药物剂型的市场分析.doc

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1、 药物剂型的市场分析一、 三种剂型的定义与吸收1、概念及定义 硬胶囊剂为将固体或半固体药物加辅料填充于空心胶囊中的制剂。 软胶囊剂（soft gelatin capsules）也称胶丸，为将油类药物或对软质空胶囊无溶解作用的液体药物或混悬液封闭其中形成的制剂。 滴丸剂指固体或液体药物与适当物质（一般称为基质）加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中、收缩冷凝而制成的小丸状制剂，主要供口服使用。 2、三种剂型的吸收药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程。可见三种剂型中，承装液体的软胶囊剂的吸收速度是最快的。经试验证实采用1000

2、ml 水为崩解介质，若胶囊剂漂浮在液面，可加一块挡板。硬胶囊剂的崩解时间快于滴丸剂。而颗粒的溶解明显优于固体。由此可见，硬胶囊剂的吸收速度快于滴丸剂。 二、三种剂型的市场普及度胶囊剂的市场现状1.胶囊剂在市场的知名度、美誉度 最近几年，胶囊剂在保健和制药领域获得了长足而快速的发展，已成为口服固体制剂最主要的剂型之一。20多年来，全球批准的新药中，硬胶囊剂型呈上升趋势。随着药业的发展，胶囊剂具有的患者喜爱、研发效率高和生产成本低的优势获得更多消费者的认可。 2012年，欧美权威机构所作的调研显示，在入选的1000名患者中，54%的人首选胶囊剂，29%的人选择了糖衣微丸，只有13%的人选择了片剂，

3、另有4%的人没有做出明确的选择。 2.胶囊剂的特点(1) 药物生物利用度较高 胶囊剂的辅料中无粘合剂，空胶囊溶解后药物在胃肠道中分散、溶出，无崩解过程，故吸收速率仅低于散剂，有较高的生物利用度。(2) 提高药物的稳定性 对光敏感、遇湿热不稳定药物，如维生素、抗生素等，装入空胶囊内后，药物免受光线、空气中水分和氧分子作用，药物稳定性提高。(3) 药物形态可调适性 药物可以粉末、颗粒的状态，也可以小丸或小片装于胶囊中，还可以以两种状态的混合形式装于胶囊中，以适应临床不同的要求。液态药物或含油量高的药物难以制成片剂、丸剂时可制成胶囊剂。剂量小，难溶于水，在消化道中不易吸收的药物，也可将其溶于适当油中

4、制成胶囊剂，有利于吸收。(4) 延缓药物的释放 将药物制成颗粒或小丸后，用不同性质的高分子材料包衣，使之有不同的释放度，再按不同比例混合装入空胶囊内，可起到缓释、控释，肠溶等作用。 (5) 临床使用的顺应性好 药物装于空胶囊内，掩盖药物不适宜的臭味，并且外形整洁、美观，于胶囊壳上印字或使用不同颜色便于识别，携带、使用。3.胶囊剂的研发、生产优势 与其他剂型相比，硬胶囊能有效地提高用药的顺应性。胶囊剂所使用的辅料平均为4种，与片剂的8-9种相比明显减少；胶囊剂的检测项目也较少，其方法建立、验证及分析的成本几乎为片剂的一半。因此，较片剂而言，胶囊剂研发时间至少缩短半年。 数据显示，十几年来，药品研

5、发成本增长了55%，全球药品平均研发成本已达近十亿美元。众所周知，药品越早上市，专利药品的市场独占期就越长，药企所获新药利润就会大幅度增加。 通常，药品研发中22%的新化合物实体能够进入一期临床试验，其中不足1/4的能够通过三期临床试验。新药研发机构尽早对新化合物实体进行筛选，就能有效地降低成本。 另外，与片剂相比较，硬胶囊剂的GMP生产车间具有工艺设备少，空间利用率高，布局更合理，生产过程检验次数少，质控参数少，所需操作人员少，交叉污染风险低，制备工艺简单，生产工序少，所需辅料单纯，成本低等优势。据权威专家估计，硬胶囊剂综合成本比片剂要低25%-30%。4、胶囊的技术革新为此，世界空心胶囊制

6、造业相应开发出适合于啮齿类动物试验的临床前胶囊，适合于生产临床胶囊样品的精密微量充填设备，以及适合大规模临床试验的临床双盲胶囊等产品，以支持降低研发成本，提高研发效率。胶囊有超过9种的大小型号，为药物剂量的设计提供了多重选择。 制剂技术及相关设备的发展，也使得胶囊剂适合于更多特殊性质的化合物，如难溶于水的化合物等。分析表明，通过高通量筛选和组合化学获得的新化合物实体有50%难溶于水，无论是充液胶囊还是软胶囊，都能够满足这种化合物制剂的需求。 滴丸剂的市场现状1.滴丸剂的发展趋势滴丸作为一种新的药物剂型，至今虽然已历经了几十年的发展，取得了一定的成就。但真正被广大医患认识和接受、被作为一个先进的

7、中药剂型技术加以广泛研究、被作为中药现代化的产业加以发展是近十年来的事情。 扩大范围困难从理论上讲，药物基本上都能制成滴丸，但因为对中药理论的认识和中药有效成分的研究，特别是复方配伍变化方面的研究不够深入全面，因此，提供给滴制的原材料量较多，致使一时难以扩大滴制的范围。目前，多数中药滴丸的处方组成少于6味药，如果药味过多，就会出现服用粒数多的问题。 设备发展滞后目前，国内生产滴丸机的厂家大概有6家，由于厂家与科研单位分离，导致现有设备远远落后于技术的发展，特别是制作100mg以上的大滴丸设备至今尚未面世。有人曾用滴制与模具定型相结合的方法进行大滴丸的研制。严格地说，它只是固体分散体制剂，而不是

8、滴丸。从研究来看，以上述方法来制造滴丸，还有诸多问题有待解决。如黏膜、脱膜、定型及自动化生产等。因此目前仍无成熟的设备上市。 2.滴丸剂发展中的问题目前常用中药滴丸存在的问题是服用粒数多受滴丸设备和方法的影响，目前以滴制法制出的滴丸含药量较低，多数重量在70mg以下，尽管有报道实验室可以滴制出100mg的滴丸，但至今临床上尚无使用的先例。另外，传统中药大多是复方制剂，要保持原有的疗效和特色，必须尽可能保存原药成分，因此，造成服用粒数较多，甚至出现不得不以重量份数服用的现象。例如，藿香正气滴丸每次服2.6g、大约10粒，柴胡滴丸每次服1.2g、大约60余粒，这在一定程度上影响了滴丸剂型服用方便等

9、特点。三、 市场分析综述目前国家规定保健食品的剂型包括：蜜膏、露剂、软胶囊、散剂、鲜汁、硬胶囊、片剂、茶饮、酒济、口服液及颗粒剂。滴丸剂只能作为药品的剂型。 综上所述，从市场分析来看，应优先发展胶囊剂。软胶囊剂的吸收速度快于硬胶囊，而设备费用更低。但发展硬胶囊剂，可以丰富上游产品线，如散剂、颗粒剂等，加快产品上市。虽然现在的“毒胶囊”事件，给胶囊剂产品造成了巨大冲击。但这场风波终究会过去，就像当初的“三聚氰胺”事件一样。经过这次洗礼，胶囊剂市场又会重新洗牌，是一次难得的占领市场的机遇。四、 产品上市的剂型选择 现代中药剂型发展以中医药学理论为基础，汲取现代剂型之所长，并与其它制剂技术相结合，符

10、合现代制剂“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（毒性小、反应小、用量小）和“五方便”（生产、运输、使用、携带、保管方便）的方向。 为了加速产品上市，产品可以采用现在较为流行的中药超微粉碎技术，将原料打成细粉，直接灌装成散剂或胶囊剂。这样可以省去制剂前的提取、浓缩、喷雾等工续。既简化了工艺，又减少了设备成本。五、中药超微粉碎技术的市场应用前景简介1、什么是中药超微粉碎技术 超微粉碎技术一般是指将物料颗粒粉碎至200目左右的一种粉碎技术，它是机械力学、电学、原子物理、胶体化学、化学反应动力学等交叉汇合的一门新兴学科。此项技术在各行业应用日益广泛，并带来了无限的经济效益和社会效益；在冶金行业应用，

11、使贵重金属提高产量；在医药行业应用，药效见效快、吸收更完全：在中药行业应用，使用药像喝咖啡一样，简单方便，并节省大量中药材。在食品、饮料、保健品行业也有广泛的用处，因此发展前景非常广阔。中药超微粉碎技术，主要指细胞级破壁微粉碎技术。中药的主要药效成分通常分布于细胞内与细胞问隙中，且以细胞内为主。当细胞破壁后其细胞内有效成分暴露出来，药物的释放速度及释放量会大幅度提高，药效因此大幅度提高，而且起效速度快。细胞破壁超微粉碎是以破坏动植物类药材细胞壁为目的的粉碎作业，并不以细度为目的，细度仅作为一种宏观的检测手段，无法表达药材粉未的真实情况，当然细胞的破壁率越高其细度越细。 2、中药超微粉碎技术的特

12、点(1).可大大提高中药有效成分的生物利用率。中药细胞经中药超微粉碎机破壁后，破壁细胞中的可溶物可直接接触溶媒，其有效成分可以全部直接进入溶媒被机体吸收，而在一般粉碎颗粒中细胞是完整的，其粒子由数个、数十个细胞集团组成。细胞中的有效药用成分的溶出需穿过数个甚至数十个细胞壁才能进入溶媒中，而后被机体吸收。而且一部分细胞内有效成分在达到溶解平衡时，仍留在细胞内，这一部分只能白白浪费掉。因此，细胞级微粉中药的有效成分释放量和释放速度，单位时间内机体吸收药物有效成分的量都会比普通粉碎方法所获得的中药粉末高，其释放的药物有效成分的种类也要比普通粉碎方法全。药物起效时问会显著缩短，对机体的作用会更全面，作

13、用强度会更高。由于超微粉颗粒具有表面效应、体积效应、量子效应和宏观隧道效应，使其对物质的吸附性较大，因而细胞级微粉中药对肠壁的粘附作用可加强，中药粒子在肠内停留时间会增长，有利于药物的吸收。在复方中药的细胞级混炼微粉碎的过程中，可通过高强度剪切力使其中各成分均匀混合，使固态物料起到液相混合及乳化的效果。(2).可显著提高中药有效成分的工业提取率在中药有效成分的提取中，其有效成分的溶出需经过浸泡、溶胀、渗透及扩散等过程。超微粉碎技术的应用一方面由于对细胞的破壁使有效成分溶解容易；另一方面中药经超微粉碎后导致表面积和孔隙率的增加，微细化的物料具有很强的表面吸附力、亲和力、分散力、溶解性，从而提高了

14、有效成分的溶解速度。许多实验证明，细胞级超微粉碎技术在中药有效成分的提取中会明显提高提取率，特别是对于大分子分份提取率的提高更为明显。(3).可改善兽用中药的品质、卫生质量及添加范围在对中药进行细胞破壁超微粉碎时，与细胞尺度相当的虫卵也会被杀死，从而减轻了虫害对中药材的污染与损害， 减少了寄生虫病：由于超微粉碎加工为纯物理过程，不会混入其他杂质，使得超微中药具有纯天然性，保证了原料成分的完整性与安全性；由于经过超细化处理，颗粒度很细，改善了产品的口感，既可直接溶于动物的饮水中，也可作为饲料预混制使用。由于药效增加，用药量减少，降低了动物体内的残留，利于人类健康。(4) 中药经超微粉碎后，它有独

15、特的理化性能，有良好的吸收性、溶解性、化学活性、生物活性，这些属性对生产和应用有极好的利用价值。如：中药药效加快、加大，可与西药媲美，为中药的发展前景创造了良好条件。(5)使传统中药在生产、治疗、全新、使用上发生了革命性的变化，将重新改写中国传统中药的生产工艺、检验方法和操作规范(6) 保护了中药资源的可持续发展，对中药产业的安全性和可靠性起到了积极作用，更利于中药走出国门，增加出口创；超微粉碎技术将为人类节省大量的中药资源利于环境保护和生态平衡，对濒危和紧缺中药资源的修复和再生起到了积极作用。六、制备工艺与特点硬胶囊剂的制备工艺硬胶囊剂的制备包括将药物和辅料制成的均匀粉末或粉粒等填充入空心胶

16、囊中，套合，封口，包装等过程。其制备工艺流程通常为：1空心胶囊的选用 如图4-15所示，目前市售的空心胶囊由普通型和锁口型两类，锁口型又分单锁口和双锁口两种。普通型由帽节和体节两部分组成，锁口型的囊帽、囊体有闭合用槽圈，套合后不易松开、以保证硬胶囊剂在生产、运输和贮存过程中不易漏粉。空心胶囊的颜色也各不同，帽与节颜色也可各异，以区别不同的硬胶囊剂。a b c图4-15 空心胶囊类型示意图a: 普通型 b: 单锁口型 c: 双锁口型空心胶囊的规格从大到小分为：000、00、0、1、2、3、4、5号共8种，05号为常用（见图4-16）。胶囊规格的选择一般通过试装或凭经验来确定。通常选用一个剂量使胶

17、囊装满的最小规格，亦可从图4-18中找到所需空胶囊的号码。如果已知药物的堆密度()和重量(g)，在密度和重量的刻度值之间作虚线连接，该虚线与斜线相交点所对应的胶囊号即为应选择的规格，例如某固体药物700 mg，密度为1.8 g/ml，连接虚线交点对应于应选择的2号胶囊。 图4-16 空心胶囊规格与体积关系图 由于药物填充多用体积控制，而药物的密度、晶态、颗粒大小等不同，所占的体积也不同，故应按药物剂量所占体积来选用适宜大小的空心胶囊。05号空心胶囊的体积与几种药物的填充重量见表4-10。表4-10 空心胶囊的容积与几种药物的填充重量空胶囊的大小（号码）012345近似容积/ml药物重量/g硫酸

18、奎宁碳酸氢钠乙酰水杨酸碱式硝酸铋0.750.330.680.550.800.550.230.550.330.650.400.200.400.250.550.300.120.330.200.400.250.100.250.150.250.150.070.120.100.212.药物的填充 填充药物有手工和自动填充机法两种10。少量生产时，常用手工填充药物，（如图4-17）。先将固体药物平铺在适当的平面上，轻轻压紧，其厚度约为囊体高度的1/31/4，然后带指套捏取体节，切口向下插入物料层，使药粉嵌入胶囊内，反复多次至体节装满，套上帽节即可。手工填充法药尘飞扬严重，装量误差大，生产效率低。图4-17

19、 手工填充空心胶囊示意图大量生产则采用自动填充机法。自动填充机样式很多，归纳有a、b、c、d四种类型，（见图4-18）a型由螺旋钻压进药物。b型用栓塞上下往复将药物压进。a、b两型因有机械压力，可避免物料分层，适合于有较好流动性的药粉的填充。c型为药粉自由流入，适合于流动性好的物料。为改善其的流动性，可加入2以下的润滑剂如乙二醇酯，聚硅酮，硬脂酸、滑石粉、羟乙基纤维素、甲基纤维素及淀粉等。d型由捣棒在填充管内先将药物压成一定量后再填充于胶囊中，适用于聚集性较强的针状结晶或吸湿性药物，可加入粘合剂如矿物油，食用油或微晶纤维素等在填充管内，将药物压成单位量后再填充于空心胶囊中。例如制成小丸的填充。

20、图4-18 硬胶囊药物填充机示意图3封口 为防止非锁口型胶囊剂中药物的泄漏，在完成填充，套合工序后，封口时一道重要的工艺过程。封口的材料常用制备空心胶囊时的相同浓度的明胶液（如明胶20、水40、乙醇40）。保持胶液50，将腰轮部分浸在胶液内，旋转时带上定量胶液，在帽节与体节套合处封上一条胶液，烘干后即得。也可用PVP（M=4000）2.5份，聚乙烯聚丙二醇共聚物0.1份，乙醇97.5份或苯乙烯-马来酸共聚物2.5份，乙醇97.5份的混合液封口，质量均比明胶好，也有用超声波封口。带状封口不仅防止药物泄漏，还可增强硬胶囊剂的强度。4.整理与包装 填充后的硬胶囊剂表面往往粘有少量药物，应予清洁。可用

21、喷有少许液状石蜡的沙布轻搓使之光亮，然后用铝塑包装机包装或装入适宜的容器中。软胶囊剂的制备工艺 有滴制法和压制法两种。生产软胶囊剂时，填充药物与成型是同时进行的。1. 滴制法 滴制法制备软胶囊剂（亦称胶丸）的工作原理见示意图4-19 。分别盛装于贮液槽中的油状药物与明胶液按不同速度通过滴制喷头从同心管喷出，明胶液从管的外层流下，药液从中心管流出，在管的下端流出口处，明胶将一定药液包裹起来，并滴入到另一种不相混溶的冷却液体（如液体石蜡）中。由于表面张力作用，胶液接触冷却液后形成球状体，逐渐凝固成胶丸，如浓鱼肝油胶丸，亚油酸胶丸的制备。本法生产的胶丸又称无缝胶丸，具有成品率高、装量差异小、产量大、

22、成本较低的优点。 图4-19 滴制法制备软胶囊工艺流程图滴制法制备胶丸的影响因素有：（1）明胶的处方组成 以明胶:甘油:水为1:（0.30.4）:（0.71.4）为宜。(2) 液体的密度 为了保证胶丸在冷却液中有一定的沉降速度及足够的冷却成型时间，药液、胶液及冷却液三者应有适宜的密度，如鱼肝油胶丸制备时，三者的密度分别为0.9 g/ml、1.12 g/ml和0.86 g/ml。(3) 温度 胶液和药液均应保持在60，喷头处应保持在80，冷却液为1317，胶丸干燥温度应为2030，且配合鼓风条件。2.压制法 将明胶、甘油、水等溶解后制成胶皮，再将药物置于两块胶皮之间，用钢模压制而成。其制备方法如

23、图4-20所示。由机械自动制出的两张胶皮以连续不断的形式向相反的方向移动，在达到旋转模之前逐渐接近，经下部加压而结合，此时药液则从填充泵经导管由追楔形注入管压入两胶皮之间。由于旋转模的不停转动，遂将胶皮与药液压入模的凹槽中，使胶带全部扎压结合，而将药液包于其中，形成软胶囊剂。剩余的胶皮自动被切割分离。药液的数量由填充泵准确控制。本法可连续化自动生产，成品率较高，产量大，装量差异较小。图4-20 自动旋转扎囊机工艺流程图滴丸剂的制备工艺原料基质滴丸川蜡蔗糖明胶滑石粉装箱材料外包材料内包材料装箱外包装内包装拣丸包衣入 库300,000级图例： 质量控制要点 6 操作过程及工艺条件6.1 滴丸6.1

24、.1 操作间室温1825，相对湿度20%40%。融料缸温度145-150，基质熔融为澄清液体后，倒入比例量的原料，搅拌至全部溶解，放料入储料缸。6.1.2 储料缸温度100-110，保持内部药液温度90-100，放料入滴料缸。6.1.3 滴料缸温度100-110，冷却油温5-10，滴丸，机台控制丸重14-16mg。滴出的素丸脱油后，筛丸，送检，备用。6.2 包衣6.5.1 操作间室温1825，相对湿度20%40%。将明胶以16比例加纯化水煮至全部溶解，蔗糖以21比例加纯化水煮至全部溶解，二者混合的糖胶液和滑石粉为包衣材料，于高效无孔包衣机中，将素丸包上14-16层糖衣，最后以川蜡打光，筛丸，备

25、用。6.3 拣丸：挑拣出丸形均匀、无粘连、无破碎的滴丸。 6.4 包装 6.4.1 内包装：定量筛丸入瓶，250粒/瓶，加盖。6.4.2 外包装：丸瓶贴标签，封口，每1瓶与说明书1张放入1个小盒，每10小盒封1个收缩膜，每40收缩膜装1个纸箱，入库。 硬胶囊剂、软胶囊剂的生产机械化程度高，工艺条件易于控制； 滴丸剂的生产机械化程度不高，工艺条件难于控制。硬胶囊剂的优点 硬胶囊剂是将适量的药材提取物、药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒，填充于硬胶囊中而制成的剂型。主要是口服。硬胶囊外观整洁美观，易于吞服，可掩盖药物的不良嗅味，崩解快，吸收好。适用于对光敏感、不稳定或遇湿、热不稳定的药物，

26、或有特异气味的药物，或需要定时定位释放的药物。儿童用药、对胃粘膜刺激性强的药物不宜制成胶囊剂。软胶囊剂的优点(1) 液状油性物可直接封入胶囊，无需使用吸附，包结之类的添加剂，而且软胶囊油性物含量高达60% 85%（重量），而象包接物一般的含量在50%以下。 (2) 若用厚明胶制皮膜，可完全气密封入，胶囊强度和膜遮段性高，内容物可长期保持稳定。据测，明胶皮膜对氧遮段性超过聚乙烯膜30倍以上。对空气中氧非常稳定，能防止空气氧化吸湿等。 (3) 摄取后，内容物迅速释放，体内利用率，吸收率高。 (4) 内容物均一性佳，含量偏差非常低。 (5) 能遮盖某些内容物异臭，异味，尤对一些功能性健康食品，医药品

27、应用较合适。因其与一般食品不同，异味，异臭成份多。 (6) 胶囊皮膜的味，色，香，透明度，光泽性均可自由选择，与其他圆形物制品相比，外观光泽好，引人注目。 (7) 圆系气密容器，制成后流通时异物不能混入，是一种净化型容器。 (8) 对于低沸点，挥发性（如香料等）物质能稳定保存。而且有些禁忌配合成份可各自分别添加在二层性内容物内。 (9) 不需添加粘结剂，成型剂等添加剂，一般软胶囊由明胶、甘油与水制成，系可食用天然制品。 (10) 软胶囊在生产与贮藏期间应符合下列要求： 小剂量药物，应先用适宜的稀释剂稀释，并混合均匀；应外观整洁，不得有粘结，变形或破裂现象，无异臭；除另有规定外，应密封贮存。胶囊

28、剂的缺点（1) 易溶性药物 如氯化物、溴化物、碘化物等以及小剂量的刺激性药物，因这些药物在胃中溶解后能形成局部高浓度，对胃粘膜有刺激性。 (2)易风化的药物 药物风化后释出的水分可使胶囊壁变软。（3）吸湿性药物 吸湿性药物可夺取囊壁的水分使其干燥变脆，加入少量惰性油与吸湿性药物混合，可延缓或预防囊壁变脆。（4）水或乙醇为介质 水和乙醇能使明胶胶囊壁溶解。滴丸剂的优点 (1)疗效迅速，生物利用度高，副作用小。 (2)主药在基质中分散均匀，分剂量准确，重量差异小。 (3)液体药物可制成固体滴丸，便于应用及储存。 (4)使用于耳腔内局部治疗的滴丸可具有长效作用。 (5)易氧化、挥发的药物制成滴丸剂可以增加稳定性。 (6)可利用水溶性差的基质制成长效作用的滴丸。滴丸剂的缺点（1）工艺条件不易控制（2）服用粒数多（3）受滴丸设备和方法的影响