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1、国外新批准上市的药物新制剂新剂型（140）中国制药信息2009年第25卷第9期国外新批准上市的药物新制剂新剂型(140)1美国FDA批准伊潘立酮(iloperidone)片上市美国FDA批准伊潘立酮片(商品名:Fana,t)_12市,用于治疗精神分裂症.剂量规格:lmg,2mg,4mg,6mg,8mg,10mg,12rag/片.辅料:乳糖一水物,微晶纤维素,羟丙基甲基纤维素,交联聚乙烯吡洛烷酮,硬脂酸镁和微粉硅胶.本品获准上市是基于伊潘立酮两项对3000多例安慰剂对照主动控制精神分裂症患者症状和安全性的期临床研究结果.伊潘立酮是混合型多巴胺DJ5一羟色胺5HT受体拮抗剂,属非典型精神抑制药.伊
2、潘立酮高亲和性地结合于5一羟色胺5HT和多巴胺D,D,受体(K.值分别为5.6,6.3,7.1nM).伊潘立酮对多巴胺D和5一羟色胺SHY6,5HT7和去甲肾上腺素NE受体中度亲和性(K值分别为25,43,22,36nM),对5HT多巴胺D和组胺H受体低亲和性(Ki值分别为168,216,473nM),对胆碱能蕈毒碱受体无可检测的亲和性(K>1000nM).伊潘立酮通过对多巴胺D,D.,5一羟色胺5HT和去甲肾上腺素NE/仪2c受体拮抗发挥作用.伊潘立酮代谢物P88的亲和性通常母体化合物,而代谢物P95仅对5HTNEalANEctlBNE,NE受体有亲和性(K_值分别为3.91,4.7,
3、2.7,4.7nM).本品获准上市标志着对许多以现有药物治疗仅部分有效的精神分裂症患者是一新的机会,可更好地控制他们的症状.伊潘立酮治疗精神分裂症的疗效得到两项安慰剂对照短期(4周和6周)临床研究验证.两项研究注册的患者符合DSMHI/标准,伊潘立酮每日1224mg控制精神分裂症症状显着优于安慰剂.伊潘立酮的推荐剂量范围为1224mg/日.2美国FDA批准拉莫三嗪口腔速崩片上市美国FDA批准葛兰素史克公司的拉莫三嗪(1amotrigine)口腔速崩片(商品名:LamictalODT)上市,新颖释药制剂提供了愉悦味觉和可在舌上崩解.剂量规格:拉莫三嗪25mg/片,50mg/片,lOOmg/片,2
4、00mg/-.治疗慢性疾病,医生需考虑的一个因素是患者一16一是否可吞咽下他们所需的药品.在一项大型医疗服务调研中,在普通医疗部门的患者23%报告难以吞咽固体药物制剂,癫痫或双极性精神病患者吞咽片剂更困难.像LamictalODT这样的口腔速崩片为难以吞咽片剂的患者提供了服药的方便.拉莫三嗪口腔速崩片采用尤兰德(Eumnd)公司两项新颖的释药技术制成:AdvaTab口腔速崩片技术是采用尤兰德公司可让片剂在口腔内不需咀嚼,饮用液体快速崩解的颗粒和片剂的专利工艺.AdvaTab片不同于普通的口腔速崩片制备技术,由于它结合了微囊(Microcaps)遮味技术(已在其它12个上市药品中得到应用).后项
5、技术提供了药物颗粒的微型包囊,形成在药物与味蕾间的屏障而药物仍可在胃内溶解.AdvaTab的关键特点是:极好的口感,片剂可以瓶装或泡罩包装,可掺人微囊药粒和较普通口腔速崩片技术载药剂量大.LamictalODT获准上市是基于拉莫三嗪口腔速崩片与拉莫三嗪普通片呈生物利用等效性.本品是葛兰素史克公司与尤兰德公司合作开发的.I_amictalODT是迄今唯一获准上市癫痫治疗药口腔速崩片.LamictMODT适于长期治疗18岁双极性精神疾病患者.本品可与其它抗抑郁药合用治疗2岁患儿的某些类型的癫痫发作(部分性癫痫发作,原发性全身性强直性一阵挛性癫痫发作,伦一格综合征全身性癫痫发作),或从其它药物换成本
6、品治疗16岁患者部分性癫痫发作.尚不知LamictalODT单独用于首次治疗成人癫痫发作是否安全有效.患者从拉莫三嗪普通片换成口腔速崩片,LamictalODT推荐剂量与拉莫三嗪普通片相匹对.拉莫三嗪是全球畅销额前6O位药物,2008年在美国的销售额为l3亿美元.3美国FDA批准溴隐亭速释片治疗2型糖尿病美国FDA批准维洛科学(VeroScience)公司与S2治疗公司合作开发的溴隐亭(bromocriptine)速释片(商品名:Cycloset)治疗2型糖尿病,这是获准上市此类药物中的第一个.以cycloset单一治疗或辅中国制药信息2009年第25卷第9期助磺酰脲,二甲双胍加磺酰脲治疗,均
7、可改善对广大糖尿病患者的血糖控制.Cycloset是美国FDA颁布糖尿病治疗药需研究结果显示不增加心血管疾病危险新准则后首个获准上市的药品.以溴隐亭对3000例52周双盲安全性研究显示,与安慰剂相比不加重下述心血管疾病:心肌梗塞,休克,因不稳定心绞痛住院,充血性心力衰竭和再次血管手术.对新诊断的2型糖尿病或不能以目前已上市药物控制血糖的患者,Cycloset提供了治疗糖尿病的一条崭新途径.此外,2型糖尿病是心血管疾病高危人群,故本品显示不增加诸如心脏病发作等心血管疾病危险尤为引人注目.Cycloset代表了治疗2型糖尿病的新途径,对糖尿病患者来说是首个靶向人体多巴胺(神经系统内神经元或神经细胞
8、的化学递质)活性的药物.多巴胺激动剂溴隐亭增加多巴胺活性.然而,Cycloset在人体内改善血糖控制的特异机制尚未清晰.溴隐亭治疗糖尿病的研发是基于临床前研究显示在代谢疾病状态时大脑多巴胺活性低,在2型糖尿病患者体内发现这些因素主要是诸如胰岛素抵抗性(人体丧失胰岛素降血糖作用的能力)等多种代谢功能障碍.而且,临床前以多巴胺激动剂溴隐亭治疗糖尿病动物显示,本品作用于中枢神经系统启动重新设定和改善对外周代谢的控制.临床前研究表明,增加多巴胺活性可改善糖尿病症状,白13增加多巴胺能活性也是重要的.对糖尿病动物研究显示,在白日特定的时间增加多巴胺能活性在生理学上是改善糖尿病代谢障碍最有效地重新设定生物
9、时钟的神经化学作用,Cycloset一日1次早上用药,口服后不久可产生单一简短脉冲式多巴胺激动活性.溴隐亭上午改善膳食后的血糖而不增加血浆胰岛素浓度,在药物已基本从血液循环中清除后的许多小时还显示对2型糖尿病餐后(如午餐和晚餐)血糖控制的有效作用.Cycloset对3000例一年的安全性研究显示,治疗2型糖尿病每日剂量高达4.8mg可与安慰剂相媲美.4美国FDA批准复方盐酸吡格列酮,盐酸二甲双胍控释片上市美国FDA批准武田药品工业株式会社(TakedaPha舢aceuticalCompanyLimited)的复方盐酸吡格列酮(pioglitazoneHC1)/盐酸二甲双胍(mefforminH
10、C1extendedrelease)控释片(商品名:ACTOplusmetXR)上市,用于治疗2型糖尿病.本品是首个和迄今唯一获准上市含控释盐酸二甲双胍固定剂量的口服抗糖尿病药复方制剂,一日1次服药方便有助于更好地控制血糖.剂量规格:盐酸吡格列酮/盐酸二甲双胍15rag/1000mg,30mg/1000mg/片.ACTOplusmetXR由盐酸二甲双胍控释片心和盐酸吡格列酮速释包衣层组成.盐酸二甲双胍片心是采用供一日1次口服的单室渗透泵(SCOT)专利技术制成的控释制剂.该片表面与其它薄膜包衣片相似,但其由渗透性药物内心和含盐酸吡格列酮的半渗透性包衣膜组成.膜上有两个激光打的释药孑L,一面1个
11、.盐酸二甲双胍盐呈零级释药.新制剂含有两种广泛使用的药品盐酸吡格列酮和盐酸二甲双胍.盐酸吡格列酮直接靶向作用于胰岛素耐受性(人体不能有效地使用其产生的胰岛素).盐酸二甲双胍通过减少肝产生的葡萄糖量来发挥作用.此两种药结合使用有助于2型糖尿病更好地控制血糖.5美国FDA批准复方氨氯地平,缬沙j氢氯噻嗪片上市美国FDA批准诺华公司的商品ExforgeHCT上市,1片中结合了3种最常处方用药的高血压治疗药:钙通道阻滞剂氨氯地平(amlodipine),血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦(valsartan)和利尿药氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide).本品对曾联合使用过这些降压药中的两者但未获
12、得满意疗效的患者来说是一重要的治疗新观点.大多数高血压患者需要一种以上的抗高血压药来控制血压,少数严重高血压患者需3种或更多的药物来严格控制血压.3种结合在1片一日1次的ExforgeHCT服用更为方便,有助于更好地控制患者的血压.临床研究显示本品治疗中度至严重高血压平均坐位舒张压(MSDBP)100mmHg而<120mmHg,平均坐位收缩压(MSSBP)145mmHg而<200mmHg患者有效.在临床研究中,ExforgeHCT最大剂量(氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪10mg/320mg/25m譬)显示较所有两种相同剂量药物联合使用多降低收缩压18%29%和舒张压19%32%.Exf
13、orgeHCT较下述两种药物联合使用多降低收缩压/舒张压分一17别比缬沙坦/氢氯噻嗪320mg/25mg一7.6mmHg/5.0mmHg;氨氯地平/缬沙坦10mg/320mg一6.2mmHg/3.3mmHg;氨氯地平/氢氯噻嗪10mg/25mg一8.2mmHg/5.3mmHg.对不卧床患者的血压监测显示,ExforgeHCT降压疗效可持续24小时.6美国FDA批准OTC兰索拉唑15mg控释胶囊上市美国FDA批准诺华公司的OTC兰索拉唑(1ansopraZOle)15mg控释胶囊(商品名:Prevacid24HR)上市,首个和迄今唯一原处方药的OTC质子泵抑制药.2003年,美国FDA批准本品一
14、Et1次处方用药治疗频繁胃灼热.此次批准本品作为OTC向常遭受胃灼热的500万美国人提供了更加方便和有效的治疗.3项临床研究显示,Prevacid24HR治疗频繁胃灼热额疗效优于安慰剂.虽然一些患者在24小时内解除症状,但可能服药14日以获得完全疗效.2100万美国患者信赖品牌处方药兰索拉唑来治疗他们的疾病.该药是美国销售额前5位的处方药,2008年在美国的年销售额达33.7亿美元.诺华公司从武田制药北美公司转让了开发OTC兰索拉唑的商标,其它一些知识产权和销售权.7美国FI)A批准胰脂肪酶控释胶囊上市美国FDA批准索尔维(solvav)制药公司的胰脂肪酶(pancrelipase)控释胶囊(
15、商品名:Creor1)上市,用于治疗囊性纤维化fCF1或其它原因引起的胰腺外分泌不足(EPI).剂量规格(美国药典单位):脂酶(1ipase)/蛋白酶(protease)/淀粉酶(amylase)6000u/19000u/30000tl,12000u/38000U/60000u,24000U|76000U/12000011.以往20年美国胰腺酶类药物不需正式批准可以处方药销售,2004年美国FDA要求所有胰腺酶生产厂商必需递交新药申请方可上市.本品是按新准则批准的首个和迄今唯一的胰腺酶新药.若EPI不治疗,可造成消化不良,吸收不良和营养不良,最终威胁生命.治疗EPI的目标是要达到对食物和营养品
16、的最佳化消化和吸收,防止儿童营养不良,发育不全和成人体重减轻.胰腺酶药品在EP1患者体内通过将胰腺酶释至小肠来帮助降解食物中的脂肪,蛋白质和碳水化合物,因而可替代患者生理分泌的消化酶.胰腺酶可作为整个生命中有效治疗EPI的重要组分.一18一中国制药信息2009年第25卷第9期美国FDA批准Creon是基于对32例囊性纤维化患者随机双盲安慰剂对照交叉临床研究的疗效数据.此疗效主要判断终点是脂肪吸收系数(CFA)相对饮食摄入脂肪的脂肪吸收百分率.creon的平均CFA值显着大于研究中的安慰剂.以Creon治疗的平均CFA为89%,安慰剂为49%.Creon对成人(>18岁)和青少年(1218
17、岁)在统计学上显着增加CFA,疗效大小两个治疗组无相关性差异.在治疗中出现的不良反应是腹痛,粪便异常,咳嗽,眩晕,气胀,头痛和体重减轻.8美国FDA批准托伐普坦(tolvaptan)片上市美国FDA批准日本大冢制药株式会社的托伐普坦片(商品名:Samsca)上市,首个和迄今唯一的口服选择性加压素拮抗药,用于治疗包括心力衰竭,肝硬变和抗利尿激素分泌失调综合症(SIADH)在内患者临床显着血容量过多和液量正常低钠血症(血清钠<125mEg/L).剂量规格:托伐普坦15mg/片,30rag/片.以升高血清钠来预防或治疗严重神经学缺陷的急救患者不应使用托伐普坦.此外,尚未建立用托伐普坦治疗对改善
18、患者症状间的关系.托伐普坦系一选择性血管紧张素V2受体拮抗药,对V2受体的亲和性是天然精氨酸血管紧张素(AVP)的1.8倍.托伐普坦对V2受体的亲和性是对V1a受体的29倍以上.口服托伐普坦1560mg后对加压素的拮抗作用,增加排尿和清水消除,结果血清钠浓度增加.尿中分泌钠和钾,而血浆钾浓度无显着改变.托伐普坦代谢物较托伐普坦母体对人V2受体无拮抗活性或很弱.服用托伐普坦后体内天然AVP可能增加(平均2-9pg/mL).一日1次托伐普坦显示早在服药后8小时即可显着升高血清钠浓度,且可维持30日.肌酐清除率为l079mL/分钟的患者和无肾损伤患者也可获得相近的疗效,故对这些患者不需调节剂量.托伐
19、普坦尚未对肌酐清除率<10mL/分钟和正在透析的患者进行过疗效评价.9欧洲批准醋酸尤利斯他(ulipristalacetate)片上市欧洲批准HRA制药公司的醋酸尤利斯他片(商品名:ellaOne)上市,用于紧急避孕.剂量规格:醋酸尤利斯他30rag/片.目前以激素紧急避孕(主要是左炔诺孕酮)服用者耐受性非常好,但其效果在无防护性避孕性生中国制药信息2009年第25卷第9期活后一段Ul司内的疗效显着降低.新分子实体醋酸尤利斯他显示具有持续的疗效,因而批准其无防护性避孕性生活后可长达120小时(5日)内服用避孕,且无左炔诺孕酮的安全性和耐受性问题.醋酸尤利斯他系新一代紧急避孕药中的第一个,
20、是对黄体酮受体拮抗和部分激动的合成选择性黄体酮受体调节剂,防止黄体酮从其受体复制,因而黄体酮正常的基因转录受抑,不能合成开始和维持妊娠所需的蛋白质.本品最常见的不良反应是腹痛,月经失调,恶心和头痛.l0欧盟批准合成辣椒素透皮贴片上市欧盟批准纽罗吉斯爱克斯(NeurogesX)公司的合成辣椒素syntheticcapsaicin,反式辣椒素(transcapsaicin)1179mg透皮贴片(商品名:Qutenza,原称为NGX一4OLO)上市,单独或与其它镇痛药联合使用治疗无糖尿病成人的周围神经病性疼痛.本品仅处方用药,可在欧盟27个成员国销售.Outenza透皮贴片被设计局部释放高浓度(8%
21、)化学成分辣椒素,并持续解除周围神经病性疼痛.在皮肤疼痛区域使用后,让其在足部保留30分钟(如HIV引起的神经痛)和其它部位为60分钟(如带状疱疹后神经痛).临床研究显示,本品局部1次使用30或60分钟,可解除局部疼痛长达3月而不良反应甚小.以8%JI式辣椒素总共对402例带状疱疹后神经痛患者进行随机双盲对照期临床研究(c116研究).在局麻后Qutenza透皮贴片一次使用1小时或低浓度辣椒素对照贴片.所有贴片用于皮肤疼痛部位,总表面积高达1000c1TI2,安全性和有效性(以11个数级疼痛范围标识)每日测定疼痛强度12周.研究结果成功地符合主要疗效终点,确定从按平均疼痛(平均28周)基础值改
22、变百分数fP:0.001).以顺式辣椒素总共对416例带状疱疹后神经痛患者进行了随机双盲对照期临床研究(C117研究).在局麻后患者单次接受Qutenza透皮贴片1小时或低浓度辣椒素贴片.所有贴片用于皮肤疼痛部位,总表面积高达1000cm2,安全性和有效性(以11个数级疼痛范围标识)每日测定疼痛强度12周.研究结果成功地符合主要疗效终点,确定从按平均疼痛(平均28周)基础值改变百分数fP=0.001).以顺式辣椒素对总共307例两足中度至严重疼痛性HIV末梢感觉多神经病(HIVDSP)患者进行了随机双盲对照期临床研究(C107研究).局麻后,患者单次使用Qutenza或或低浓度辣椒素贴片.所有
23、贴片用于皮肤疼痛部位,总表面积高达1000era:,患者进一步分为使用30,60或9O分钟剂量组.安全性和有效性(以11个数级疼痛范围标识)每目测定疼痛强度l2周.研究结果成功地符合主要疗效终点,确定从按平均疼痛(平均212周)基础值改变百分数fP=0.0026).黄胜炎摘国外新近批准主要新药【三十五)马培奇美FDA批准酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂zoJ#mist短期治疗难于入睡患者的失眠症NovaDel制药有限公司2008年12月22日宣布,美国食品药品管理局(FDA)已批准它的酒石酸唑吡坦(z0IDidemtartrate.以下简称作唑吡坦)5和10mg口腔喷雾剂Zolpimist,用于短期治疗
24、以难于入睡为特征的失眠症.Zolpimist系应用NovaDel制药有限公司自己的专有NovaMist口腔喷雾给药技术开发的一种唑吡坦新颖释药模式制剂,而唑吡坦(SanofiAventis公司的片剂Ambien等)则为目今世界失眠症治疗市场上处方量领先的一个镇静安眠药.FDA是主要依据两项分别在年轻和老年健康志愿者中进行的随机,开放性,Zolpimist和Ambien对照研究数据作出上述zo1pimist批准决定的.这两项研究比较了以相当剂量给药zolpimist喷雾剂和Ambien片剂的药动学和安全性,其中评价的药动学参数包括最大血药浓度和总药物暴露量(即血药浓度对时间曲线下面积).研究也考察了药物的吸收速率和致镇静水平.结果均证实,zo1pimist和Ambien具生物等效性.Zolpimist能经口腔黏膜为人迅速吸收,故有起效快的特点,患者应在上床就寝稍前时用药.与其它镇静安眠药一样,使用Zolpimist个体在第二天早一】9一
