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1、中药方剂鸡鸣散的时问药理学实验研究 中药方剂鸡鸣散的时问药理学实验研究韩军，宋建国摘要 目的：研究鸡呜散(Ji-Min异San，JMS)对动物模型的镇静、刹尿、抗凝作用；探讨鸡呜散药理作用的昼夜节律性差异，验证前人关于鸡呜散择时用药的科学性。方法：以小鼠走动时间、前肢上举次数和自主活动为指标观察鸡呜散镇静作用及其昼夜差异；用代谢笼法观察鸡呜散利尿作用及其昼夜差异；用玻片法观察鸡呜散抗凝作用及其昼夜差异。结果：鸡呜散对小鼠有明显的镇静作用，使小鼠走动时间、举上肢次数及活动次数均明显减少，用药后小鼠原有活动昼夜节律消失；鸡呜散有良好的利尿作用，用药后明显增加排尿量，且作用呈昼夜差异，夜问用药效果明
2、显优于白昼；鸡呜散有明显的抗凝作用，用药后明显延长小鼠凝血时间(CT)，且作用呈昼夜差异，白昼用药CI延长显著长于夜间。结论：鸡呜散具有良好的镇静、利尿及抗凝作用，且利尿、抗凝作用呈昼夜节律性差异，在动物休息期末、活动期初用药疗效较好。论文发表毕业论文关键词 鸡呜散；昼夜节律；镇静；利尿；抗凝中药方剂鸡鸣散出自证治准绳，具有祛湿化浊、行气鳃郁、通络除滞之功效。临床实践证实，鸡鸣散对骨伤科及软组织损伤有较好疗效⋯，对肿痛等症状疗效明显且对痛风、滑囊炎等也有较好疗效。文献记载，本方在“平旦鸡呜时”服动用可得最佳疗效，故名鸡鸣散。但迄今尚未见对鸡鸣散的药理学作用及其昼夜差异的系统研究报告
3、。本研究根据鸡鸣散的功效、临床应用及组成药物的已知药理作用，在前期研究鸡呜散镇痛抗炎作用的基础上3】，设计了方剂对动物模型的镇静、利尿、抗凝作用等药理实验，旨在全面初步探讨鸡鸣散的药理作用及其昼夜差异，为前人关于鸡鸣散清晨用药经验的合理性、科学性提供时间生物学及时间药理学实验依据。好。l材料与方法11药物鸡鸣散原方原量，饮片由皖南医学院弋矶山医院药剂科购得，并经鉴定无误。药材饮片常规水煎，浓缩、回收至含48 g生药mL溶液备用。12实验动物 昆明种小鼠，舍旱各半，6周龄，体重(202)g，每lo只1笼饲养；sD大鼠，8周龄，套竿各半，体重150200 g，每6只1笼饲养。动物由南京青龙山动物饲
4、养中心提供，质量合格证号：渊(苏)20020018。 13实验条件自实验前2周，动物置于人工调控明暗(明期06：0018：00，LD 12：12 h)，室温(221)，相对湿度为(6010)条件下同步饲养。实验过程中维持相同条件，动物可自由进水、进食。14主要仪器Y1SlA多功能小鼠自主活动记录仪：山东省医学科学院设备处；大鼠代谢笼：南京药物研究所。15镇静作用及其时辰差异实验【】15。l走动时间和拳双前肢法小鼠40只，随机分为4组，即06：00、12：00、18：00及24：00组。给药前分别于相应时间将小鼠置动物活动箱中适应5 rnin，记录2 IIlin动物走动时间及双前肢向上抬举次数，
5、作为正常值。次日，分别于相应时间i，g给予Ns及鸡呜散75 mukg，二次用药时间间隔72 h。用药后l h，按同法测定小鼠走动时间和双前肢向上抬举次数。152活动计算法小鼠40只，随机分4组，分组方法同上法。给药前分别于相应时间将小鼠置自主活动记录仪中适应3 TIlin，记录2HliII动物的活动次数，作为正常值。次日，分别于相应时间ig给予NS及鸡鸣散75 mUkg，二次用药时间间隔72 h。用药后l h，按同法测定小鼠活动次数。16利尿作用及其时辰差异实验H1 雄性大鼠，按文献方法筛选合格受试动物。取合格大鼠40只，随机分4组，分组方法同151。给药前轻压下腹部尽量使膀胱排空，水负荷30
6、liTI后，动物分别于相应时间ig给予Ns及鸡鸣散58“kg，二次用药时间问隔72h。给药后将动物置于代谢笼内，收集6 h尿量。17抗凝作用及其时辰差异实验H1 小鼠踟只，随机分8组，鸡呜散及Ns各4组，即06：00、12：00、18：00及24：00组。各组动物于相应时间ig给予鸡鸣散及NS 75 mUl(g，每天1次，连续用药7 d，末次用药后l h眼球采血，用玻片法测凝血时间(CI)。18统计学处理数据以均数标准差(is)表示。生物时间序列资料的昼夜节律以余弦法(siI硝ec嘴ir研rnethod)分析并求算参数。组问数据的统计学差异用检验分析，P<005表示差异有统计学意义。2结
7、果21镇静作用及其时辰差异实验211走动时间和举双前肢法正常小鼠行走时间及举上肢次数均呈昼夜差异(P<001)，白昼明显少于夜间。最佳拟合余弦曲线分别为：K=10028+1552C0s(O26f+O50)；yi=2492+862cos(026+059)。NS组动物活动规律无明显改变，保留了昼夜节律性(P<001)，最佳拟合余弦曲线分别为：y=9r710+1640c惦(o26f+O45)；K=2320+719C惦(O26f+O39)。鸡呜散对小鼠有明显的镇静作用，与Ns组比较，明显缩短动物走动时间，减少举上肢次数(P<O0l，图1、2)，但动物原有的昼夜活动节律性差异消失(P&
8、gt;005)。212 活动计算法 正常小鼠和Ns组小鼠2 nlin内活动次数均呈昼夜差异(P<001)，最佳拟合余弦曲线分别为：y；=6102+1433c璐(026l+O89)；K=6073+14。65C(026+0。94)。与NS组比较，鸡呜散用药明显减少小鼠的活动次数(P<005或P<00l，图3)，但动物原有昼夜活动节律消失(P>O05)。22利尿作用及其时辰差异实验NS组大鼠排尿量有明显昼夜差异，24：00尿量多于06：00(P<001)，但昼夜节律性不显著。鸡呜散有明显的利尿作用，用药组大鼠排尿量较NS组显著增多(P<00l，图4)，18：00及
9、24：00用药效果明显优于06：00(尸<001)，具有明显的昼夜节律(P<005)。最佳拟合余弦曲线为：F=258+048C0s(026f+105)。23抗凝作用及其时辰差异实验 NS组小鼠CT呈昼夜差异(P<001)，夜间CT明显短于白昼。最佳拟合余弦曲线为：K=6335+2258cos(026+073)。鸡呜散具有明显的抗凝作用，12：00、18：00、24：00用药较NS组相应时间CT明显延长(尸<001，图5)，且其抗凝作用也呈昼夜差异(尸<0。01)。最佳拟合余弦曲线为：y；=8427+1990C0s(026+022)。实验结果尚表明，鸡呜散对小鼠Cr
10、r的影响并不改变动物原有的昼夜节律模式，只是在用药前基础上平行增高。 3讨论祖国医学有悠久的“因时制宜”和“择时用药”的理论和实践，但迄今仍停留在经验性阶段，缺乏实验依据和实证。鸡呜散是一典型的应择时用药的方剂，并以最佳服药时辰命名。本研究初步表明，鸡呜散有良好的镇静作用，可能与方剂组方中的吴茱萸、桔梗、生姜等药物具有镇静作用有关6。J。研究证实，正常小鼠行走时间、举上肢次数及活动次数均呈昼夜差异，白昼活动明显少于夜间。这一结果与小鼠昼伏夜行的生活习性及前人的报道相吻合8。9 J。鸡呜散用药不仅产生较强的镇静作用，而且使动物原有的昼夜活动节律消失。其原因可能是由于夜间小鼠处于活动期，中枢神经系
11、统兴奋程度较高，对药物也较为敏感，此时用药可以产生较白昼更为显著的镇静作用，从而使动物活动的昼夜节律消失。实验还表明鸡呜散具有良好的利尿作用。鸡呜散组方中吴茱萸、槟榔等药物已证实具有良好的利尿作用旧。7J，这些药物的活性成分可能构成了鸡呜散利尿、消肿功效的物质基础。实验结果还显示，正常动物排尿量有昼夜差异，虽然昼夜节律性不显著，但夜间排尿量显著高于白昼。该结果与前入报道基本相符(5。鸡呜散对大鼠的利尿作用有明显的昼夜差异，与各时间点对照组相比，并不改变其固有的节律，而在动物原有排尿量基础上平行增高。鸡鸣散具有一定的抗凝作用。实验显示，鸡呜散能明显延长动物CT，可能与方剂中的吴茱萸、紫苏叶、生姜
12、等药物的抗凝作用有关旧。研究还证实，正常动物的CT有昼夜差异，夜间CT明显短于白昼。这一结果与文献报道基本吻合Ll 0|。有研究表明，动物的凝血因子如因子X、及凝血酶等均呈昼夜节律性变化，其中因子的昼夜节律是凝血过程昼夜变化的决定因素之一。尚有报道指出，人的血液流变学指标，如血液黏度、纤维蛋白原等均在夜间至凌晨达到全天峰值，而纤溶系统活性及抗凝血酶m则在凌晨处于全天谷值，因而后半夜至凌晨凝血功能增强，纤溶作用减弱川。鸡呜散的抗凝作用也呈明显的昼夜差异，可使各时间组动物cT平行延长。在前期鸡鸣散的研究中，已发现鸡呜散镇痛、抗炎作用呈用药时间依赖性，夜间用药作用强于白昼，18：00用药显著优于06：00用药3。经对鸡鸣散镇静、利尿及抗凝作用的研究，实验结果也证实了这一点。 、鉴于实验所用动物生活习性与人相反，因此，鸡鸣散有可能在人的休息期末、活动期初用药呈现较强的药效和较低的毒副作用。本课题初步研究结果表明，前人关于鸡鸣散应在“平旦鸡鸣时”用药的经验有时间生物学依据。鸡鸣散镇静、利尿、抗凝作用的机理还有待于进一步深入研究。参考文献邹志新鸡呜散在骨伤科的应用J中医药学报，19944：3752j黄婷鸡鸣散治疗痛风二则J湖北中医杂志，1994，16(3)：523韩军，宋建国鸡鸣散镇痛抗炎作用及其机理的时间药理学实验研究J中国实验方剂学杂志，2008，14(10)：7275
