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1、一 西沙必利的概述中文名称：西沙必利英文名称：cisapride别名名称：(+/-)-顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-(4-氟苯氧基)丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺(+/-)-顺式-4-氨基-5-氯-N-1-3-(4-氟苯氧基)丙基-3-甲氧基-4-哌啶基-2-甲氧基苯甲酰胺分子式：C23H29CLFN3O4分子量：465.95本品为白色固体，单水合物：从2-丙醇结晶，熔点109.8。（+）型：熔点129。（）型：熔点125。（）型：熔点131133。 本品为一种胃肠道动力药，可加强并协调胃肠运动，防止食物滞留与反流，其作用机制主要是选择性地促进肠肌层神经丛节后处乙酰胆碱
2、的释放（在时间上和数量上），增强胃肠的运动；但不影响粘膜下神经丛，因此不改变粘膜的分泌。本品能加速胃蠕动和排空，增强胃窦一十二指肠的消化活性，并能增加小肠、大肠的蠕动，缩短肠运动时间。在人体，本品可增强食管、胃和十二指肠的收缩蠕动，改善胃窦一十二指肠的协调功能，从而防止胃一食管和十二指肠一目反流，加强胃和十二指肠的排空；并可促进小肠和大肠的蠕动。由于本品不抑制乙酰胆碱酶的活性，也无多巴胺受体阻断作用，因此不增加胃酸分泌，不也不影响血浆催乳激素的水平。 本品口服后吸收迅速，12小时达螃值血浓度，tmax约为10小时，口服给药的绝对生物利用度约为40%，血药浓度随口服剂量（520mg）成比例增加，
3、在稳定状态下，口服5mg或10mg每日3次，。早晨服药前与晚上的谷、峰浓度分别波动在1020ng/ml和3060ng/ml与2040ng/ml和50100ng/ml之间，稳态血浆浓度与治疗持续时间无关，血浆蛋白结合率约为97.5%。主要经氧化脱羟和芳香族的羟基作用被代谢，几乎全部的代谢产物近似均等地经粪、尿排泄，乳汁排泄很少。 本品用于由神经损伤、神经性食欲缺乏、迷走神经切断术或部分胃切除引起的胃轻瘫。主要并发症状为：早饱、食欲缺乏、恶心和呕吐、胃胀和嗳气等；也用于X线、内镜检查呈阴性的上消化道不适；对胃一食管反流和食管炎也有良好作用，其疗效与雷尼替丁相同，与后者合用时其疗效可能得到加强；还可
4、用于假性肠梗阻导致的推进性蠕动不足和胃肠内容物滞留及慢性便秘；对于采取体位和饮食措施仍不能控制的幼儿慢性、过多性反胃及呕吐也可试用本品治疗。二、西沙必利已有合成线路简介 3-甲氧基-氨基哌啶和4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酸脱水酰氨化，生成4-乙酰氨基-2-甲氧-5-氯-N-（3-甲氧基-4-哌啶基）苯甲酰胺，再和对氟苯氯丙醚进行氮上的烷基化反应，酸化水解生成西沙必利。在氢气下、在一种反应情性的溶剂中、在苄胺的存在下，使、（氟苯氧基）丙基甲氧基哌啶酮还原胺化，得到顺反异构体比率约的（氟苯氧基）丙基甲氧基哌啶胺，通过在一种适合的溶剂中用一种适合的无机酸处理将其转变成其酸加成盐，随后结晶并通
5、过用一种适合的碱处理转变成其游离碱形式，得到顺反异构体比率等于或高于的（氟苯氧基）丙基甲氧基哌啶胺而富集了顺式立体异构体的量。随后。使顺式（氟苯氧基）丙基甲氧基哌啶胺在一种反应惰性的溶剂中与氨基氯甲氧基苯甲酸混合酐和氯甲酸乙酯反应得到西沙必利。三、西沙必利已有合成线路优劣分析现有的原料价格较贵，产量不高，以4 - 哌啶酮盐酸盐为原料,经缩合、氧化、甲基化等反应合成西沙必利。该合成路线收率低、操作困难,很难用于实际生产。四、西沙必利新合成线路设计五、西沙必利工艺流程设计及工艺流程操作简述1、工艺流程设计本设计的生产工艺分离、压滤、脱色、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别
6、表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示： 哌啶酮 THF 甲醇 搅拌萃取干燥抽滤 化合物3 冰浴 萃取干燥抽滤 氢氧化钾 NaH 化合物4 化合物5 化合物2搅拌 回流 萃取干燥抽滤 浓盐酸 碳酸钾 氧苄羟胺盐酸盐 NaBH4 化合物6 搅拌 萃取 化合物7 THF 冰浴 甲醇 三乙胺 酸化 搅拌萃取干燥抽滤 化合物8 萃取干燥抽滤结晶 化合物9 2.工艺流程操作简述1 化合物2的制备 室温下，将 10 g( 0 089mol) 对氟苯酚加入到 50 mL 溶有 4 g NaOH 的水溶液中，搅拌反应 0 5 h，将 1 4 g( 8 9 mm
7、ol) NaI、10mL( 0 12 mol) 3 氯丙醇加入到反应体系中，搅拌反应 5 h。反应液水洗、二氯甲烷萃取，有机层依次用饱和 Na2CO3水溶液洗涤、Na2SO4干燥，抽滤，滤液旋干得 13 1 g 油状物。将油状物和 12 8 mL( 0. 092 mol) Et3N 溶于 130 mL 二氯甲烷中，搅拌下将 15 3 g( 0 08 mol) TosCl 加入反应中，室温下搅拌反应过夜。反应液用稀盐酸洗涤、二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥有机层，抽滤，滤液旋干得类白色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得 21 4 g 白色晶体2，两步总收率为 74%，mp86 88 。2 化合物
8、 3 的制备 冰浴下，将 10 g ( 50mmol) N Boc 4 哌啶酮溶于 100 mL 甲醇中，将11 3 g( 200 mmol) KOH 加入到反应中，搅拌至完全溶解，将 17 8 g( 55 mmol) PhI( AcO)2加入反应液中，室温下反应 3 h。减压蒸除 MeOH，残留物用饱和 Na2CO3水溶液洗涤、乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥有机层，抽滤，滤液旋干得 8 6 g 类白色固体3，收率 65%，mp75 80 。3 化合物4的制备 冰浴下，将 1 1 g( 27 6mmol) NaH 溶于 50 mL 干燥的 THF 中，然后将 7 g( 26 8 mmol) 化
9、合物的 10 mL THF 溶液缓慢滴入反应中，滴毕，室温下反应 1 h，将 2 5 mL( 40 2mmol) MeI 缓慢滴入反应液中，室温下反应 3 h，TLC检测至反应完全。旋干溶剂，残留物用饱和食盐水洗涤、乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥有机层，抽滤，滤液旋干得黄色油状物4。搅拌条件下，向油状物4中加入20 mL 浓盐酸。室温反应2 h，旋干溶剂得浅黄色固体5。将化合物5、9.6 g( 29 5 mmol) 化合物2、0 45 g( 2 7 mmol) KI 溶于 50 mL 乙腈中，搅拌下加入 8 15 g( 59 mmol) K2CO3，回流反应 3 h，TLC 检测至反应完全。旋
10、干溶剂，残留物水洗，乙酸乙酯萃取，用 Na2SO4干燥有机层，抽滤，滤液旋干得一油状物，室温放置得 5 4 g 米黄色固体6。三步总收率为 72%，mp84 86 。 4 西沙必利的制备 将 2 g( 7 1 mmol) 化合物6、1 25 g( 7 8 mmol) 氧苄羟胺盐酸盐溶于 20 mL甲醇中，搅拌下滴加 2 mL 饱和 Na2CO3水溶液，滴加完毕，室温下反应 3 h，TLC 检测反应完全。减压旋干溶剂，水洗、乙酸乙酯萃取，无水 Na2SO4干燥，抽滤，滤液旋干得浅黄色油状物7。将化合物7溶于 20 mL 干燥 THF 中，加入 1 1 g( 28 5 mmol)NaBH4，冰浴下
11、将 3 7 mL 三氟化硼乙醚溶液缓缓滴入反应中，滴加完毕，室温下反应 1 h 后置于 60 反应过夜，TLC 检测至反应完全。旋干溶剂，加入稀盐酸酸化溶液，加入10 mL 甲苯，搅拌、分液，水层用饱和 NaOH 溶液调成碱性，二氯甲烷萃取，用无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液旋干得浅黄色油状物8。将1 43 g( 7 1 mmol) 化合物9、1 mL 三乙胺溶于20mL CHCl3中，取0 72 mL( 7 5 mmol) 氯甲酸乙酯缓缓滴入反应当中，室温下反应 0 5 h，将化合物的CHCl3溶液缓缓滴入反应液中，室温下反应约 6 h，TLC 检测至反应完全。6% NaOH 水溶液洗，分液
12、，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水 Na2SO4干燥，抽滤，滤液旋干得浅黄色固体，用 95% 乙醇重结晶，得 1 64 g 白色晶体西沙必利。三步总收率为 49%，mp129 132 ( 文 献4mp131 133 ) 。1HNMR ( 400 MHz，DMSO d6) : 8 10( d，J =7 6 Hz，1H) ，7 72( s，1H) ，7 14( t，J = 8 8Hz，2H) ，6 98 6 95 ( m，2H) ，6 52 ( s，1H) ，6 05( s，1H) ，4 16( s，1H) ，4 02( t，J = 5 8 Hz，2H) ，3. 70( s，1H) ，3 87
13、 ( s，3H) ，3 47 ( s，3H) ，3 35 3. 16( m，6H ) ，2 12 1 86 ( m，4H ) ; MS ESI( m/z) : 466( M+ H) 六、总结选用廉价的 N Boc 4 哌啶酮为起始原料，经过 9 步反应，合成了促动力药西沙必利，总收率由文献的 4 5%提高到 17%，结构经1HNMR、MS 分析确证，工艺反应条件温和，操作简便，适用于工业生产。参考文献1 McKinnell RM，Armstrong SR，Beattie DT，et al A multivalentapproach to the design and discovery of
14、orally efficacious 5 HT4receptor agonistsJ J Med Chem，2009，52( 17) : 5330 53432 Cossy J，Molina JL，Desmurs JR A short synthesis of cisapride: agastrointestinal stimulant derived from cis 4 amino 3 methoxypiperdine J Tetrahedron Lett，2001，42 ( 33 ) :5713 57153 Lee JS，Oh YS，Yang WY，et al Benzotriazol 1
15、 yl alkyl car-bonate，a new convenient and inexpensive coupling agent forpreparation of an active ester in the synthesis of an amide JSynthetic Communications，1999，29( 14) : 2547 25574 Janssen CGM，Lenoir HAC，Thijssen JJA，et al Synthesis of3Hand14C CisaprideJ J Labelled Compounds and Radiophar-maceuticals，1987，24( 12) : 1493 15015 V Daele，Georges HP，D Bruyn，et al Synthesis of cisapride，agastrointestinal stimulant derived from cis 4 amino 3 me-thoxypiperidineJ Drug Develop Res，1986，8( 1) : 225 232
