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1、第一章 非无菌原料药 序号条款检查关注点1）机 构与人员第十六条（正文）企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。第十八条（正文）企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。1. 是否有企业组织结构图和是否相应关键人员的岗位职责，包括任职能力：如教育背景、工作经历等？是否质量负责人和生产管理负责人存在兼任情况？查看有无质量受权人的独立履
2、行的职责文件，可查看公司任命文件。2. 关键人员变更是否进行备案？3. 有无年度培训计划？抽查1-2位人员的培训档案和相应的培训材料等。特殊岗位：如取样岗位、QC岗位等有无资格认定文件和实际操作能力证明材料。2）厂房与设施第三条（附录2：原料药）非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。第四条（附录2：原料药）质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染，根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措施。第五条（附录2：原料药）质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作对生产也无不利
3、影响时，中间控制实验室可设在生产区内。第四十六条（正文）为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口； （三）
4、生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。第五十三条（正文）产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污
5、染并便于清洁。第六十二条（正文）通常应当有单独的物料取样区。 取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。第六十五条（正文）必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。1. 厂房设施图是否与生产工艺相匹配？2. 根据生产工艺的特点和相关注册的要求，非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作是否设置合理的洁净级别？3. 净化系统过滤器配置级别要求；是否有检漏测试原始记录；温湿度、压差、尘埃粒子、微生物控制是否与生产产品特点及房间级别相适应？高效过滤器级别要求；是否有DOP测试原始记录；温湿度、
6、压差、尘埃粒子、微生物是否与生产产品及房间级别相适应？4. 洁净区压差分布图和风管布置图是否合理？重点产尘操作间回风口、排风口如何控制？5. HVAC系统，水系统、压缩空气系统等辅助系统是否与相应产品生产要求相适应？ 6. 气锁间设计是否符合条款要求？洁净区压差控制情况、洁净区与非洁区之间设置的气锁间是否有连锁装置控制，连锁装置是否进行了确认？7. 查看企业提供的产品毒理性质分类或研究的文献，判断所审计的产品是否属于特殊性质的药品范围？8. 检查这些特殊品种是否有专用的设施设备和适当的隔离，有没有跨类别交叉使用？检查这些特殊品种设施设备空气排放是否安装了净化装置防止污染周界。特殊产品的产尘操作
7、间是否保持相对负压或者采取专门的捕尘设施？是否对负压进行有效监控，是否有压差监控装置和监测数据？9. 当生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，是否在生产区和周围低级别区域间设置负压缓冲间，以防止污染周界？10. 在生产上述特殊产品时，排风、废水、物料进出等的去污染处理采用何种方式？是否经过确认？是否在采取去污染措施后，检测排风系统周围进行监测？检测范围是否包括下风向和排风口？11. 仓库是否有单独的物料取样区，有一定的捕尘设施？12. 合成车间的暂存间是否有足够的空间用于存放中间产品、物料等并按批堆放管理？ 13. 多功能合成区布局，加料、离心等敞开操作过程中粉尘和异物等
8、如何有效控制交叉污染风险？14. 实验室关键房间（分析天平室、LC、IR等）温湿度控制情况，能否避免影响分析准确性；留样和稳定性、标准品储存区等是否具有报警装置？3）设备第六条（附录2：原料药）设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。第九条（附录2：原料药）难以清洁的设备或部件应当专用。第十一条（附录2：原料药）非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。第八十六条（正文）用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。第九十条（
9、正文）应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十八条（正文）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。1. 设备维护计划和仪器年度校验计划和实施情况是否关注仪器校验范围和有效期？生产使用的计量仪表校验精度、范围应与日常生产工艺控制要求的精度、范围是否相匹配？2. 一些较复杂生产设备如三合一设备如何清洗验证？设备上使用的冷却系统的冷却剂等是否存在对产品造成污染的可能？检查设
10、备是否使用食品级润滑油进行确认？3. 生产工艺参数的设备是否在确认的参数范围内使用（对照批记录和确认文件），设备与生产工艺是否匹配？现场标识应与生产一致，填写内容齐全。4. 是否有设备日志来记录该设备的使用情况？生产时间和设备日志记录是否一致。5. 纯化水系统、洁净区的生产设备和相应输送管道设计、阀门等是否存在死角和盲管？清洗、消毒、过滤器、紫外灯等管理是否合理？6. 是否有设备的清洁维护程序（重点如反应釜视孔镜、离心机转股底部、烘筒内真空管道、滤袋是否有破损等）？ 7. 对外连通的设备是否安装单向阀或止回阀，或采用其他放倒吸方法？如精烘包离心机的排水管。4）物料与产品第一百零三条（正文）应当
11、建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。第一百零四条（正文）物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。第一百零八条（正文）物料和产品应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合先进先出和近效期先出的原则。第十二条（附录2：原料药）进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。第十三条（附录2：原料药）采用非专用槽车运送
12、的大宗物料，应当采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。第十四条（附录2：原料药）大的贮存容器及其所附配件、进料管路和出料管路都应当有适当的标识。第十五条（附录2：原料药）应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。第十六条（附录2：原料药） 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免检应当说明理由并有正式记录。第十七条（附录2：原料药）应当对首次采购的最初三批物料全检
13、合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验，但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。第十八条（附录2：原料药） 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。第十九条（附录2：原料药）必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。1. 是否有合格供应商名录、供应商现场审计和分类管理情况及评估体系（可结合风险管理）？是否有抽查审计相关产品的关键原辅料审计报告？2. 对原料免检项目是否有相应规定和评估依据（如供应商审计报告、历史使用情况等）以及是否定期确认评估规
14、定？3. 是否有相应程序与药品直接接触的包装材料的存放、取样、检查？ 4. 对中间产品储存条件是否有依据？效期和评估合理性。5. 是否有物料、产品标示标签管理控制规定？如何领用和发放。6. 仓库布局和空间是否与生产能力相匹配性？不同性质的物料分库管理；不合格区、退货品库管理（物理隔离情况）。7. 仓库现场如何接受物料？合格供应商清单，物料接收记录内容确认：物料名称、企业内部代码和批号、接收日期、供应商或生产商名称和批号、接收总数量和包装容器数量、外观等。8. 仓库物料发货到车间如何管理？发货原则（先进先出还是近效期先出？）料单、标签车间如何接收管理？车间生产剩余物料退库管理，如何防范交叉污染和
15、混淆？9. 仓库及中间站的温湿度规定需与物料储存条件相匹配；车间现场物料定值管理情况，是否每个包装袋都有合格标识？储罐和物料管理是否都有标识？10. 槽车溶剂接收如何规定（如清洗证明、专用情况）? 存放溶剂的储罐是否定期取样检查？11. 物料在整个生产、仓储及运输等过程是否可追溯？ 溶剂回收第三十八条（附录2：原料药） 物料和溶剂的回收：（一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适
16、当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。（三）未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。重点关注杂质累积和交叉污染情况。1. 回收溶剂的操作过程是否在注册资料中获得批准？是否有相应的操作程序来支持，回收溶剂来源的可追溯性如何？2. 回收溶剂质量标准能否和生产工艺要求相匹配？重点关注杂质控制，杂质是否有富集，分析方法（尤对杂质方法）是否有效？3. 是否制定回收方法的操作规程？回收过程应避免交叉污染。4. 回收溶剂使用情况是否合理？一般使用于相
17、同产品的同一工艺步骤和前工序如精制岗位回收溶剂用于粗品工序。5. 精制步骤回收溶剂是否有相应的验证，必要时做稳定性试验？5）确认与验证第二十条（附录2：原料药）应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性。第二十一条（附录2：原料药）验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。第二十二条（附录2：原料药） 验证的方式：（一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证
18、。（二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况：1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定；2.已设定合适的中间控制项目和合格标准；3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；4.已明确原料药的杂质情况。（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。第二十三条（附录2：原料药） 验证计划：（一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和
19、同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。（二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。（三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。第一百三十九条（正文）企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。第一百四十一条（正文）采用新的生产处方或生产工
20、艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。1. 企业是否有年度验证总计划，包括产品验证、设备验证，再验证等要求？2. 是否有设备设施确认和验证的程序，主要包括相关模板和验证文件（方案和报告）？是否有确认和验证基本文件：如DQ、IQ、OQ、PQ ？3. 原料药验证是否包括了对原料药质量有重要影响的所有关键操作？验证方式的选择是否按照第二十二条（附录2：原料药）的要求？验证计划是否按照第二十三条（附录2：原料药）的要求制定？4. 验证实施前仪表是否已校验，相关人员已培训？5. 验证参数范围是否与日常使用范围相匹配？计量
21、仪表校验精度、范围是否与生产工艺要求的精度、范围相匹配？确认和验证中偏差是否有效得到处理？6. 水系统、压缩空气、HVAC系统等公共系统验证和再验证周期如何规定？7. 纯化水、纯蒸汽系统等设备、管道材质、焊接、钝化、试压是否进行确认。8. 工艺规程和操作规程的主要参数设定是否与验证报告结果的一致？产品的注册批件、验证文件、工艺规程、操作规程的是否一致？关键参数确定是否有合理解释以及是否与实际生产控制能力相匹配？9. 验证后日常如何有效监控（包括趋势分析）以确保工艺稳定？清洁验证第一百四十三条（正文）清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情
22、况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第八条（附录2：原料药）使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第十条（附录2：原料药）设备的清洁应当符合以下要求：（一）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间对设备进行清洁，防止污染物（如降解产物、微生物）的累积。如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。（三）对
23、残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。第二十四条（附录2：原料药）清洁验证：（一）清洁操作规程通常应当进行验证。（二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定。（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参数以及检验方法。专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受
24、限度。（四）取样方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以对不溶性和可溶性残留物进行检验。（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残留物或污染物。应当确定分析方法可达到的回收率。（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效性。第一百四十四条（正文）确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。第一百四十七条（正文）应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。第一百四十八条（
25、正文）确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。1. 企业是否有清洗验证管理程序以确保达到有效防止污染和交叉污染的要求？如：验证方案和报告，再验证条件要求，验证或确认过程的主要参数范围，验证的偏差处理等。2. 多功能车间设备清洗验证如何实施？评估是否包括：多功能产品清单是否齐全；新增新产品是否经过再评估等？3. 清洗验证是否包括以下要点？：1） 清洗程序操作具体化、可操作性、可重复性。2） 清洁验证方案是否经过质量部门批准。3） 使用的清洁剂和消毒剂残留评估；取样点方法和位
26、置选择合理评估、最差情况清洗评估（worst case ，应用风险分析的思路）。4） 接受标准依据及合理性，分析方法对清洗检测的有效性及验证，重点为回收率、LOD、LOQ。5） 清洗验证结论和日常清洗管理，包括确认和日常监控。6） 清洗程序和分析方法变更和再验证管理。7） 清洗溶剂的残留对下一批次的生产是否有负面影响。 6）文件管理第二条（附录2：原料药）原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第二十五条（附录2：原料药）企业应当根据生产工艺要求、对产品质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量评估情况，确定合理的物料质量标准。第二十六条（附录2：原料药）中间产品或原料药生产中使用的
27、某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料，可能对质量有重要影响时，也应当制定相应材料的质量标准。第一百五十条（正文）文件是质量保证系统的基本要素。 企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。第一百五十三条（正文）文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录。第一百六十三条（正文）如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经过核对。使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员方可输入或更改数据，更改和删除情况应当有记录；应当使用密码
28、或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。1. 企业的文件体系如何有效控制？批生产记录和批检验记录如何控制以及保存期限？2. 现场工艺规程、批记录和批准的工艺文件是否保持一致？应规定批记录的受控管理、保存期限至有效期后二年。3. 原料、成品的质量标准是否与注册标准相一致？质量标准、生产处方和工艺规程、操作程序等关键文件的制订如何有效控制？4. 文件控制的有效执行情况，尤其是在工作现场使用的质量标准、工艺规程和操作规程等；生产现场批记录、分析检验记
29、录填写是否正确、及时，包括复核的有效性？5. 电子文件及记录如何管理？7）生产管理第七条（附录2：原料药）生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当有避免污染的措施。第二十七条（附录2：原料药）原料药的生产工艺规程应当包括：（一）所生产的中间产品或原料药名称。（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。（五）生产操作的详细说明，包括：1.操作顺序；2.
30、所用工艺参数的范围；3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围；6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。第二十八条（附录2：原料药）生产操作：（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容：1.物料的名称或代码；2.接收批号或流水号；3.分装容器中物料的重量或数
31、量；4.必要时，标明复验或重新评估日期。（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性。第二十九条（附录2：原料药）生产的中间控制
32、和取样：（一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。（三）应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。第三十条（附录2：原料药）病毒的去除或灭活：（一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和
33、灭活。（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。第一百八十五条（正文）应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。第三十二条（附录2：原料药）生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限
34、度内的均质产品为一批。第三十三条（附录2：原料药）污染的控制：（一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。（三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。第三十四条（附录2：原料药）原料药或中间产品的包装：（一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消
35、毒，确保其适用性。（三）应当按照操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。1. 现场记录和工艺规程规定是否一致？，关键控制点如何操作并有效控制？现场记录填写是否及时正确？2. 生产区是否对人流、物料、现场物料、标识等进行有效管理？3. 如何实施投料量管理？固定投料量或非固定投料量。4. 洁净区清洗等现场管理情况，如回风口、门窗等是否清洁到位？5. 如何实施更换产品的清洗管理？生产过程中的混合机、设备垫圈、滤袋、重复使用的包装容器等如何控制和管理？6. 最后包装工序管理如何有效避免异物
36、混入产品（如包装材料和工器具清点等管理）？7. 原料药生产的中间控制和取样是否按照第二十九条（附录2：原料药）的要求进行？8. 原料药生产批次的划分是否按照第三十二条（附录2：原料药）的原则进行？9. 是否按照第三十条（附录2：原料药）的要求进行病毒的去除或灭活，混合第三十一条（附录2：原料药）原料药或中间产品的混合：（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。（二）不得将不合格批次与其
37、它合格批次混合。（三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准。（四）混合操作可包括：1.将数个小批次混合以增加批量；2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（八）混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。（九）
38、混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。1. 企业是否选合理的指标进行对混合操作进行验证，如单批中水分等差异较大的指标来评估混合是否均匀？物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其验证是否包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测？2. 企业是否严格遵守“不将不合格批次与其它合格批次混合”？混合批的定义是否同规范的规定一致？3. 用于混合的每批产品是否均是按照相同规定的工艺生产、单独检验，并符合相应的同一质量标准？4. 混合的批记录是否能够追溯到参与混合的每个单独批次？5. 检查混合记录，查看混合过程的记录是否完整
39、？混合后的批次是否经过检测合格后才放行？6. 是否对最终混合的批次进行了稳定性考察？稳定性考察的结果是否理想？7. 混合批次的有效期是否根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定？返工与重新加工第三十五条（附录2：原料药） 不合格的中间产品和原料药可按第三十六条、第三十七条的要求进行返工或重新加工。不合格物料的最终处理情况应当有记录。第三十六条（附录2：原料药）返工：（一）不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。（二）多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。（三）除已列入常规生产工艺的返工
40、外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。（四）经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。第三十七条（附录2：原料）重新加工：（一）应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果。（二）应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用
41、其他的方法。1. 是否有返工和重新加工的管理规定？返工是否包括以下内容？1） 返工批次是否可追溯？2） 返工产品是否得到合理的质量评估，必要时可进行稳定性研究？2. 重新加工工艺是否得到批准及验证？重新加工的产品是否进行了更深入的比对研究，如晶形、新的杂质、稳定性？原分析方法是否适用？微粉化工序1. 是否有微粉工序操作规程？是否包括相应的关键参数，如进气压力、腔体压力、进料速度等？2. 微分工艺是否经过验证，是否包括开始阶段、中间阶段、结束阶段的均一性研究？标准控制是否合理（包括D10、D50和D90）？3. 用于微粉的压缩空气/氮气系统是否进行过验证？应包括：仪器的校准、安装确认、运行确认、
42、性能确认。直接接触原料药的压缩空气应该进行水份、油残留、尘埃颗粒和微生物的检测。确保压缩空气不会影响到产品的质量。4. 微粉设备的清洗方法是否经过验证？8）质量控制第二百一十七条（正文）质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。第二百一十九条（正文）质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。第二百二十条（正文）质量控制实验室应当配备药典、标准图谱等必要的工具书，以及标准品
43、或对照品等相关的标准物质第二百二十一条（正文）质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：（一）质量控制实验室应当至少有下列详细文件：1. 质量标准；2. 取样操作规程和记录；3. 检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4. 检验报告或证书；5. 必要的环境监测操作规程、记录和报告；6. 必要的检验方法验证报告和记录；7. 仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。（二）每批药品的检验记录应当包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生
44、物监测数据）；（四）除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。第二百二十三条（正文）物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：（一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；（二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证：1. 采用新的检验方法；2. 检验方法需变更的；3. 采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4. 法规规定的其他需要验证的检验方法。（三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠；（四）检验应当有书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验
45、方法一致；（五）检验应当有可追溯的记录并应当复核，确保结果与记录一致。所有计算均应当严格核对；（六）检验记录应当至少包括以下内容：1. 产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源；2. 依据的质量标准和检验操作规程；3. 检验所用的仪器或设备的型号和编号；4. 检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；5. 检验所用动物的相关信息；6. 检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度；7. 检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号；8. 检验日期；9. 检验人员的签名和日期；1
46、0. 检验、计算复核人员的签名和日期。（七）所有中间控制（包括生产人员所进行的中间控制），均应当按照经质量管理部门批准的方法进行，检验应当有记录；（八）应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查；（九）必要时应当将检验用实验动物在使用前进行检验或隔离检疫。饲养和管理应当符合相关的实验动物管理规定。动物应当有标识，并应当保存使用的历史记录。第二百二十五条（正文）企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。留样应当至少符合以下要求：（一）应当按照操作规程对留样进行管理；（二）留样应当能够代表被取样批次的物料或产品；（三）成品的留样：1. 每批药品均应当有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装至少应当保留一件最小市售包装的成品；2. 留样的包装形式应当与药品市售包装形式相同，原料药的留样如无法采用市售包装形式的，可采用模拟包装；3. 每批药品的留样数量一般至少应当能够确保按照注册批准的质量标准完成两次全检（无菌检查和热原检查等除外）；4. 如果不影响留样的包装完整性，保存期间内至少应当每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应当进行彻底调查并采取相应的处理措施；5. 留样观察应当有记录；6. 留样应当按照注册批准的贮存条件至少保存至药品有效
