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1、第一章 绪论 第一节 药学的概念一、药的含义1 五药五药草人参大补元气，回阳救逆木黄柏清湿热虫蝎子镇惊熄风，攻毒散结石石膏清热泻火谷麦芽养心益气2 有些药物可能对机体产生毒性，如：桔汁中的抗坏血酸（也称维生素C）大量使用其纯品时影响机体正常功能疾病时改善机体功能抗坏血酸就是药物肾上腺素皮质分泌的可的松大量使用时抑制炎症抗炎药吗啡长期使用时造成躯体和心理依赖性强效镇痛药2药学-化学-医学的关系药学是化学和医学间的桥梁学科。二、药学的概念1药学药学药物化学药理学药剂学生药学药物分析学微生物和生物制药学第二节 药学的起源与发展一、 现代药学起源1、 药学起源于原始人类活动经验的积累。2、 最早记载的
2、医学实践之一可能是在巴比伦时代（公元前2006年）3、 世界上较早系统记载药物的专著：中国魏晋时代的神农本草经，收载了365种药物。4、 世界上已知的重要药学著作：公元前1500年“艾柏斯纸抄本”。5、 古罗马时期最著名最有影响的医学大师：盖伦。6、 在公元8世纪，率先开设世界上第一家私人药店，开发出天然糖浆剂、保鲜剂、蒸馏水、醇类制剂：阿拉伯人。7、 官方编撰的药典是：公元7世纪 唐朝政府苏敬、于志宁编的新修本草。公元659年又称唐本草。8、 第一个向盖伦说提出严峻挑战的：瑞士医生 巴拉赛尔苏斯9、 1805年，从植物中提取出第一个活性成分：吗啡。10、1818年分离出：番木鳖碱11、181
3、9年分离出：奎宁12、1820年，另外两位药物化学家又一次分离出了奎宁，并对此进行治疗性研究，这标志着纯化合物药物应用于临床的一个新的起点。1821年，巴塞罗那爆发疟疾，帕莱蒂尔将药送去，并建立制药工厂，从此各国逐渐建立制药工业。13、吗啡分离成功是现代药学开始的一个里程碑。以生产奎宁为主开设的药厂是现代制药工业的鼻祖。二、 现代药学的发展（一） 药学发展的四个阶段第一阶段从古代至19世纪末利用天然药物时期第二阶段19世纪末药物合成的兴起Ehrilich合成606开端【百浪多息】的发现标志性成就药物化学成独立学科1956年西德反应停药物上市造成惨剧结束此阶段第三阶段20世纪40-60年代合成药
4、物大量上市，生物化学取得了巨大进展大多数维生素分离吸引研究体内活性物质及其功能，为分子水平上研究药物奠定基础发现胰岛素肾上腺素、皮质激素等激素研究形成高潮糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、能量代谢等动态变化过程第四阶段20世纪70年代以来生物学时期医学、化学、生物学紧密结合，多科学渗透交叉【百浪多息】1932年德国人杜马克研究抗菌药物时合成的一种磺胺染料，它对链球菌和金黄色葡萄球菌感染有效，成为第一个对任何全身细菌性感染真正有效的化学药物。（二） 药学各学科发展现状药学逐渐发展成具有基础知识、基本理论和大量实验手段的重要学科。三、 我国药学的现状与发展（一） 药物化学方面1、 我国仅次于美国，成为
5、世界上原料药生产的第二大国。2、 我国目前临床上使用的化学药物中约97%以上是外国研制的，我国仅仅是仿制生产。3、 1993年化合物实体（即药物、农药）纳入专利保护制度。（二） 药物制剂方面1、 现在我国生产的药物制剂已达3000多种，中成药制剂也有3000多种。（三） 药理学方面1、 我国药理学起步于20年代末对麻黄碱的研究。但药理学在我国发展缓慢，主要是配合药物化学验证仿制药物的疗效。（四） 药物分析方面 与分析化学息息相关（五） 生物技术与生物制药方面1、1989-1998年间我国批准的基因工程生化药物有11个品种，主要有重组人的干扰素，重组人的白介素-2。（六）抗生素方面1、发现第一个
6、抗生素：1929年Fleming。1949年以前青霉素依赖进口达官显贵使用抗日战争期间汤非凡研究抗生素1950年陈毅批准建立青霉素试验所1950年9月得到青霉素钾结晶1953年5月1日正式生产开创我国抗生素工业的新纪元2、 我国微生物制药的主要发展方向：广开菌源、应用新的筛选体系及基因工程技术。（六） 中药 天然药物方面1、 我国是世界上药用资源最丰富的国家之一。2、 1985年实行新药审评制度。第三节 药学的任务一、 研究新药l 药物含量的控制l 药物杂质性质的确定、含量控制，以减少不必要的不良反应l 实施这些方法有效地监控药品质量二、 阐明药物的作用机理三、 研制新的制剂四、 制订药品的质
7、量标准，控制药品质量五、 开拓医药市场，规范药品管理第四节 药学的地位一、 药学学科在现代学科的地位：一级学科 应用学科医药不分家药学与医学的关系药食同源药学与食品的关系按学科分药学接近医学按专业分药学偏重于理科或工科二、 药学在国民经济中的地位（一） 药学事业为人类的身体健康提供保障：药学的发展是人类健康的最基本的保障之一（二） 药学在市场经济中的地位：不可替代性 高利润三、 药学与其他学科的关联l 有机化学是药学的重要基础。是生物化学的基础。l 数学、物理学是物理化学的基础。l 物理化学是药物制剂学的基础。l 无机化学、有机化学、物理是分析化学的基础。l 分析化学是药物分析的基础。l 解剖
8、学是药理学的基础。l 药学四大专业课：药物化学，药物分析学，药理学，药剂学。第二章 中药、生物与天然药物化学 第一节 中药的起源与发展2、中药定义中药是指依据中医学理论和中医临床经验，应用了医疗保健的药物。有些民间药物或天然药物，通过研究、归档、总结，确定其重要的基本特性又遵循中医理论来使用，就可以称为中药一、 中药与生药的概念与区别1、 药物的分类医学理论体系现代医学理论化学药西药生物制品天然药物传统医学理论中药中草药草药藏药民族药蒙药维药彝族3、生药定义：是指来源于植物、动物和矿物的新鲜品或经过简单的加工，直接用于医疗保健或作为医药用原料的天然药物。植物生药人参、洋地黄植物中制取淀粉、黏液
9、质、挥发油动物生药斑蝥、水蛭动植物中制取油脂、蜡类矿物生药朱砂、信石一些医用敷料（如脱脂棉）、滤材（如滑石粉、白陶土）以及具有杀虫作用的除虫菊等也属于生药中药中成药在国外生药不包括矿物药中药材生药4、天然药物：在现代医学理论体系指导下使用的、来自于天然植物、动物和矿物中的、非化学单体的药物。二、 中药的起源与发展1、我国历史上著名的草本著作有神农本草经、唐本草、本草纲目等。2、本草纲目1590年被誉为“东方医药巨著”。三、 药用资源（一）中药及天然药物资源商代伊尹用药草为汤液的记述商代诗经记载药物50余种公元前770-220年山海经记载药物139种秦汉三国时公元前221-265年神农本草经记述
10、药物365种659年唐本草记载884种宋证类本草记载药物1445种明1596年李时珍本草纲目记载药物1892种清1765年本草纲目拾遗（1765年）增补记载药物2813种1997年中药大辞典收载药物5767种新华草本纲要记载6000种我国天然药用种类为6000种左右，但药典或部颁标准收载中药材种类约500种。（二）民族药用资源（三）中药资源保护1、 利用转基因植物生产活性物质：已成功的有：烟草、毒扁豆、辣根、菊苣、莨菪、龙葵、骆驼蓬和甘草等。2、 细胞组织培养：建立了三七、人参、西洋参、三尖杉、紫草、丹参等40多种药用植物的液体培养系统（四）中药资源创新第二节 中药学是研究中药基本理论和各味中
11、药的来源、性味、功效及应用方法等知识的一门学科。一、 中药的药性 药性指药物的性味和功能中药的药性包括：四气、五味、升降沉浮、归经等。二、 中药的四气五味1、四气四气（四性）寒石膏、黄连、栀子具有寒凉性质能治疗热性病清热泻火阴凉温附子、干姜具有温热性质能治疗寒性病温里散寒阳热2、五味五味（药物作用的标志）辛辛散有发散、行气、行血的作用麻黄、桂枝治风寒表证木香、红花能行气行血甘甘缓有补益、和中的作用人参、黄芪能补益元气甘草、大枣能调和脾胃及调和药性酸酸收有收敛、固涩的作用五味子、山茱萸能敛汗涩精五倍子能涩肠止泻苦苦坚有燥湿、泻降的作用黄连、黄柏能清热燥湿大黄能泻下咸咸软有软坚、泻下的作用海藻、瓦
12、楞子能软坚散结芒硝能泻下通便淡有渗湿、利尿的作用猪苓、茯苓涩有收敛、固涩的作用三、中药的升降沉浮升浮沉降药物作用的趋势升有发汗、升阳、散寒、催吐等作用黄芪、升麻治疗久脱肛、子宫下垂等气虚下陷的疾病阳浮麻黄、桂枝治风寒表证，具有浮的作用沉有降逆、清热、泻火及收敛等作用大黄、芒硝等治疗肠燥便秘之实证，具有沉的作用阴降石决明、牡蛎等能治疗肝阳上亢的头晕、头痛，具有降解的作用凡病变部位在上在表 宜升不宜降 ；在下在里 宜降不宜升。若病势上逆宜降不宜升；下降的 宜升不宜降。四、中药的归经归经是指药物对于机体某部分的选择作用。是以腑脏、经络等理论为基础的。五、中药的炮制1、经炮制加工后的中药通称“中药饮片
13、”。2、炮制的目的：另炮制后易贮藏、保管且有矫味、矫嗅、便于服用的作用降低或消除药物的毒性或副作用半夏、天南星消除其刺激咽喉的副作用。马钱子炮制后士的宁下降最少，马钱子碱下降最多，毒性降低。转变药物的功能麻黄为辛温解表药蜜炙诡后挥发油降低50%，麻黄碱降低，辛散作用降低，止咳平喘作用增强。增强疗效款冬花、枇杷叶蜜炙后，增强润肺止咳作用元胡中的生物碱水煎煮或醋泡制提出生物碱，增强止痛作用改变或增强药物作用的部位和倾向黄柏为清下焦湿热药酒炙后，上行，清上焦之热盐炙后，下行，增强滋阴降火作用易于粉碎，适应调剂、制剂的需要龙骨、石决明粉碎后有利于有效成分的煎出保证药物的净度根茎类药材残留的芦头、种子类
14、药材附有的果柄、果壳都应除去第三节 生药学一、 生药的概念及分类按自然属性分类植物、动物、矿物按字母编列如药典一部，中药大词典，中药志等，便于查阅，但生药间缺少联系按药用部位植物生药分根类、根茎类、茎木类、皮类、叶类、花类、果实类、种子类及全草类。有利于生药粉末鉴定按化学成分如含生物碱类生药，含苷类生药，含挥发油类生药按功效主要功能，药理作用。按自然分类法根据生药的原植（动）物在分类学上的位置和亲缘关系进行分类。二、生药的记载大纲生药名中文名、汉语拼音名、拉丁名、英文名、日文名、异名等历史或本草考证生药的历史记载，考订古今药用品种来源（基原）生药原植（动）物的科名、植（动）物名称、拉丁学名和药
15、用部分形态特征生药原植（动）物的形态描述、分布采收和炮制采收、产地加工、炮制要点产地主产区、生产与流通情况性状生药的外表形态、大小、色泽、质地、断面特征和气、味等显微特征生药横切面的组织结构造和粉末特征化学成分生药含有成分、有效成分及含量理化鉴别用物理或化学方法定性分析或定量测定药理作用生药及其有效成分的药理试验结果功效功能、主治、用法及剂量等附注生药的类同品和混杂品等三、生药的鉴定基原鉴定需要完整的原植物标本性状鉴定利用感官，看、摸、闻、尝等方法对生药进行描述党参皮松肉紧 狮子盘头松贝形似怀中抱月海马外形马头蛇尾瓦楞身野山参雁脖芦、枣核艼、铁线纹、珍珠须何首乌云锦纹黄芪菊花心苍术朱砂点显微鉴
16、定理化鉴定DNA分子鉴定传统的Southern 杂交为基础的DNA分子标记技术聚合酶链式反应PCR为基础的分子标记技术重复序列为基础的分子标记技术mDNA为基础的分子标记技术DNA序列分析四、生药学的起源与发展1825年德国Martius设立生药学第1时期传统的本草学时期公元前4000-5000年-19世纪中叶靠感官和实践经验第2时期近代商品生药学时期19世纪中叶到20世纪中期独立的学科，显微镜的应用，阿片分离出吗啡第3时期现代生药学新时期从20世纪60年代开始出现分支学科：植物化学分类学海洋生药学分子生药学第四节 天然药物化学一、天然药物化学的性质和主要研究内容二、天然药物化学的任务（一）研
17、究开发新药麻黄素：止咳平喘 利血平：降压 长春碱和长春新碱：抗肿瘤 小檗碱：抗菌消炎青蒿素甲醚的先导化合物是：青蒿素（黄花蒿中的）普鲁卡因的先导化合物是：可卡因（古柯叶中的）非那罗辛和镇痛新的先导化合物是：吗啡（二）推进中药现代化进程，使中药早日进入国际医药主流市场人类医学模式：“生物医学”向“生物-心理-社会医学”转变。二、 天然药物化学的发展历史及进展1、国外文献记载：1769年瑞典药剂师、化学家舍勒将酒石（酒石酸氢钾）转化为钙盐再用硫酸分得酒石酸作为开端。但古代中国早在这之前就有了明确记载，比舍勒的发明早了200年。2、超微量生理活性物质分离、鉴定的突出例子：蚕蛾醇和蜕皮激素。四、天然药
18、物化学知识简介（一）天然药物化学成分分类1、天然药物化学成分分类的依据按化学结构类型生物碱、苷、蒽醌、甾、萜等按化学成分的酸碱性酸性、碱性、中性按化学成分的溶解性非极性、中等极性、极性按有无活性活性成分（或有效成分）具有医疗效用或生理活性的单体化合物，能用分子式和结构式表示，并具有一定的物理常数无效成分（又叫杂质）相对于某一种疾病而显示无效的化学成分水溶性杂质脂溶性杂质按化学成分的生合成途径一次代谢产物糖类、蛋白质的部分二次代谢产物生物碱、黄酮、皂苷等主要介绍2、天然药物中主要有效成分化学结构类型简介（1）生物碱：含氮的碱性有机化合物，广泛存在于植物体内。黄连：小檗碱 麻黄：麻黄碱 洋金花：莨
19、菪碱和东莨菪碱 吗啡（2）糖苷类凡是水解后能生成糖和非糖类化合物的物质都是苷类。苷水解后生成的非糖部分称为苷元，缩醛的结合键称为苷键，连接糖和非糖部分的原子称为苷键原子。黄酮类化合物具有C6-C3-C6基本结构黄芩黄芪苷槐花米芦丁蒽醌类化合物具有共轭二酮基本结构大黄大黄素苷茜草茜草素苷木脂素和香豆素类化合物具有C6-C3基本结构五味子五味子素秦皮秦皮甲素强心苷类化合物具有强心作用的甾体结构毛花洋地黄地高辛蟾蜍蟾蜍甾皂苷类化合物结构复杂，水溶液振摇后起像肥皂样泡沫薯蓣薯蓣皂苷甘草齐墩果酸（3）萜类和挥发油类萜类是植物当中存在的一类具有（C5H8）n通式的碳氢化合物以及其含氧和饱和程度不同的衍生物
20、的总称，其分子的基本碳架可看作是异戊二烯的聚合物。依据分子中含有的异戊二烯的单位数，将萜类分为：单萜、倍半萜、二萜、三萜、四萜等。挥发油是植物经水蒸气蒸馏得到的油状挥发性成分的总称，主要成分为单萜及倍半萜类化合物。如：薄荷、藿香、莪术（三） 天然药物化学有效成分的提取、分离1、有效成分的提取（1）溶剂提取法：按照被提取成分的溶解性能，选择适合的溶剂和方法提取。选择溶剂要点：能有效提取有效成分，沸点适中易回收，低毒安全极性溶剂，中等极性溶剂，非极性溶剂水甲醇乙醇丙酮正丁醇醋酸乙酯乙醚三氯甲烷二氯甲烷苯四氯化碳石油醚固体药材用极性递增的溶剂依次提起（种子类）石油醚油脂、蜡、挥发油、甾体、萜类三氯甲
21、烷、醋酸乙酯生物碱、有机酸、黄酮、香豆素类甲醇、乙醇、丙酮苷类、生物碱或有机酸类水糖类、氨基酸、蛋白质、无机盐类提取方法：煎煮法含挥发性成分及加热易被破坏的成分不宜浸渍法适用于加热易被破坏、挥散成分，含淀粉或黏液质多的成分，时间长，效率不高渗滤法随时保持相当浓度差，效率高于浸渍法回流提取法效率高于渗滤法。但受热易被破坏的成分不适用。连续回流提取法弥补回流提取法中溶剂量大，操作繁琐，提取效率低的缺点（2）水蒸气蒸馏法：提取能随水蒸气蒸馏，而不被破坏的难溶于水的成分。有挥发性，在100度有一定蒸汽压。（3）其他方法组织破碎提取法：对热不稳定成分又溶于水。压榨法：某些成分在新鲜原料中存在量多或新鲜药
22、材富含肉质。2、 有效成分的分离纯化（1）溶剂法酸碱溶剂法总提取物溶于有机溶剂（醋酸乙酯），有酸水或碱水分别萃取溶剂分配法利用混合物中各组分在两相溶剂中分配系数差达到分离纯化极性大：正丁醇-水极性中等：醋酸乙酯-水极性小：三氯甲烷（或）乙醚-水溶剂极性梯度分配法液-液萃取法逆流分布法CCD液-液萃取反复进行数十次以上的分离方法液滴逆流色谱法DCCC（2）沉淀法铅盐沉淀法羧基、邻二酚羟基能和中性醋酸铅生成沉淀。能和碱式醋酸铅生成沉淀的除前面外，还有酚类成分。分级沉淀法含糖类或蛋白质的水溶液中，分次加入乙醇，随乙醇量提高，逐级沉淀分子量由大到小，蛋白质、多糖、都肽（3）色谱分离法利用混合物中各成分
23、，在固定相和移动相中不同平衡分配系数，进行分离纯化物质的一种方法。特点：试用料少，分离效果好。固定相吸附色谱固体分配色谱液体滤纸、硅藻土、纤维素粉（担体，支持剂）移动相液体液相色谱固体气相色谱按色谱原理分：吸附色谱，氢键缔合色谱、分配色谱、排阻（分子筛）色谱、离子交换色谱等按色谱场所分：柱色谱、纸色谱、薄板色谱离子交换树脂法：1、 交换溶液的酸碱度强酸性离子交换树脂，交换液PH大于2弱酸性离子交换树脂，交换液PH大于6强碱性离子交换树脂，交换液PH小于2弱碱性离子交换树脂，交换液PH小于72、 树脂规格 从总提取液中将酸性、碱性、中性组份分离，一般选用强酸或强碱性离子交换树脂，如果要将酸性或碱
24、性组份更精细分离，则需用解离度适中的阳离子或阴离子交换树脂。树脂交联度要选择适当：交联度小，有利于交换液中分子较大的成分进入离子交换树脂网状组织内部进行交换反应。一般情况，离子交换树脂的交联度用7%-4%。第三章 药物化学 第一节 药物化学的基本定义、研究内容和任务一、 药物化学的基本定义（一）药物药物的分类：按来源分天然药物、人工化学合成药物按化学成分分无机化学药物、有机化学药物按药物使用对象分人药、兽药、农药按给药途径不同分口服药、注射药、外用药按药物作用人体系统部位中枢神经系统的药物、内脏系统的药物、影响血液和造血系统的药物、影响生长代谢的药物按药理作用分抗溃疡药抑制胃酸分泌的组胺H2受
25、体拮抗剂、胃泌素受体抑制剂、H+/K+-ATP酶抑制剂抗高血压药影响肾素-血管紧张素系统的ACE抑制剂、AT拮抗剂影响心脏和血管活性的受体阻断剂影响细胞内Ca2+浓度的钙通道阻滞剂（二）药物化学研究化学药物的化学结构、理化性质、合成工艺、构效关系、体内代谢以及寻找新药的途径与方法的综合性应用基础学科二、药物化学的研究内容 制药化学 临床药物化学三、药物化学的主要研究任务（一）为有效利用现有化学药物提供理论基础已构成当前药物临床使用的需要（二）为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺 学科分支：化学制药工艺（三）不断探索开发新药的途径和方法药物化学总体目标：创制新药和有效利用或改进现有药物，不断地
26、提供新品种，促进医药工业的发展、为保障人民健康服务。基本要求：掌握常用化学药物的制备原理以及合成线路的设计和评价熟悉化学药物的结构、理化性质和药理作用关系了解新药研究的一般途径和方法四、药物化学和其他学科的关系第二节药物化学的历史与现状一、药物化学的历史回顾：三个阶段发现阶段19世纪末-20世纪30年代阿片吗啡颠茄阿托品金鸡纳树皮奎宁古柯叶古柯碱茶叶咖啡因发展阶段20世纪30-60年代药物发展的黄金时期合成药物涌现、内源性生物活性物质的分离、鉴定和活性筛选、酶抑制剂的临床应用1932年百浪多息的发现对链球菌及葡萄球菌抑制1935年开始现代化学治疗纪元药理实验证明它对细菌感染性疾病的疗效1928
27、年合成磺胺吡啶1940年发现磺胺噻唑、磺胺嘧啶等1951-1953年磺胺异恶唑、磺胺索嘧啶、甲氧苄胺嘧啶TMP与磺胺类药物合用设计阶段20世纪60年代制订法规，规定新药进行致畸、致突变和致癌性试验1964年新的里程碑提出了定量构效关系的研究方法-如：抑制胃酸分泌的抗溃疡药就是典型的范例1972年发现组胺H2受体和发现组胺H2受体抑制剂丁咪胺，但口服难吸收，得到甲硫米特1975年西咪替丁；1979年雷尼替丁；1985年法莫替丁；1988年奥美拉唑H+/K+-ATP酶抑制剂。二、我国药物化学的发展现状我国创制的新药约250种，一半以上是中草药的有效成分及其衍生物。防制血吸虫病药物呋喃丙胺和没食子酸
28、锑钠新的生物碱中枢抗胆碱作用章柳碱我国发现的新抗生素平阳霉素和创新霉素抗绦虫仙鹤草根芽中的鹤草酚降低血清转氨酶作用五味子降低SGPT和慢性肝炎联苯双酯抗疟疾青蒿中的青蒿素抗生育棉酚止痒作用乙氧苯柳胺：从阿司匹林的机构改造获得1985年4月1日实施专利法1993年1月1日授权化合物专刊，对药品实施专利保护。进入新时期，实施非专利药的开发和自主研究开发并举，并逐渐向创新过渡。第三节药物化学在新药研究与开发中的作用一、新药研究的开发和现状世界范围：原料药5000种，其中有机合成药50%；动植物有效成分30%；生化和微生物药物12%；无机物药物8%二、新药研究方法和技术（一）组合化学和高通量筛选技术组
29、合化学：一种能够实现自动化操作的新的有机化学合成策略。短时间内合成大量结构相似的同系化合物，然后从中筛选出有效药物。同系物被称作：化合物库。组合化学分液相合成和固相合成。自动化高通量筛选：快速鉴定大量化合物生物活性。（二）计算机辅助药物分子设计技术CADD近代药物化学发展方向：用计算机模拟活性生物大分子的三维空间结构，预测指导和辅助药物分子设计，从而避免盲目性，缩短新药开发周期。1996年艾滋病毒蛋白酶的立体结构是用CADD方法设计的第一个上市新药。还有成功案例：抗感冒病毒药和具有抗疟作用的半胱氨酸蛋白酶抑制剂等。（三）化学信息学和数据库检索信息化学信息学：从各种信息源中提取有用的数据，将数据
30、转换成信息，将信息转换成有效的知识，以加速新药先导化合物的发现和优化。组合化学样品库的合成和高通量筛选是化学信息学的新数据来源。（四）生物技术1982年基因工程 重组人胰岛素 标志着生物制药工业的重大突破。1985年世界上第一家生物技术公司宣布成立，并上市了基因重组人生长激素。（五）合理药物设计依据生命科学研究中所揭示的包括酶，受体，离子通道，核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣的设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。主要设计出来的新药具有活性强、选择性高、副作用小的特点。（六）类似化合物结构修饰的新药模仿性创新（Me-too策略）短线策略：如组
31、胺H2受体拮抗剂.结构相似，药理作用类同的药物。1 生物电子等排替换2 刚性结构类似物的设计3 烷基侧链的改变、芳环位置异构以及环大小改变4 立体化学改变5 连接先导化合物药效基团的结构片段的设计6 连接药效基团和分子内其他部分链的设计（七）天然产物的机构改造仍是新药研究的主要途径三、新药研究与开发的过程发现先导化合物主要途径：天然产物活性成分；老药发现新的活性；微生物次级代谢产物；广泛筛选发现的活性结构；计算机模拟筛选发现的活性结构；机体内源性活性调节物质的研究等。新药研究与开发过程分四个阶段：1确定研究方针和发现有效化合物研究目标有效化合物的合成2临床前试验筛选期期3临床试验期对健康受试者
32、进行耐受性和人体药物代谢动力学研究期严格选择病历，采用双盲对照试验，首次对病人实行药效对照试验，期后可以申请试生产上市，两年试生产期间完成其临床试验，同时完成原料药和制剂的制备工艺中试放大试验。期4注册发行销售药品管理机关注册上市销售第四章 药理学 第一节 药理学的性质与任务一、药理学的概念及与其他学科的关系药理学涵盖了药学和治疗学。药效学：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化药动学：研究药物本身在体内的代谢过程，即药物在机体的吸收、分布、生物转化和排泄的过程。药理学是一门基础学科，也是一门临床应用学科。药理学是以生理学、生化学、病理学为基础的桥梁学科。作为应用学科，主要研究药物对人体的作
33、用、在人体内的动力学过程以及药物在疾病中的应用。二、药理学发展简史本草药物学从有人类历史上有文字记载到18、19世纪交接的数千年神农本草经我国最早一部药物著作本草纲目明代，收载1892种本草篇公元130-200古希腊盖伦近代药理学实验药理学的创建标志着这一阶段的开始药理学逐渐形成，随着生理学共同发展化学治疗学解开了药理另一篇章现代药理学20世纪20年代开始19世纪与20世纪交接，Langley提出的经Ehrlich命名的受点（体）概念推广奠定定量药理学的概念和方法三、药理学分支向不同生理系统或病理系统发展的神经药理学、心血管药理学、平滑肌药理学、激素药理学、生殖药理学、化学治疗学、免疫药理学向
34、微观发展的细胞药理学、细胞电药理学、分子药理学、受体药理学向宏观发展的临床药理学、中药药理学在机体发育的不同阶段进行研究的遗传药理学、生殖药理学、围产期药理学、发育药理学和老年药理学按基础学科发展的生化药理学、数学药理学、免疫药理学、遗传药理学第二节药理学研究内容药效学主要包括药物浓度与效应的关系，药动学主要包括药物剂量与效应之间的关系一、药效动力学任务：阐明药物作用及其作用机制、药物作用与剂量间的关系和规律。目的：为临床合理用药和研制新的、疗效更好的药物提供坚实的基础。（一）药物作用的一般规律1、药物作用的选择性有益的药物是具有选择性的毒物，没有选择性的毒物被看作毒物。2、药物作用的双重性表
35、现为治疗反应和不良反应（1）治疗作用：对因治疗和对症治疗是那些用药后能到达的防治效果的药物效应。（2）不良反应是指不符合用药目的的并引起病人生理生化过程紊乱的危害机体的反应。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病。常见不良反应的几种内型：j副作用药物在治疗剂量时引起与防治目的无关的作用。产生的原因：药物的选择性低，作用范围广k毒性反应 是指剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应。急性毒性：因服用剂量过大而立即发生的毒性慢性毒性：因长期用药后逐渐发生的毒性三致反应：致畸、致癌、致突变也属于慢性毒性范畴l变态反应：过敏反应机体受药物刺激后发生的不正常的免疫反应。m继发性反应由于药
36、物治疗作用引起的不良后果n后遗效应停药后血药浓度降至有效浓度以下时，仍有残留的生物效应。o特异质反应多数是由于个体生化机制异常所致，与先天遗传性异常有关。红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏引起还原型谷胱甘肽缺乏，服用具有氧化作用的药物如8-氨喹啉或磺胺类药物就能引起溶血。对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酶缺乏所致。（二）受体学说与作用机制药物根据其作用机制分为：非特异性药物与该类药物理化性质相关具备相同的物理性质，产生相同的生物活性特异性药物药物化学结构细微的变化可能导致生物活性的显著变化取决于化学结构的特异性1、受体研究的由来1908年Ehrlich首先提出受体的概念
37、2、受体的基本概念与特性l 受体：是指首先与药物结合并能传递信息，引起效应的细胞成分，它是存在于细胞膜或细胞浆内的大分子蛋白质（或糖蛋白）。l 机体有内源性受体的配体称第一信使，一般是神经递质、激素或自体活性物质，能对相应的受体其激动的作用，并引起特定的生理效应（兴奋或抑制）。l 具有高度立体特异性，这一高度生理活性是由微量的药物-受体复合物激活的一系列生物化学反应完成的，包括cAPM、cGPM 等第二信使的参与，称为生物放大系统。酶的逐级激活或抑制也可形成生物放大系统。l 受体数目有限，故有饱和性。药物与受体结合多数是离子键、氢键或分子间引力，因此是可逆性的。l 受体是复合蛋白质分子，受体蛋
38、白质也有降解灭活过程，因此受体数目并不是固定不变的，受到许多内外因素影响。向下调节长期应用激动药使受体数目减少耐受性产生的原因向上调节长期应用拮抗剂产生相反的效应突然停药时反跳现象的原因之一3、作用于受体的药物分类激动剂既有较强的亲和力又有较强的内在活性的药物，能与受体结合并激动受体而产生效应。完全激动剂a=1较强的激动效应吗啡部分激动剂a1较弱的激动效应喷他佐辛拮抗剂能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性的药物。a=0纳洛酮和普萘洛尔竞争性拮抗剂拮抗剂和激动剂相互竞争相同的受体，拮抗作用可逆的。使激动剂的量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变。非竞争性拮抗剂与激动剂不争夺相同的受体，但它与受
39、体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，既使不断提高激动剂的浓度，也不能达到单独使用时的最大效应。4、受体的分类细胞内受体、络氨酸激酶中介的受体、细胞因子受体、离子通道受体、G蛋白偶联的受体G蛋白偶联的受体：研究最广泛的一种受体。配体与受体结合后，通过G蛋白，影响细胞内cAMP、Ca2+或磷酸肌醇酯等第二信使的水平，进而产生相应的效应。（三）药物的量效关系药理效应与剂量在一定范围内成比例，即剂量-效应关系。药理效应分为用数或量分级的量反应和只能用阳性和阴性表示质反应。两种反应均可随药物剂量或浓度的增加而增强。量反应药理效应是连续增减的量变血压的升降、平滑肌的收缩量效曲线呈直方双曲线，如将横坐标药
40、物浓度改为对数值作图则得到典型的对称S型曲线质反应有些药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示如生存或死亡最小有效量：能引起药理效应的最小剂量。最大效应：剂量增加效应随之增加，继续增加剂量而效应不再继续上升时的效应。半数有效量：对50%个体有效的剂量。用半数有效浓度EC50或半数有效剂量ED50表示。半数中毒量：引起半数中毒的剂量。致死量：引起死亡时的剂量。半数致死量：引起半数动物死亡的剂量。用半数致死浓度LC50或半数致死剂量LD50表示。（四）治疗指数与安全范围临床上用治疗指数TI LD50/ED50 表示药物的安全性，数值越大越安全仅适用于治疗效应和致死效应的量效曲线相互平行的药物。对于两种
41、效应的量效曲线坡度不同的药物，还应适当参考ED95/LD5之间距离，此距离称安全范围，越大越安全。二、药物体内过程与药物代谢动力学 （一）药物的体内过程药物代谢：药物在体内的吸收、分布、生物转化与排泄。吸收、分布与排泄称药物的转运，生物转化称药物转化。1、药物通过生物膜的转运细胞膜主要由脂类和蛋白质组成。转运机制分被动转运和载体转运。（1）被动转运 不消耗能量，药物透过的推动力取决于生物膜两侧的浓度梯度简单扩散脂溶扩散大多数药物的转运方式易化扩散滤过（2）主动转运 需要消耗能量，由低浓度或低电位差的一侧转运到较高一侧。需要膜上的特异性蛋白参与，如Na+-K+-ATP酶（钠泵），Ca2+-Mg2
42、+- ATP酶（钙泵）、以及儿茶酚胺再摄取泵（胺泵）等。2、吸收药物从给药部位进入血液循环的过程称吸收。首过消除或首过效应是指某些药物经肠壁或肝脏转化使其进入体循环药量减少的一种现象。口腔吸收、直肠吸收无首过效应。3、分布分布是指药物自用药部位吸收后，通过各种生理屏障从血液转移到各组织器官的过程。药理作用强度取决于药物在靶器官的浓度。如季铵盐很难透过血脑屏障，不惧中枢作用等。药物分布的主要影响因素：药物与血浆蛋白结合率局部器官流血量体液PH组织亲和力体内屏障新生儿的血浆蛋白与药物的结合力远比成人低，因此临床上新生儿的药量要低于成人1-2倍。血脑屏障：在血液与脑、血液与脑脊液、脑与脑脊液之间存在着限制物质交换的屏障治疗脑病选择低的脂溶性药物。如磺胺药中的磺胺嘧啶。4、生物转化-又称药物代谢：指药物在体内发生的化学结构改变。体内的药物主要在肝内通过生物转化为极性高的水溶液代谢产物而立于排除体外。有些药物可不经过生物转化而直接被消除。生物转化分为两个时相：第一时相氧化、还原或水解第二时相结合生物转化的意义促进药物排泄促进药物从肾脏或胆汁排出促进药物灭活灭活：从有活性药物变成无活性药物产生活性代谢物活化：无活性药物或前体药物生物转化为活性代谢物，如左旋多巴产生毒性代谢物如：乙酰氨基
