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1、中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射液中的应用一、项目简介本成果属于中医中药学及其交叉学科技术领域，主要针对中药注射剂中药材来源复杂、工艺粗放、有效成分不明确、质量难于控制等制约行业发展的共性技术难题，依靠神威药业在中药注射剂科研、生产、销售等方面的领先优势，历经近10年，构建了中药注射剂从源头到生产各个环节直至最终产品的全程跟踪式质量控制体系：通过实施药材GAP规范化种植、原料药最优化调配，为全面质量控制提供源头保障；将药品质量控制的监测点前移，构建生产全过程近红外远程在线监测与控制系统，为全面质量控制提供生产过程保障；以中药指纹图谱、多指标成分含量测定、生物活性在线质量评价为
2、技术手段，实现全物质解析与药品质量标准提高，为全面质量控制提供质量评价保障；构建安全性评价技术平台，为全面质量控制提供安全应用保障；以现代药理学研究为手段，阐明中药注射剂药效作用机制，为全面质量控制提供合理用药保障。该项技术成果在中药注射剂生产中的成功运用，证实了其巨大的经济价值和推广示范作用，并形成了主要创新如下：1、 首次构建科学、合理的中药注射剂原料药材质量保障体系。基于药材质量综合评价和GAP标准化种植基地建设，研制开发中药原料药最优化调配软件，以提高投料原料的高品质与一致性，从源头保障中药注射剂最终产品质量的稳定可控。2、 首次成功构建中药注射剂制药全过程近红外在线监控系统。将中药注
3、射剂关键工艺装备通过计算机网络、近红外光谱分析技术、指纹图谱技术相结合，实现了近红外远程在线监测与过程控制，提升了中药注射剂生产过程在线控制的自动化水平,降低了人为因素的影响,保证了中药注射剂产品质量的可控性和稳定性。3、 构建了包括多维多息指纹图谱与多指标成分定量的中药注射剂全面质量评价体系，重新修订了清开灵注射液、参麦注射液和舒血宁注射液的质量控制标准，并推进上升为国家药品标准，提升了现代中药质量标准建立和检验检测技术的创新能力,保障了中药注射液产品临床使用的高效性和高标准下的产品质量的一致性。4、 构建了首个用于中药注射剂安全性评价的技术平台。平台创建了中药注射剂专属的（类）过敏成分体外
4、筛选、试验模型的建立和评价两大技术体系，可实现对可能的致敏成分的色谱定位和祛除的工艺改进，实现中药注射液致敏成分的分离、筛选、鉴定一体化技术,保障了公司中药注射液产品在临床使用的安全性。5、 首次以现代药学研究的方式阐明了中药注射剂药效物质基础、作用机制及复方配伍的科学性，构建了基于整体观的中药注射剂现代基础研究体系，为中药注射剂临床合理用药以及全面质量控制的可持续改进提供了理论依据。 本成果具有核心自主知识产权，曾获2012年河北省科技进步一等奖等3项省部级科技奖励，发表国内外论文30余篇，出版专著2部，授权发明专利7件，参与修订国家药品标准3项。通过将成果应用于我公司清开灵注射液、舒血宁注
5、射液、参麦注射液等中药大品种，近三年，以上3个中药注射剂产品累计新增产值超过16亿元，新增利润7亿元以上。二、主要完成人及其贡献1、李振江（神威药业集团有限公司），排名第1，高级经济师，集团总裁。主要负责对项目进行总体谋划和进度管控，制定项目工程总体的技术路线，筛选实施中药注射剂指纹图谱合作研究的科研单位和硬件支持单位；在研究内容方面，主要负责中药注射剂生产过程质量信息的网络多媒体远程监控系统研究，以及相应的硬件平台的搭建，是项目实现中药注射剂生产过程实时监测、反馈与自动控制的应用核心内容。2、陈钟（神威药业集团有限公司），排名第2，正高级工程师，集团技术研发副总裁。负责项目总体执行和进度反馈
6、，协调各项目组成员任务执行进度和费用使用情况；重点负责中药注射剂物质基础研究，解析分离清开灵注射液9大类物质成分。3、罗国安（清华大学），排名第3，教授，主任。总体设计顶层方案及技术研究框架，提出层次化的色谱指纹图谱的方法论和复方化学研究整体化实践体系，实现了动/静态结合的近红外光谱/色谱相结合的全面全过程质量控制，通过成功实施该质量控制示范工程，为中药注射剂关键、典型工艺（水提、醇提、柱层析）实时质量监控提供了技术示范，该项目成果可用于其它工艺过程及其它中药注射剂品种，发挥示范作用。曾获国家科技奖励情况：“中药现代化发展战略研究”1999年国家科技进步二等奖，无排名；“方剂组分活性跟踪与配伍
7、方法的建立与实践”2007年国家科学技术进步二等奖，排名第2位。4、刘军锋（神威药业集团有限公司），排名第4，高级工程师，研究院院长。主要进行中药注射剂质量标准化高技术产业化示范工程项目的中近红外光那谱-指纹图谱相关性技术的产业应用，并负责搜集试生产数据，建立和测试了光谱-色谱关联性软硬件的协调运行系统。5、杨辉华（清华大学），排名第5，教授。参与在线近红外光谱分析总体技术方案的设计、实施；在线近红外光谱过程分析软件系统，包括水提、醇提、柱层析的主控软件、自控软件和通道选择软件的设计与实现；近红外过程分析网络监控系统的设计与实施。6、李军山（神威药业集团有限公司），排名第6，高级工程师，质量审
8、计总监。主要负责基于HPLC/ESI-MS/MS指纹图谱和HPLC/TOF-MS指纹图谱的中药注射剂物质基础研究，以及基于以上研究进行的现有中药注射剂品种（包括清开灵注射液、参麦注射液、舒血宁注射液）质量标准提高，确定标准对照指纹图谱，建立高于国家标准的指纹图谱检验指标。7、姜海（神威药业集团有限公司），排名第7，工程师，经理。主要负责近红外光谱产业技术的应用，具体体现在光谱技术应用于中药注射剂生产可行性分析、光谱-色谱技术联用的软件可行性分析、近红外检测仪器设备的选型和购置、配合协调项目试运行和试生产，以及清开灵注射剂提升质量的工艺改进及相关研究。8、梁琼麟（清华大学），排名第8，副教授，系
9、党委副书记。建立和发展了多波长多指标中药指纹图谱，发展了HPLC/DAD/MS/MS等多维联用新方法，为开展中药方剂的化学物质基础研究提供了重要手段。参与了清开灵注射液指纹图谱的条件建立，进行了清开灵相关物质研究和工艺优化设计,并实际测定了相关工艺变化以及配伍变化过程中的数据图谱,通过分析为清开灵再配伍提供了支持。9、霍会斌（神威药业集团有限公司），排名第9，工程师，基建总监。主要负责中药注射剂质量标准化技术支撑体系的平台建设，具体包括技术与质量中心的土建和安装、设备安装、内外装修、近红外在线监测生产线的技术改造、标准化整体技术的成果应用、试生产过程的安全生产监控和设备调试等。10、谢媛媛（清
10、华大学），排名第10，高级工程师。参与复方清开灵注射液的化学相关研究，实践了层次化指纹图谱方法论和理论体系，为指纹图谱应用于清开灵复方配伍和药效组分再配伍提供了数据基础。从事多波长多指标中药指纹图谱的探索，发展了HPLC/DAD/MS/MS等多维联用新方法；参与完成清开灵注射液上市后安全性再评价药学研究相关工作。基于IgER/CMC-LC/MS技术构建了中药注射液中过敏及类过敏成分体外筛选平台和谱效关系研究平台。三、主要完成单位及创新推广贡献1、神威药业集团有限公司（排名第1），是本项目的主要承担单位，也是完成及应用此项技术成果的主体单位，对项目技术创新和应用的贡献主要体现在：（1）完成中药注
11、射剂质量标准化技术支撑体系的建设，包括中药质量控制检测中心、网络控制中心、近红外在线自动测试中心、动物实验中心等，在中药提取车间内建设完成一条对中药注射剂进行近红外在线实时自动质量监控生产线，实现了对中药注射剂产品42个关键工艺控制点自动质量监控和安全生产；（2）完成五项技术开发内容，包括中药注射剂化学物质基础研究、中药注射液多指标成分定量与指纹图谱分析方法研究、中药注射液生产过程在线近红外质量分析与智能监控研究、中药注射剂原药材最优化调配方法理论与试验研究、中药注射剂生产过程质量信息的网络多媒体远程监控系统研究；（3）发表相关技术论文2篇，编著专著1部，相关发明专利2件。2、清华大学（排名第
12、2），对项目技术创新和应用的贡献主要体现在： （1）发展了包括化学物质组学、系统生物学以及中药指纹图谱等系列关键技术，为针对清开灵注射液的应用开发研究奠定了必要基础，并按照化学物质组学的研究思路对清开灵注射液多环节阻抑脑缺血级联反应的药效物质基础与作用机理进行了深入的研究，阐明了清开灵注射液治疗脑缺血级联反应的药效物质基础起到了关键作用； （2）对清开灵的药材及全方进行了一系列的物质成分研究，基本明确了清开灵注射液中主要植物性药材板蓝根、栀子、金银花（此外黄芩是以黄芩苷入药）中对复方贡献度较大的主要有效组分分别为板蓝根：核苷类化合物、栀子：环烯醚萜苷类和藏红花素类化合物、金银花：有机酸类化合物
13、，为后续清开灵注射液的二次开发奠定了坚实的基础； （3）将中药指纹图谱技术与基于近红外光谱技术的过程分析技术应用于清开灵注射液、舒血宁注射液和参麦注射液生产过程的在线质量监控，实现了动/静态结合的近红外光谱/色谱相结合的全面全过程质量控制。 四、推广应用情况该项目是基于1项国家十一五科技支撑计划和2项国家高技术产业化项目及相关研究基础上形成的产业集成创新成果，其最终实现了以清开灵注射液为代表的中药注射剂大品种整体技术含量及品质的提升。项目整体技术成果自2009年应用以来，已成功地运用至神威药业集团有限公司、河北神威药业有限公司、神威药业（张家口）有限公司等神威药业集团内部产品清开灵注射液、舒血
14、宁注射液、参麦注射液的产业链中，同时因产品安全性、稳定性的提高，推动上述3个中药大品种在国内上百家经销商的销售量和利润，并进而拉动了产品相关的上游中药材种植产业在华北地区的发展。五、主要知识产权证明目录知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人发明专利多波长中药色谱指纹图谱及其构建方法与应用中国ZL 2003 1 0103862.92006.10.25第290170号清华大学罗国安;杨学东;曹进;王义明;胡震发明专利一种对中药生产工艺进行实时监控的方法中国ZL 2004 1 0090617.32006.09.13第283399号清华大学罗国安、王义明、于春燕发明
15、专利一种可提高清开灵氨基酸含量的制备方法中国ZL 2008 1 0079708.52011.9.21第842571号神威药业集团有限公司李振江、陈钟、卢树杰、张维库、徐桂超、姜海发明专利一种利用特征图谱对药材进行鉴别的方法中国ZL 2004 1 0068847.X2010.10.11第287866号清华大学罗国安;聂磊;王义明发明专利清开灵大输液制剂及其制备方法中国ZL 2006 1 0007226.X2011.09.14第703631号清华大学罗国安;王义明;刘清飞;梁琼麟;汪红英发明专利一种勾兑中药材或天然产物提取物使成分含量稳定的方法中国ZL 2006 1 0065720.12010.5.12第617530号清华大学罗国安;杨辉华;刘永锁;梁琼麟;王义明发明专利一种清热醒脑的药物制剂及制备方法和用途中国ZL 2009 1 0227992.02012.7.4第994495号神威药业集团有限公司张纲、姜海、魏峰 六、项目曾获科技奖励情况1、“清开灵注射液多环节阻抑脑缺血级联反应药效物质与作用机理研究”获2005年中华中医药学会科学技术奖一等奖；2、“中药注射剂质量标准化高技术产业化示范工程”获2012年中华全国工商业联合会科学技术奖一等奖；3、“中药注射剂全面质量控制及在清开灵、舒血宁、参麦注射液中的应用”获2012年河北省科学技术进步奖一等奖。9
