药物有

6、效成分(疗效好)的口服液，那就一定要根据 质、淀粉糊、粘液质等沉淀。当含醇量达6080 不同的产品选用合适的精制工艺了。目前常用的精 时，基本上可除去果胶性多糖等大分子物质，经过滤 制工艺有：醇沉法、吸附澄清法、酶澄清法、加絮凝 后便可得到澄清的药液。醇沉法因沉淀物的生成而 剂、高速离心的超滤等。同时药液的pH值对121服液 吸附一定量的有效成分，特别是当乙醇浓度超过80 广东药学2000年第10卷增刊60时，极性大的成分易析出而沉淀，从而降低药物 度，加丹宁10克配成1浓度，按实际需要量在不断 的疗效。韩桂茹等用单昧提取，当乙醇浓度达77 搅拌下加入浸膏中，812反应610小时，使胶 时，一

7、些中药的成分损失较多，如苦参碱损失22 体凝集沉淀经过滤即可得到澄清的药液。4，麻黄碱损失54 85，黄岑甙损失16 11。故 (2)甲壳素：甲壳素是从节肢动物虾、蟹壳经稀 应用醇沉法时应根据不同的成分选用不同的醇沉浓 酸处理得到的物质是天然的阳离子型絮凝剂。目 度。 前使用的阳离子型絮凝剂，绝大多数为高聚物，因有1 2吸附澄清法 毒性而不适宜药用，而甲壳素无毒无味，可生物降工艺：药材!垦墨水提液堕旦浓缩液加澄清剂解，不会就成二次污染。在口服液澄清中应用甲壳 素，可明显使带负电悬浮颗粒反应后凝聚，达到药液兰鉴水溶液(成品)。 澄清的目的。一般甲壳素的加入量为浸膏的 吸附澄清法是在混悬的中药提取

8、液或提取浓缩300ppm，作用温度为4050。往提取液中加入絮 液中加入一种吸附澄清剂以吸附的方式除去溶液凝剂，通过絮凝剂与提取液中带电颗粒或悬浮物结 中的粗粒子，经过滤达到精制和提高制剂成品质量合成洛合物或胶体形成沉淀，从达到澄清药液的目 的一项新技术。采用该技术可以代替醇沉法工艺。 的。此法不仅能澄清精制口服液，而且能充分保留杜成安等用吸附澄清法和醇沉法对生脉饮口服液作 口服液中的有效成分。过较为详细的实验研究。其结果是不加吸附澄清剂 1 5高速离心和超滤的生脉饮煎出液静置24小时后仍严重混浊，而加入工艺：药物提取液堡初滤液塑预处理一定量的吸附澄清剂3小时后药液变得澄清透明，而口感酸甜与煎

9、出液无异。pH值亦无变化。用醇沉 辇!萼澄清液!堡超滤波一灌封、灭菌成品。删plrl法处理的生脉饮口服亦能得到澄清透明的成品，但经留样观察18个月后出现乳光，且瓶底有中量的沉 中草药的有效成分如生物碱、甙类、黄酮等分子淀。而用吸附澄清法精制的样品既无乳光，叉无沉 量均较小，一般在10000分子量以下，而一般的无效淀。吸附澄清法精制不仅可以得到澄清透明性状稳 成分如淀粉、树脂、蛋白质等分子量较大，一般在50，定的口服液，而且能充分保留药物的有效成分，提高 000以上。因此在口服液精制时可根据不同药物的药物的疗效。 不同性质和有效成分来选择不同孔经的滤膜进行超I 3酶法澄清 滤。中药提取液所含杂质

10、较多，一般先将药液粗滤工艺：原料斗提取一浓缩呻酶解一灭酶一过滤预处理后再用高速离心机除去大部分杂质，然后再一灌装。 超滤。杨张谓等用超滤法对人参精口服液的精制做酶是一种蛋白质其特点是反应专一。故不是 了研究。结果认为采用超滤法工艺生产的人参精口 服液具有澄明度，稳定性好，而且除菌效果也不错的所有的口服液都可以用酶法澄清、精制。而不同的产品使用的酶系亦不同，黄兰珍等对酶法澄清作过 优点。而含多种多糖成分的口服液，总多糖含量超研究，认为酶法对口服液澄明度的提高有相当满意 滤法较醇沉法高。 的效果，而且能保留产品的有效成分，与醇沉法相比2讨论 不仅可以节省工时并且周期缩短大幅降低生产成2 1醇沉法是

11、工业上简单易 除去高分子化合物本。 的方法。因此亦是目前部分药厂及医院制剂较常用1 4加絮凝剂精制口服液的方法。该法的优点是可以除去提取液 工艺：原料一提取一浓缩-加絮凝剂沉淀一中大部分杂质(如树胶、粘液质、蛋白质、淀粉等)，经 过滤一灌封。 精制后可得到澄清的口服液，但该法的不足之处有： 常用的絮凝剂有明胶一丹宁和甲壳素等。口服(1)中药总固体物及有效成分损失较多，难以保证部 液精制澄清时需根据不同的产品，不同的成分选用分口服液的疗效。(2)生产成本较高。因在醇沉过不同的絮凝剂。 程中需使用大量的乙醇。而在回收过程中既耗乙醇(1)明胶一丹宁：中药提取液本身含有少量丹 又耗能。(3)成品稳定性

12、较差。(4)生产周期长，劳 宁，丹宁与明胶可反应生成明胶丹宁酸盐的络合物， 动强度大。因此本人认为在使用醇沉法精制之前应 这些络合物可与浸膏中悬浮颗粒一起共沉，此外浸 对产品的成分及疗效作充分的分析，否则应慎用。 膏中的负电荷杂质如树胶，纤维素等在pH酸性下与2 2吸附澄清法，酶澄清法及加絮凝剂等方法与醇 正电荷的明胶相互作用，凝成沉淀，使浸膏澄清。一沉法相比较均有如下优点：(1)有效。上述三法基本 般的澄清方法是以100L计，加明胶20克配成1浓 上不减少溶液中可溶性总因体物的含量，能有效地广东药学2000年第lO卷增刊保留口服液中原方有效成分的含量，保证制剂的疗 度，稳定性及疗效(有效成分

13、损失的多少)影响比较 效，而且口服液的澄明度和稳定性都相当好。(2)方大。酵沉法精制的口服液稳定性比较差、有效成分 便。采用上述方法精制中药提取液，不需要大的附 损失比较多，但简单方便，应用面较广，故它虽不是 加设备，只需加入适当的澄清剂(吸附剂、酶系、絮凝最好的方法，却是当前使用最多方法。用吸附澄清 剂)予以处理即可，而且生产周期短。(3)节简。上 法，酶法澄清及加絮凝剂等精制工艺生产的口服液 述三种方法的澄清剂成本都比较低廉，可以降低生 澄明度和稳定性都较好，且能保留绝大部分药物的 产戚本。但由于吸附澄清法的作用机理还不太确有效戚分，但这些方法都各自存在着一的局限性，有 切，酶法澄清中应用

14、的酶具有专一性，不同的产品需待我们深入研究。高速离心和超滤的精制，既能得 要不同的酶系，而加絮凝剂则需要提取液中存在带到澄清的日服液，又能保留我们所需要的有效成分， 电的颗粒及较大的悬浮物。能与絮凝剂结台成络合而且操作比较方便，因此是目前口服液生产中较好 物或胶体才能沉淀析出。故上述三种方法都存在着 和较常用的方法。但由于不同的产品含有不同的有 一定局限性。要想上述方法能广泛应用于口服液的效成分而不同的有效成分又具有不同的化学性质， 精制，还须广大药学工作者的深入研究。因此我们在生产口服液时选用何种方法精制既要2 3高速离心和超滤两种方法联合使用，对提高日 考虑药物的疗效，产品的澄明度，又要考

15、虑生产成本服液澄明度和保留药液的有效成分都具有很好的效及周期，从而选择合适的精制工艺。同时药液的pH 果，在精制过程中不仅能减少多糖等有效成分的损值对口服液的澄明度有直接的影响。本人在设计六失，而且不易破坏药液中的有效成分。是耳前较好 昧地黄饮和理伤消肿口服液时发现其适宜的pH值 的精制、澄清日服液的方法。但使用该法精制药液为6 0至7 5。若低于6 0时，即使灌封消毒前十分7 时，需根据不同药液中成分的不同选样适当的离心澄清，而消毒后即出现絮状物及大量沉淀。一般口 速度滤膜的孔径，同时需考虑药液的温度和浓度及服液适宜的pH值为5 5至7 5之间，当然也有pH4 超滤的的压力，只有这样才能提高

16、精制质量及生产 左右最稳定的。因此在设计口服液的工艺时除了选 效率。择合适的精制方法外，还需调试适宜的pH值只有3小结这样才能生产出疗效和澄明度俱佳的优质产品。由上述可知，不同的精制工艺对口服液的澄明以递进pH值法测释放度周青伟 (广州星群(药业)股份有限公司)释放度是指口服药物从缓释制剂、控释制剂或58 5胃0 53小时分泌液pH 11 5、内容物 肠溶制剂在规定溶剂中释放的速度和程度。其实质pH 35，小肠68小时分泌液pH 7 58 4、内容 就是用体外的释药试验来预测制剂在体内的有效性物pH 68，结肠约IO小时内容物pH 7-7 5。 (如生物利用度等)。因此，为了使体内外测得的参从

17、药物释放方面看，药物的释放度受药物溶解 数尽可能相关，释放度试验条件应尽量模拟体内消度的限制，而溶解度与pH值密切相关，因为许多药 化环境，例如，用逐步升高介质pH值的方法(即递进物的溶解度随pH值不同而变化，如在一定的pH值pH值法)来模拟从胃以下pH值逐步升高的消化液 范围内pH值变化一个单位，弱酸(碱)性药物的溶解度就改变一个数量级。 环境。本文意在对递进pH值法特别是已上各国药从药物吸收部位方面看，有些药物是在特定的典一胃肠液法用于测定缓释制剂的释放度方面作一吸收部位以主动转运的方式被吸收的，主动转运很点探讨。少受pH值影响。但对于大多数以被动扩散吸收的1确定递进pit值法的pit值时考虑的因素 药物，吸收部位体液的pH值是药物能否被吸收的关1 1 药物本身的性质和药物在消化道的吸收部位键因素之一胃肠道各段的吸收与各段的pH值有一一般情况下。食物在消化道各段停留一定的时定规律性。间且各段的DH不同：口腔和食管几分钟分泌液pH 此外，介质的pH值还会影响药物的稳定性。总