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1、中药新药临床试验中相关问题探讨 中药新药临床试验中的困惑与思考薛洁，韩荣，谢伟摘要：在临床试验实践中，遇到许多困惑及亟待解决的问题，如临床试验方案的科学性、疾病诊断标准的权威性、理化检查指标的可行性、是否体现中医药的特色、对照设计的合理性等问题。本文就出现的问题进行了分析，并提出相应的措施。论文发表毕业论文关键词： 临床试验；方案；对照设计中国新药I临床试验经过一段时间的实践，在众多有志之士不懈的努力下，已经得到巨大的发展。并逐渐走向规范化滓学化。作为一门试验科学除了严谨之外，更重要的是可行性。目前我国药物临床试验还有些问题没有达到共识，加大了新药研发的风险，也造成社会上新药研发资金的极大浪费
2、。在此，我们就目前中药新药临床试验中一些问题提出自己的思考和建议，就教于同道。1疾病诊断标准的权威性中药新药临床试验是确定证型下病的治疗或改善症状等研究，疾病诊断标准非常重要。诊断标准的权威性是临床试验设计关键问题之一。但什么为金标准?什么是国际标准?中国是否适用?国家和部颁标准，许多为10年，甚至20至30年以前制订的。还有临床试验开始时是旧标准，试验进行中或结束时，又颁布了新标准，怎么办?例如冠心病原心电图诊断标准之一：普通心电图阳性(ST段压低0。05 mV和或R波为主导联T波倒置且深>02 mV)。现在国际、国内均为ST段压低01 mV。这样就意味着原来选择的患者不能诊断为冠心病
3、。还有许多病没有权威标准，在没有权威诊断标准时，研究者常常需查阅大量文献，仍茫然不知所措。只能由参加试验各研究机构的主要研究者选择一个标准或自定标准，其权威性又经常受到质疑。2理化检查指标的科学性临床试验需要进行一系列理化检查，特别是安全性检查。要求所有检测指标完全正常，临床操作难度大。再加上对已有某些疾病使用新药是否有影响，亦需在试验中进行观察。为了保证受试者安全，根据药物组成及前期药理毒理试验结果，制定方案时确定一个入选时理化指标范围，是科学合理的。范围可在主要研究者会议上商定。如果在操作过程中，有超出范围的病例，应该进行具体分析，特别是对检测指标未加重或减轻的病例，是否可不作为违反方案的
4、剔除病例?在I期应该为尽可能正常范围，II期可稍加放宽。如果均未发现有引起或加重异常，III期可进一步放宽理化指标范围，进行观察，得出更加准确、客观的结论。3中医药特色的体现现阶段研究者对中药新药探索性研究重视程度不够，最常见的问题是各期试验均按程序化模版进行设计，缺乏对品种的个性化设计，以致不同物质基础新药用于同一适应症都有效，如要对各自的品种特点进行深入了解却缺乏相关研究资料。另外，各期试验往往是由单个试验组成，研究者未能主动尝试从不同角度进行多个试验研究。中药新药临床试验目前形成的模式为确定一或几个病，再根据药物组成确定所属证型。同时需要诊断标准及评价标准，就出现了病是一样，但证型却不同
5、。试验结果为病的评价都相同，中医评价不一样。中医评价主要为主观症状指标，由研究者制定赋分标准，结果的可靠性易受质疑。中药制剂在完成临床研究后却没有获得足够药品相关评价信息，不能很好地反映品种的作用特点及疗效优势，凸现出中药新药临床研究在方法学上亟待完善。众所周知，中药具有与化学药、生物制剂不同的特点，但它作为药品，其一般的药品研发规律仍应予以遵守。目前绝大多数中药新药临床试验虽遵循了分期和盲法原则，但在试验方法具体设计上仍存在不少问题Jj。中药新药临床试验要求确定有明确的中医证候观察。中医证候的选择应符合方证合一的基本原则，按照权威、公正的原则选择，亦可根据药物特点、适应症特点，依据中医理论自
6、行制定，但应提供科学性、合理性依据，并具有临床实际可操作性。中药新药临床试验中出现的证研究方面的问题并不单纯是临床试验设计水平不高或是研究者的诚信问题，还与证的应用基础研究成果对中药新药临床试验的技术支撑不够有关。如果证的应用基础研究没有突破，问题就难以避免。所幸的是，不少学者已在此方面进行了许多深入的思考与有益的探索2 J。熊宁宁等一提出，在中药新药临床试验中应设计适应证候，并将适应证候设计视作为中药临床研究设计的特点。4对照设计的科学性新药临床试验，对照药选择非常重要，也是当前在新药临床试验中争论非常激烈的问题。选用阳性药还是安慰剂是争论的焦点。合理设计对照组是临床试验评价新药疗效的关键。
7、评价中药新药临床设计一般采用阳性或安慰剂对照。阳性对照药必须是公认安全有效的药物，而目前能得到公认的中药阳性对照药为数不多。事实上，由于基础研究、历史条件、法制尚不健全等各种因素的限制，一些已上市中药品种，缺乏严格的随机、盲法、对照、多中心临床试验研究，其对疾病治疗作用有效性及安全性尚待进一步明确。设想在药物临床试验中，选择此类药物用来作为对照药，如果是优效性检验，在一定程度上还能说明药物的“绝对有效性”；如果是非劣性或等效性检验，那么受试药对疾病的治疗效果就难以评判，所以倡导使用安慰剂。但又基于对新药效应及临床操作的担忧，申请人一般不愿意研究者采用安慰剂进行对照，故不能很好地考察受试药物治疗
8、作用。但有关对照组设计原则在ICHE10中有详细叙述，ICH提到有安慰剂、无治疗、不同剂量或试验治疗方案、不同活性药物的对照Ho。许多中药未经过严格的随机、盲法、对照、多中心临床试验研究，不能说明其有效，更不能就说明是无效。其实结合中药自身特点，应在II期同时选择安慰剂及阳性药对照。安慰剂与阳性药物比较也可提供有关检测的灵敏度，其中活性药物组样本可大于安慰剂组，以提高活性药物比较的精确度，而且也减少了随机分配到安慰剂组的机会使得试验更符合伦理学要求。对于以疾病为研究对象的临床试验，也可选用化学药制剂为对照。5临床试验药品包装标签为了保证新药I临床试验的科学性、客观性，常常需要采用盲法。那么对药
9、品包装就要求试验药和对照药一样，首先药品包装上不应该注明功效，如是安慰剂就有暗示效应；其次试验药与对照药生产日期不可能完全一致，应该统一写有效期最短的日期。但是试验单位又无法核查药品批号是否与药检报告批号一致，所以药品提供方必须出具加盖单位公章的批号证明，以备临床试验单位核对。标签及证明都应作为临床试验的备案资料存档。6新药临床试验随机的实施随机、盲法、对照作为疗效确证性试验共性方法已得到学术界、药物研发人员的广泛认可，对于中药新药的疗效评价同样是适用的b。新药临床试验中科学性、客观性、规范性固然重要，但保证试验质量更重要的是实施。临床试验必须随机入选受试者已得共识。试验设计、试验单位及药品的
10、编码完全达到随机设计技术上已经非常成熟，但临床试验实施中怎样保证随机?检查人员又怎样核查是否随机?目前比较混乱。临床试验操作程序：研究者初步筛选符合观察疾病的受试者，有意向者阅读研究简介，志愿接受者签署知情同意书，经知情同意、书写研究病历、理化检查符合入选要求，由试验用药管理员根据受试者领药时间顺序逐例发药，若违背此项规定将被认为破坏随机化。从过程中看，为保证随机性应该是领药日期即按领药日期的先后，药号从小到大排列，因为多数临床试验机构为多名研究者参与同一试验。 签署知情同意书，做了第一访次视入选记录，不一定就取药，需要考虑、检查等，所以先签署知情同意书，人组的受试者，不一定先取药。如按药品编
11、号排列此两项时间，不一定具有规律性。要求先签署知情同意书或先入组的受试者，必须先取药，在临床试验过程不容易操作。但由专人管理试验用药，严格控制随机，即可行又易操作。国家食品药品监督管理局规定的临床试验小结表中只要求填写知情同意书及入组时间，应增加取药时间列，以便核查临床试验的随机性。7临床试验中的观察时点的设计为了保证临床试验结果准确及不良反应的判断，要求I|缶床试验规定观察时点。根据临床试验特点，为了增加临床试验可操作性，保证其科学性，在临床试验方案设计时，主要研究者就规定了观察时点的浮动范围即观察时间窗，严格规定筛选期及每次访视期及浮动时间，并且注明浮动时间以首次用药时间为基线，不得累计。
12、8新药临床试验用药时间的确定 论文发表毕业论文目前大部分试验方案、病例报告表及研究病历中入组时只有第一次访视日期，所以统计专家就以此次时间为基线，再加疗程为理论用药时间。第一次访视到最后一次访视之间的时间为实际用药时间。为了增加可操作性，加减几天，而且如果超出规定间期，就为剔除病例，其实非常不科学。按临床试验疗程，第一次访视日期后需理化检查合格后，再取药、用药。在l临床试验结束时，因为没有用药时间记录，用药期限问题，统计专家让研究者反复答疑，也无法解决问题，严重影响了试验的操作。有些研究者在后面的试验中为了不出现此类麻烦，让受试者未用完药，就进行出组访视及理化检查。解决问题的关键是在研究病历及
13、病例报告表中必须设计领药时间及首次用药时间记录，以便统计时，准确计算用药时间段，从而使试验结果更加准确、可信。目前我国药品注册管理办法规定，国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定，符合规定的，发给新药证书，申请人已持有药品生产许可证并具备生产条件的，同时发给药品批准文号J。临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施7。临床试验方案是临床试验关键性技术文件，其设计是否合理，是否能通过国家食品药品监督管理局审评中心的技术审评，需到所有工作结束，才能得到正式结论。我们想，如果在临床试验正式开始前，国家食品药品监督管理局对方案实行预审制度，预审合格后备案实施，是否能减少新药研发的风险，节约大量资源。随着中国科技的发展，经济的腾飞，新药临床试验水平也不断提高。为使其更加科学规范，做好每个细节问题，是保证临床试验质量的关键。相信中国新药一定会为人类的健康作出应有的贡献。参考文献【1】唐健元中药新药临床研究中存在的常见问题的思考J中药新药与临床药理，2007，18(1)：7879【2】王海南中药新药临床试验的特点和难点J中国中西医结合杂志，2007，27(7)：650652。
